IDO及HLA-G在妊娠期糖尿病中的表达及临床意义

Expression and Clinical Significance of IDO and HLA-G in Gestational Diabetes Mellitus

摘要: 妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期间常见的糖代谢异常疾病。本文探讨了吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)与人类白细胞抗原-G (HLA-G)两种免疫调节分子在GDM中的表达及临床意义。本文指明IDO在妊娠期间的活性增加有助于保护胎儿免受母体免疫系统的攻击，但在GDM条件下会造成IDO活性降低。HLA-G通过抑制免疫细胞功能维持母胎间免疫平衡，但GDM会导致血清中可溶性HLA-G水平下降甚至变异。IDO活性降低和HLA-G表达变化提示免疫耐受受损，联合检测这两种分子可为GDM的早期诊断、病情监控及治疗评估提供重要信息。

Abstract: Gestational Diabetes Mellitus (GDM) is a common disorder of glucose metabolism during pregnancy. This article explores the expression and clinical significance of two immunomodulatory molecules, Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO) and Human Leukocyte Antigen-G (HLA-G), in GDM. It is indicated that the increased activity of IDO during pregnancy helps protect the fetus from maternal immune system attacks, but under GDM conditions, it leads to a reduction in IDO activity. HLA-G maintains immune balance between mother and fetus by inhibiting immune cell function, but GDM causes a decrease or even variation in the levels of soluble HLA-G in the serum. The reduction in IDO activity and changes in HLA-G expression suggest impaired immune tolerance. The combined detection of these two molecules can provide crucial information for the early diagnosis, monitoring, and treatment evaluation of GDM.

1. 引言

妊娠期糖尿病(Gestational Diabetes Mellitus, GDM)是常见的糖代谢异常疾病，发病率在全球范围内呈逐年上升趋势。据国际糖尿病联合会报告，全球GDM的患病率约为14%，而我国的患病率也呈现出明显的增长趋势[1]。GDM严重威胁孕妇的身体健康还会造成婴儿早产、新生儿低血糖等疾病，给家庭和社会带来了沉重的负担。因此，深入探讨GDM的发病机制，寻找有效的诊断标志物和治疗靶点[2]，对于改善母婴健康具有重要意义。

吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)和人类白细胞抗原-G (Human Leukocyte Antigen-G, HLA-G)作为重要的免疫调节分子，在维持母胎免疫耐受中发挥着关键作用。在妊娠期间，IDO的表达上调有助于抑制母体对胎儿的免疫排斥反应[3]，从而维持妊娠的稳定。研究发现HLA-G表达异常与GDM密切相关[4]。特别是HLA-G + T淋巴细胞在GDM患者中的表达变化直接反映了母体免疫系统对胎儿的影响，对于理解GDM的发病机制具有重要意义。

本研究旨在探讨IDO及HLA-G免疫调节分子在GDM发病过程中的作用机制，通过深入分析IDO及HLA-G的联合表达对判断GDM病情严重程度、并发症及妊娠结局之间关系的影响，我们期望能够为GDM的临床管理提供更为精准和有效的指导。

2. IDO的作用机理

IDO是一种含铁血红素单体蛋白，在母胎免疫、自身免疫、感染和恶性肿瘤中起着至关重要的作用，是肝脏外唯一可以催化色氨酸中的吲哚环氧化裂解，并沿犬尿氨酸(L-kynurenine, KYN)途径代谢的限速酶[5]，是一种由色氨酸分解代谢的关键酶，存在于树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞中。通过耗竭色氨酸及产生犬尿氨酸等生物活性物质，调节T细胞、NK细胞等介导的免疫反应，发挥免疫调节作用[6]，促进免疫耐受。研究表明，IDO如果在妊娠期间活性增加有助于保护胎儿免受母体免疫系统的攻击促使胎儿正常生长发育。但是，在患有GDM的情况下，IDO的活性会降低[7]，这种促进作用会被打断，活性的降低反映了机体试图通过减少免疫抑制来应对代谢紊乱。

3. HLA-G的作用机理

HLA-G在妊娠期主要分布于母胎界面，是一种潜在的胚胎活力标志物，也可分布于胰腺组织，在接受炎症信号时表达上调，参与机体代谢功能的调控[8]，HLA-G由滋养层细胞表达，通过抑制NK细胞的激活[9]、T细胞的增殖以及抗原提呈细胞来维持母胎间的免疫平衡，发挥免疫调节作用。因胎盘是HLA-G的来源之一，同时也是维持母胎免疫耐受的关键器官。有研究证明[10]，T2DM与肥胖患者机体存在微炎症状态，HLA-G具有抗炎及免疫耐受功能，这些功能与CD4+、CD8+ T细胞亚群及其细胞因子白细胞介素(IL)-10共同参与糖代谢过程，胰岛素抵抗状态下HLA-G表达降低。在GDM患者中，血清中的可溶性HLA-G (sHLA-G)水平可能会低于正常妊娠的妇女[11]。

4. IDO与HLA-G在妊娠期糖尿病中的研究进展

在妊娠期糖尿病患者体内，IDO和HLA-G在免疫调节中可能存在相互作用。GDM患者血清中IDO活性降低导致色氨酸代谢产物减少，进而影响免疫耐受机制。此外，在GDM患者中，由于炎症反应的加剧HLA-G表现为分泌型HLA-G (sHLA-G)水平下降甚至变异。IDO通过调节多巴胺代谢，影响免疫细胞的活性，而HLA-G则通过调节Tregs功能，维持免疫微环境的稳定。两者可能协同作用，调节免疫反应，进而影响胰岛素抵抗和GDM的病理过程。

母胎界面绒毛膜滋养层细胞对母体免疫系统的调控是建立免疫耐受的关键，其调控因子包括HLA-G [12]、IDO [13]等。HLA-G、IDO均表达于绒毛膜和/或合体滋养细胞和细胞滋养细胞等，通过调节NK细胞的细胞毒活性及细胞因子的释放或介导炎性细胞凋亡而抑制自身抗原的高免疫应答或促进组织细胞凋亡等作用，参与母胎界面的免疫平衡，维持母胎免疫耐受。IDO是色氨酸–犬尿氨酸代谢途径中的必需酶，可被不同髓系细胞产生的细胞因子IFN-γ诱导，在生理条件下，IDO由母体胎盘滋养层细胞分泌，通过调节色氨酸代谢抑制T细胞活性[14]。这会导致T细胞增殖停止，因为T细胞表现出色氨酸敏感的G1细胞周期停滞[15] [16]。

HLA-G在早期的滋养层细胞与母体之间相互作用中发挥着重要作用，调节着细胞凋亡、细胞增殖和基因表达等关键过程，从而促进早期胎盘发育并建立母体对胚胎的免疫耐受性

在肿瘤环境细胞因子如IFN-γ诱导下，IDO及HLA-G通过IFN-γ/IDO-1/HLA-G通路诱导NK细胞功能障碍从而抑制NK细胞杀伤肿瘤的能力[17]。NK细胞的活性通过一类表面受体及其在组织实质细胞上表达的同源配体进行微调，其向NK细胞传递抑制信号[18]。有研究发现[17] IDO-1沉默可以降低HLA-G蛋白的水平，虽然IDO-1敲低或抑制和HLA-G阻断增强了NK细胞的细胞溶解，但HLA-G阻断抗体未能显著改善NK细胞的细胞毒性。这些数据表明，IDO至少部分地通过HLA-G/KIR 2DL 4介导的NK细胞活化的抑制来减弱NK细胞的抗肿瘤能力。然而，IDO与HLA-G在妊娠期糖尿病中的详细免疫机制仍有待破译。

5. IDO与HLA-G作为生物标志物的潜力

IDO与HLA-G在妊娠期糖尿病中具有独特表达模式，两者在免疫调节中扮演的角色不同，IDO水平的下降加上HLA-G水平的异常提示免疫耐受受损。在临床中可以招募妊娠期糖尿病患者，使用现有的分子检测技术(如酶标法或ELISA)检测的活性以及HLA-G的表达水平。通过大规模研究，扩大样本量，进行随机对照试验(RCT)，比较联合检测组与常规组的治疗效果。整合数据，评估联合检测的临床效果和安全性。

联合检测可行性的分析：在妊娠期糖尿病患者中，IDO和HLA-G异常可能较为常见，增加了研究的可行性；IDO及HLA-G的检测操作简便，便于实施；但需要整合多组数据，可能需要较大的样本量和复杂的数据分析，数据分析的复杂性可能导致时间和成本增加；需要确保患者知情同意，保护隐私，需伦理审查和监管审批；经济压力可能来自大规模患者招募和数据分析的成本；可以借鉴已有研究中关于免疫调节药物与代谢性疾病的关系，减少重复研究；选择可靠的检测方法，并进行交叉验证，确保结果的准确性。因此联合检测这两种分子可以提供更全面的免疫状态信息以期实现对GDM早期诊断、疾病进展预测以及治疗响应评估。

6. 结论及临床意义

IDO与HLA-G在GDM中表达模式的变化揭示了对于免疫调节这方面的重要性。这些分子作为生物标志物，通过相应活性变化对预测并发症及早期GDM提供信号可作为评估治疗效果的可靠工具。通过深入研究这些分子的具体作用机制，有助于揭示GDM的病理生理过程，并为开发新的治疗方法提供理论依据。要将这些研究成果转化为临床实践，还需要大规模的临床研究开发出标准化的检测方法。随着对这些分子作用机制的深入理解，它们有望成为GDM诊断、监测和治疗中的重要组成部分，为患者带来福音。

NOTES

^*通讯作者。