DDIT3在恶性肿瘤中的研究进展

Research Progress of DDIT3 in Malignant Tumors

摘要: DDIT3 (DNA Damage-inducible transcript 3)，也称为CHOP (C/EBP Homologous Protein)是一种属于CCAAT/增强子结合蛋白家族的转录因子。DDIT3是肿瘤细胞中响应内质网应激和DNA损伤的关键分子。近年来，DDIT3在恶性肿瘤中的研究取得了显著进展，其在多种肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。本综述旨在总结DDIT3在恶性肿瘤中的研究进展，探讨DDIT3的异常表达与多肿瘤恶性进展的相关性，以及作为潜在治疗靶点的可能性，为针对肿瘤的深入研究和治疗提供理论依据。

Abstract: DNA Damage-inducible transcript 3 (DDIT3), also known as C/EBP Homologous Protein (CHOP), is a transcription factor belonging to the CCAAT/enhancer-binding protein family. It plays a pivotal role in the cellular stress response pathways, responding to endoplasmic reticulum stress and DNA damage in tumor cells. Recent years have seen significant progress in the study of DDIT3 in malignant tumors, where it plays an important role in the occurrence and development of various cancers. This review aims to summarize the research progress of DDIT3 in malignant tumors, explore the correlation between the abnormal expression of DDIT3 and the malignant progression of multiple tumors, and discuss its potential as a therapeutic target, providing a theoretical basis for in-depth research and treatment of cancer.

1. 前言

全球范围内，2020年约有1930万新发癌症病例(排除非黑色素瘤皮肤癌后为1810万)和近1000万癌症死亡病例(排除非黑色素瘤皮肤癌后为990万)，其中新发病例中肺癌病例约为11.4%，乳腺癌为11.7%，结直肠癌为10.0%，乳腺癌已超过肺癌，成为发病率最高的癌症[1]，颅脑肿瘤中，胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤类型。根据一项研究，所有成年人(>20岁)的胶质瘤的年龄标准化发病率为每10万人5.82例[2]，而脑肿瘤的总体发病率为每10万人年10.82例[3]，因此，肿瘤相关研究的突破性进展迫在眉睫。

2. DDIT3的分子结构及生物学作用

DDIT3基因定位于人类染色体12q13.3，又称生长停滞和DNA损伤诱导蛋白153 (growth arrest and DNA damage inducible protein 153, GADD153)或CHOP，DDIT3属于CCAAT /增强子结合蛋白(C/EBP)转录因子家族。编码的蛋白质参与响应内质网应激的增殖控制，DDIT3由N端转录激活(N-terminal transcription activation)与C端碱性–亮氨酸拉链(C-terminal basic-leucine zipper, bZIP)结构域两个功能结构域构成。N端结构域是DDIT3蛋白酶体降解所必需的，其中丰富的丝氨酸/苏氨酸基序(97-100)可以被斑点型POZ蛋白(SPOP)识别，通过泛素–蛋白酶体途径触发DDIT3降解，同时bZIP结构域为异源二聚体的形成提供了条件[4] [5]。DDIT3作为主要的显性负抑制剂，其碱性区域含有脯氨酸和甘氨酸残基，这些碱性残基会抑制蛋白质与DNA的结合活性，增加形成异源二聚体来阻断其他C/EBP蛋白的活性。然而，DDIT3也可以作为异源二聚体结合DNA，诱导下游靶基因的转录[5]。

DDIT3作为一种细胞应激转录因子，它在多种细胞应激条件下发挥着关键作用，包括内质网应激、DNA损伤、基因毒性作用、营养剥夺和缺氧等[6]。在内质网应激反应中，DDIT3通过上调凋亡基因如DR5、TRB3、BIM和PUMA的表达来诱导细胞凋亡。内质网应激诱导剂可以通过TNFRSF10A和TNFRSF10B介导细胞凋亡，而DDIT3可以作为转录因子通过调控TNFRSF10B的转录进而上调TNFRSF10B的表达[7]。在谷氨酰胺饥饿的应激条件下，DDIT3通过GCN2-ATF4轴被转录上调，进而负调控TIGAR促进糖酵解，同时通过进入线粒体降解电子传递链蛋白COQ9及COX4，抑制线粒体氧化磷酸化，减少活性氧(ROS)的产生，帮助肿瘤细胞适应谷氨酰胺缺失的环境[8]。DDIT3通过直接上调转录因子CEBPβ的表达，导致肿瘤干细胞标志蛋白SOX2、NANOG、OCT4和CD133在胃癌干细胞中高表达，从而促进肿瘤细胞干性[9]。DDIT3参与肿瘤细胞自噬和凋亡，它通过调控肿瘤细胞的自噬和凋亡影响细胞命运[7]。在肿瘤微环境中的作用，DDIT3调控细胞自噬和凋亡，以及影响肿瘤细胞的代谢途径[6]。

3. DDIT3与乳腺癌

乳腺癌是全球女性中诊断最常见的癌症，也是导致女性癌症死亡的主要原因，三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer, TNBC)的临床预后较差。在控制细胞凋亡中，DDIT3通常可促进细胞凋亡，有研究证明肿瘤抑制因子备解素(complement factor properdin, CFP)，能够促进DDIT3的表达来诱导乳腺癌细胞的凋亡，从而抑制乳腺癌细胞的生长[10]。Ilamycins是从深海来源的链霉菌中分离出的具有抗结核活性的天然产物，研究发现，Ilamycin-E能够降低细胞活力，抑制G1/S细胞周期进程，并促进TNBC细胞系HCC1937和MDA-MB-468中的凋亡，Ilamycin E通过激活内质网应激，增加CHOP的表达，并下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达来促进凋亡。CHOP的耗竭或Bcl2的过表达显著挽救了Ilamycin E诱导的凋亡。Ilamycin E介导促细胞凋亡蛋白(如：Bad、PUMA、NOXA、Bax等)表达，诱导线粒体依赖性凋亡，进而抑制三阴性乳腺癌细胞发展[11]。内质网应激可能导致错误折叠蛋白的积累，从而激活未折叠蛋白反应，DDIT3通过抑制细胞周期进程和促进参与凋亡途径的分子来应对慢性内质网应激[12]。

4. DDIT3与肺癌

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，居高不下的发病率和死亡率使其成为医学攻克的难题，非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常见的组织学亚型，约占所有肺癌病例的80% [13]。DDIT3与非小细胞肺癌分期高、生存期短相关，研究发现，天然化合物α-Hederin能够使早期生长反应1 (early growth response 1, EGR1)核易位并直接抑制miR-96-5p，促进了DDIT3/ ATF3介导的铁死亡，从而逆转NSCLC的顺铂耐药[14]。circRNA_103762在NSCLC中表达上调，并在NSCLC中作为癌基因发挥作用，circRNA_103762通过抑制CHOP在NSCLC细胞中的表达而增强耐药性[15]。脂运载蛋白2 (Lipocalin2)是一种新发现的DDIT3靶基因，介导了内质网应激，诱导肺腺癌细胞凋亡[16]。敲减DDIT3降低了肺癌细胞中脂运载蛋白2的表达，沉默脂运载蛋白2使得被抑制的肺癌细胞得以恢复，进一步揭示了DDIT3与肺癌的密切关系。另有研究发现，敲低ATF4和DDIT3可消除欧苷菊(Parthenolide, PTL)诱导的细胞凋亡，提示PTL通过激活内质网应激途径诱导NSCLC细胞凋亡[17]。化疗药物洛铂可以通过PERK/elF2/ATF4/CHOP的信号通路抑制肺癌A549细胞增殖、迁移以及侵袭，促进肺癌细胞凋亡，为常规药物疗法提供新的理论基础[18]。

5. DDIT3与结直肠癌

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是消化道常见的恶性肿瘤之一，位于全球常见恶性肿瘤的第3位，居肿瘤相关死亡率的第4位，严重威胁国人的生命健康与安全[19]。因此，提高结直肠癌的疗效，改善其预后，是结直肠癌研究领域亟待解决的问题。DDIT3介导的细胞凋亡的机制在结直肠癌也发挥了一定作用，DDIT3已被证明在结直肠癌中触发凋亡性细胞死亡[20]。在关于相同遗传背景结直肠腺瘤–癌组织序列DDIT3表达与细胞增殖/凋亡比率的研究中，发现相同遗传背景下结直肠腺瘤–癌组织序列中DDIT3蛋白和结直肠细胞增殖/凋亡比例逐渐升高[21]，进一步揭示了DDIT3与结直肠癌细胞凋亡调控密切相关。现有研究表明，相关药物如牛樟芝可以通过介导CHOP/TRB3/Akt/mTOR通路诱导结直肠癌细胞自噬性死亡[22]。在结直肠癌的抗癌分子机制中，DDIT3及其下游相关靶点基因表达的上调可以促进结直肠癌细胞凋亡，进一步表现出了DDIT3在结直肠癌研究中的重要性。

6. DDIT3与胶质瘤

脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，其中胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是恶性程度最高的脑肿瘤，肿瘤细胞向邻近脑组织浸润性生长，导致疾病的复发率和死亡率仍不乐观[23]。由于该疾病的发病机制尚不清楚，故临床尚无根治胶质瘤的有效办法。相关研究表明，异硫氰酸苄酯(BITC)对GBM细胞生物学活动具有显著的影响，能够引起GBM细胞的形态变化、降低细胞活力并诱导细胞凋亡，BITC可能对GBM细胞的DNA造成了严重的损伤，从而影响了GBM细胞的生长和凋亡过程[24]。在相关中药与肿瘤的相关关系的研究中，DDIT在其中发挥举足轻重的角色，有研究发现天然的卡瓦查尔酮FlavokawainB (FKB)可以诱导人类胶质母细胞瘤细胞系的自噬和衰老，FKB通过激活GBM细胞中的ATF4-DDIT3的ER应激信号传导途径诱导自噬，同时FKB诱导的保护性自噬可以帮助GBM细胞保持在衰老状态使细胞有效存活来逃避凋亡。由此，FKB是通过胶质母细胞瘤(GBM)细胞中的ATF4-DDIT3-TRIB3-AKT-MTOR-RPS6KB1轴诱导保护性自噬[25]。

相关研究显示，WA醉茄素A (WithaferinA, WA)可以导致癌细胞的细胞周期停滞在G2/M期，可通过ATF4-ATF3-CHOP轴诱导的内质网应激(ERstress)促使GBM细胞凋亡和G2/M停滞[26]。随着对中药抗肿瘤的深入研究，中药抗癌越来越受医药界重视。近年来对肿瘤本质的逐渐阐明加速了抗肿瘤新药的开发，出现了多种抗神经胶质瘤药物，为抗神经胶质瘤中药的研发及临床使用提供依据。

7. 总结

综上，DDIT3通过启动凋亡和阻止增殖来作为抑制肿瘤进展的哨兵。然而，其异常激活可以通过培养肿瘤生存、血管生成和转移来促进肿瘤发生。因此DDIT3在肿瘤研究中起到的双重作用成为有趣的研究目标。DDIT3可以调控多个层面且功能各异的基因，其参与的内质网应激对肿瘤细胞自噬和凋亡有重要影响，因此阐明DDIT3在多种肿瘤中起到的作用及其机制，为完善肿瘤的靶向治疗方向作出相应贡献。

致 谢

感谢江苏省大学生创新创业训练计划项目资助。诚挚地感谢通讯作者郭肖肖老师对于论文写作提供的指导与帮助，同时也对给予转载和引用权的资料、图片、文献、研究思想和设想的所有者，表示感谢。

基金项目

该项目由江苏省大学生创新创业训练计划项目资助，项目编号202213980020Y。

NOTES

^*通讯作者。