血浆致动脉硬化指数在早发冠心病中的研究进展

Research Progress of Atherogenic Index of Plasma in Premature Coronary Heart Disease

摘要: 早发冠心病的患病率随着生活方式改变逐渐升高，但其长期预后不佳。脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化最重要的危险因素，脂质指标在预测心血管不良事件方面的研究较多，目前大多数研究仍专注于单一的脂类指标。血浆动脉致动脉硬化指数能更好地预测心血管事件的风险，可作为心血管疾病预后不良的标志物。然而，关于早发冠心病中血浆致动脉硬化指数的研究较少，本文综述了血浆致动脉硬化指数在早发冠心病中的应用及其研究进展。

Abstract: The incidence of premature coronary heart disease gradually increases with the improvement of living standards, but its long-term prognosis is poor. Lipid metabolism disorder is the most important risk factor for atherosclerosis. There are many studies on the role of lipid indicators in predicting adverse cardiovascular events, but most studies are focused on single lipid indicator. Plasma arteriosclerosis index can better predict the risk of cardiovascular events and can be used as a marker of poor prognosis of cardiovascular disease. However, there are few studies on the plasma arteriosclerosis index in premature coronary heart disease. This article reviews the application and research progress of plasma arteriosclerosis index in premature coronary heart disease.

1. 引言

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)是由于心肌缺血、缺氧或坏死而引发的心脏供血不足的一种心脏病，简称冠心病[1]。冠心病是我国居民健康的重大威胁，是一种常见且多发的疾病，它的发病率和病死率都很高。据《中国心血管病报告2022》统计，我国冠心病患者约1100万，社会经济负担沉重[2]。目前，冠心病已经成为我国乃至全世界亟待解决的重大公共卫生问题。但近年来，冠心病的发病年龄呈低龄化趋势，早发冠心病正在国内外逐渐受到重视。

早发冠心病(Premature Coronary Artery Disease, PCAD)是指在相对年轻的年龄段(通常指男性小于55岁、女性小于65岁)发生的冠心病。近年来，随着生活方式的改变和环境因素的影响，早发冠心病的发病率呈逐步上升的趋势[3]。其发病患者数约占冠心病的25%。PCAD患者发病前多无明显征兆、起病急骤，多以急性冠脉综合征为首发表现，致死率较高[4]。一项来自Duke心血管数据库，纳入3655例患者，随访10年的研究表明，PCHD患者10年随访期间主要不良心血管事件(Major adverse cardiocascular events, MACE)累积发生率 ≥ 52.9% [5]。由于早发冠心病患者起病隐匿、进展迅速且复发风险高，长期结局较差，其早期识别与干预成为临床关注重点[6]。早发冠心病不仅影响个体的生存，而且由于医疗费用增加，还会带来沉重的社会负担[7]。血浆致动脉硬化指数(Atherogenic index of plasma, AIP)作为评估动脉硬化的重要指标，越来越受到研究者的关注。目前对血浆致动脉硬化指数在早发冠心病方面的研究较少。本综述旨在探讨血浆致动脉硬化指数在早发冠心病中的研究进展及其临床应用价值。

2. 早发冠心病的发病机制、冠脉病变特点、危险因素及生物学指标

2.1. 早发冠心病发病机制

早发冠心病是一种侵袭性心血管疾病，其病因复杂，包括血管炎症、高脂血症、不良的生活方式、种族和遗传风险因素[8]。最近的研究表明，动脉硬化是早发冠心病的核心病理机制，AIP的升高可能反映了动脉硬化的加剧。目前免疫机制紊乱和脂质代谢紊乱是冠心病普遍发病原因[9]。PCAD的核心发病机制表现为多环节相互作用的动态过程：内皮功能障碍与氧化应激是发病的起点，主要表现为内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性降低导致NO生成减少，削弱血管舒张和抗炎功能，同时活性氧(ROS)过度生成促进低密度脂蛋白(LDL)氧化为oxLDL，加速泡沫细胞形成，而内皮修复障碍(如miR-126、miR-10a表达异常)进一步加剧血管损伤[10]；脂质代谢紊乱是驱动动脉粥样硬化的核心，小而密LDL (sdLDL)和载脂蛋白B (ApoB)水平升高促进脂质沉积，血浆致动脉硬化指数(AIP, log (TG/HDL-C))动态失衡则与冠脉钙化进展呈剂量效应关系[11]；慢性炎症反应贯穿疾病全程，促炎因子IL-6、TNF-α升高和IL-23/Th17轴激活加剧斑块不稳定性，抗炎因子IL-10缺乏及M1型巨噬细胞极化(如IRF5基因调控)进一步推动炎症级联反应[12] [13]；微血管功能障碍(CMD)则通过无阻塞性微循环阻力增加及肾素–血管紧张素系统激活(血管紧张素II和内皮素-1升高)导致微血管痉挛和纤维化，形成恶性循环。这些机制协同作用，最终导致动脉粥样硬化加速进展和临床事件发生[14]。

2.2. 早发冠心病冠脉病变特点

PCAD的冠脉病变以单支血管(尤其左前降支)局限性狭窄或闭塞为主，但多支病变比例逐渐增加[15] [16]；斑块特征表现为脂质核心大、纤维帽薄的易损斑块，炎症活跃且钙化程度低，易破裂引发急性心肌梗死，同时因侧支循环发育差导致急性缺血损伤更严重。有研究表明PCAD冠状动脉病变主要累及左前降支，其次为右冠状动脉和回旋支[16]，以单支、局限、偏心斑块为主，弥漫及钙化病变少见[15]，少数研究表明，PCAD一般首先对右冠状动脉产生影响，其次对左前降支、左回旋支、左主干等均有影响。我国川中地区早发冠心病[17]研究发现单支冠脉病变在男性患者中所占比例比女性低得多，而左侧旋转支病变在女性中所占比例则明显偏高，其他血管病变以及病变血管的支数方面无显著差异，但在早发冠心组急性心肌梗死发生的比例(45.4% vs 59.5%, P = 0.007)、单支病变比例(26.7% vs 40.5%, P = 0.005)，前降支病变比例(90.8% vs 75.5%, P < 0.001)均上升,而SYNTAX评分水平显著降低[11.00 (7.00, 16.50) vs 9.00 (6.00, 13.50), P < 0.001]。有研究表明[18]早发冠心病组前降支病变比例及单支病变比例较晚发组高(P < 0.05)，而回旋支、左主干病变的比例、多支病变、弥漫性病变、侧支循环建立的比例均低于晚发组(P < 0.05)；有研究表明STEMI是早发冠心病年轻组中最常见的ACS表现，文献报道的STEMI率约为老年患者3/4相符[19]。年轻患者中STEMI病例数较多的病理生理学主要是由于斑块形态(纤维化含量较少)，导致不稳定斑块容易发生斑块破裂，研究发现，年轻和吸烟与不稳定斑块的形成有关[20]。Schoeneberger等人报道，年轻患者轻至中度狭窄可能使他们更容易发生STEMI，这是因为ACS老年患者存在侧支循环[21]。有研究表明[22] PCAD组冠状动脉病变多为单支病变，Gensini冠脉积分老年组明显高于PCAD组。早发冠心病进展快、预后差，需早期识别高危人群并综合干预以降低风险。

2.3. 早发冠心病的危险因素

早发冠心病的发生与多种因素密切相关，包括遗传因素、环境因素、生活方式及代谢异常。遗传易感性与环境因素共同驱动早发冠心病。高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等均是其常见的危险因子。有研究表明在PCAD患者中，肥胖、吸烟、高脂血症和冠心病阳性家族史等因素比晚发型冠心病更常见[21]。此外，遗传易感性也对其早期发病起重要作用[23]。有研究指出[24]早发冠心病PCI术后发生不良心血管事件的发生与年龄、高血压、高脂、糖尿病、辅助用药、心功能分级、吸烟、饮酒、冠状动脉病变支数等有关。一项包含208项研究的mate分析表明[25]与健康个体相比，如BMI、血清LDL-C、TC、TG水平、吸烟、过量饮酒、肥胖、血脂异常、HTN、T2DM等可改变的危险因素，和不可改变的危险因素，如血清脂蛋白(a)水平和CHD家族史更为普遍，PCAD个体的平均体重指数(OR: 2.95, 95% CI: 0.24~0.83)、总胆固醇(OR: 0.27, 95% CI: 0.17~0.38)、甘油三酯(OR: 0.50, 95% CI: 0.41~0.60)和高密度脂蛋白胆固醇(OR: 0.79, 95% CI: 20.91~20.68)较高。PCHD患者更可能吸烟(OR: 2.88, 95% CI: 2.51~3.31)，饮酒过量(OR: 1.40, 95% CI: 1.05~1.86)，平均脂蛋白(a)水平更高(OR: 0.41, 95% CI: 0.28~0.54)，并且有冠心病阳性家族史(OR: 3.65, 95% CI: 2.87~4.66)。此外，与健康个体相比，他们更可能肥胖(OR: 1.59, 95% CI: 1.32~1.91)，并且患有血脂异常(OR: 2.74, 95% CI: 2.18~3.45)、高血压(OR: 2.80, 95% CI: 2.28~3.45)和2型糖尿病(OR: 2.93, 95% CI: 2.50~3.45)。

2.4. 早发冠心病与生物学指标

PCAD的血清标志物通过多途径反映疾病进程，包括炎症、代谢异常及血管损伤。高迁移率族蛋白1 (HMGB1)与斑块易损性及ACS风险相关，联合高敏肌钙蛋白可提升预测价值；骨保护素(OPG)水平升高提示冠脉多支病变和ACS分型风险；低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是核心危险因素，需早期干预；高敏C反应蛋白(hs-CRP)标志炎症强度，独立预测心血管事件；脂联素通过抗炎、保护内皮功能延缓动脉硬化，其基因多态性与早发冠心病易感性相关；胱抑素C可能与斑块稳定性相关，但需进一步验证；维生素D缺乏与冠脉狭窄程度负相关，但结论尚存争议[26]。未来需结合基因研究及干预试验优化临床应用。

3. 血浆致动脉硬化指数

3.1. 定义及由来

动脉粥样硬化(AS)的主要特征是血管内膜和内膜下的脂质沉积、斑块形成以及内膜增厚，表现为血管异常炎性反应[27]。动脉硬化病理生理学的重要组成部分是血脂异常。已有多项研究证实，LDL-C升高是ASCVD的一个众所周知的危险因素，他汀类药物仍然是预防ASCVD的一线药物。一项关于他汀类药物治疗胆固醇的研究[28]数据显示，LDL-C每降低1 mmol/L，血管事件降低20%~25%。然而，尽管他汀类药物和新的降脂药物使LDL-C水平降低，但残留风险仍然很大，这表明单一的血脂指标已不能准确预测CVD。因此Dobiásová等[29]于2001年对35个不同AS风险的队列的1433名受试者的血脂等指标进行分析研究后发现，AIP与上述队列人群中AS的发生风险直接相关，同时发现AIP与LDL-C颗粒直径呈负相关，并提出了AIP，将其定义为TG与HDL-C比值的对数。Won等[30]开展了一项纳入1488例患者的队列研究，所有受试者均接受CCTA检查，平均随访3.4年。研究结果显示，AIP是冠状动脉斑块进展的独立预测因子，其预测效能优于传统危险因素。此外，一项随访时间长达11年的纵向研究[31]进一步证实，长期暴露于高水平AIP与缺血性卒中风险显著相关，且累积AIP对缺血性卒中的预测价值更为突出。现已有大量研究证实AIP可以预测心血管疾病、糖尿病、脑卒中等疾病，也发现牙周炎等疾病可能与AIP相关，但需要进一步研究。

3.2. AIP的影响因素

AIP受多种因素影响，包括生理因素(如年龄增长、性别、绝经后状态及遗传性脂代谢异常)、生活方式(高糖高脂饮食、肥胖、久坐、吸烟、过量饮酒)、疾病与代谢紊乱(胰岛素抵抗、代谢综合征、糖尿病、甲状腺功能异常及慢性肾病)以及药物作用(如糖皮质激素升高AIP，贝特类或他汀类药物降低AIP)。其数值受TG和HDL-C水平的直接影响，临床应用中需结合个体特征及检测标准化(如空腹状态)进行解读，并通过生活方式干预(控制饮食、减重、运动)或药物调整(如贝特类联合他汀)针对性改善AIP，以降低动脉粥样硬化风险。

3.3. AIP与冠心病的关系

冠心病的核心病理基础是动脉粥样硬化，其发生受遗传及环境因素(如氧化应激、慢性炎症和内皮功能障碍)共同驱动。在诸多危险因素中，混合性血脂代谢紊乱尤为关键，其特征表现为TG升高、HDL-C降低以及小而密低密度脂蛋白(sdLDL-C)比例增加[32]。这类异常脂蛋白因粒径较小，更易穿透血管内皮并沉积于动脉壁，经氧化修饰形成oxLDL后，可诱导巨噬细胞转化为泡沫细胞，从而加速动脉粥样硬化斑块形成[29]。传统血脂指标(如LDL-C、HDL-C)虽被广泛研究，但其单项检测难以全面反映复杂的脂代谢紊乱状态。近年来，新型血浆标志物的发现为冠心病风险评估提供了新视角。其中，AIP通过整合TG与HDL-C的动态平衡[33] [34]，不仅能表征胆固醇酯化速率和脂蛋白粒径分布[35]，更被证实对冠状动脉疾病的预测效能显著优于传统血脂参数[36]。这一突破标志着血脂评估从单一指标向综合分析的范式转变。

多项研究表明，AIP在心血管疾病风险评估中具有重要临床价值，同时也是全因死亡率和心血管事件的有用独立预测指标[37]，并与高血压、糖尿病、代谢综合征和心血管事件风险有关[37]。Dobiasova等人进行的尼日利亚的一项横断面研究表明，AIP显著增加可以预测绝经后妇女心血管风险[38]。Won团队[39]针对中低心血管风险人群的纵向研究发现，AIP水平升高与冠状动脉纤维斑块进展呈独立正相关，且该指标对动脉粥样硬化快速进程具有特异性预测价值。值得注意的是，相较于钙化斑块，非钙化斑块的存在与急性冠状动脉综合征风险的相关性更为显著[40]，这提示AIP可能通过影响斑块钙化进程参与心血管事件的发生机制。跨国临床研究数据进一步证实了AIP的预后价值。来自墨西哥和中国的队列研究[41]均表明，该指标不仅能独立预测动脉粥样硬化发展进程，其预测效能甚至可能超越传统血脂参数及其衍生比值。在急性冠脉事件领域，詹尤钦等[42]发现急性冠脉综合征患者普遍存在AIP异常升高现象，而刘通团队[43]则揭示了AIP与冠脉支架总长度的显著相关性。特别值得关注的是，针对ST段抬高型心肌梗死的前瞻性研究[44]证实，AIP ≥ 0.54可作为经皮冠状动脉介入治疗后无复流现象的独立预测阈值(ROC曲线验证)，这一发现为术后管理提供了量化依据。综合现有证据，AIP在心血管事件谱中展现出多维度预测价值：从急性冠脉综合征的早期识别、心肌梗死预后评估到介入治疗后血流状态的预测。这些研究成果不仅完善了心血管风险评估体系，更为个体化治疗策略的制定和患者健康教育提供了理论支撑。

3.4. AIP与早发冠心病的关系

多项临床研究证实，AIP对PCAD的发生、病变进展及预后具有显著预测价值。队列研究[45]显示，在接受PCI的急性冠脉综合征(ACS)患者中，AIP是术后1年内MACE事件的独立预测因子(HR = 1.347, 95% CI: 1.137~2.879)。此外，一项纳入324例患者的前瞻性研究[46]表明，AIP联合高敏C反应蛋白(hs-CRP)可提升PCAD风险分层能力，二者均与冠状动脉病变程度呈剂量依赖性正相关。值得注意的是，相较于传统血脂指标，AIP在年轻人群冠心病预测中展现出更高特异性，或可成为新型生物标志物，但其临床适用性仍需大样本验证[47]。全球流行病学数据显示，年轻ACS患者(年龄 < 55岁)呈现独特的风险谱：传统危险因素(如糖尿病、高血压)较少，但吸烟率(OR = 2.88)及冠心病家族史(OR = 3.65)显著升高[48]。尽管此类患者症状更严重(以STEMI为主)，短期预后却优于老年群体[49]。值得注意的是，男性在年轻ACS患者中占比高达75%，且烟草使用呈现明显的年轻化趋势[48] [50]。

长期队列研究揭示了AIP与死亡风险的复杂关系：一项纳入14,063名美国成年人的10年随访研究[51]发现，高AIP水平与全因死亡率无显著相关性，但低AIP可能提示非糖尿病相关死亡风险升高；而另一项纳入3820例患者的7.5年研究[52]证实，累积AIP升高与MACE、卒中及心肌性死亡风险呈正相关(P < 0.01)。这种矛盾或源于人群异质性及研究终点的差异。

3.5. AIP与性别差异

现有研究对AIP的性别特异性预测价值尚未达成共识。横断面研究显示[5]，AIP与男性冠心病风险独立相关(n = 463)，但在女性中无显著关联。这一性别差异可能与雌激素的代谢保护作用有关，尤其在绝经前女性中更为明显[53]。然而，针对特定人群的研究呈现矛盾结论：Ni等[49]发现AIP与男性多支血管病变显著相关；而Onat等[54]在土耳其人群及中国新疆研究[55]中则证实，AIP对绝经后女性冠心病风险的预测效能优于男性。值得注意的是，美国女性缺血综合征评估数据显示，AIP可独立预测无心肌梗死病史女性的全因死亡率及心血管事件[56]，但喀麦隆队列研究[57]未能验证AIP对绝经后女性的预测价值。上述分歧或源于人群异质性：种族背景(如亚洲vs非洲)、生活方式(饮食结构、吸烟率)及激素水平差异(如雌激素对脂代谢的调节作用)均可能影响AIP的临床解读。未来需开展跨种族大样本研究以明确其性别特异性阈值。

3.6. AIP的参考范围

当前研究对AIP的临床参考范围尚未完全统一。Dobiásová [45]提出基于心血管风险的三级分层模型：低风险(AIP: −0.3~0.1)、中等风险(0.1~0.21)和高风险(>0.21)。然而，在不同病理状态下，AIP的预测阈值存在显著差异。例如，在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中，AIP ≥ 0.59是PCI术前溶栓疗效的重要预测指标(敏感度67.6%，特异度68.4%) [58]；而在动脉粥样硬化斑块稳定性评估中，Khosravi等[59]发现AIP ≥ 0.62对斑块易损性具有高敏感度(89.7%)预测价值。此外，Karadag团队[60]证实AIP ≥ 0.47可作为心力衰竭诊断的辅助指标(敏感度68%，特异度53%)。值得注意的是，大规模流行病学研究进一步验证了AIP的临床应用潜力。针对我国中年男性的调查显示[61]，心血管健康评分每增加1分，AIP水平降低0.046单位，动脉粥样硬化高风险相应下降22.3%。这些证据表明，将AIP纳入心血管风险评估体系，可提升风险分层的精准性。

3.7. AIP的局限性

目前关于在血浆致动脉硬化指数方面的研究缺少大样本、多中心的临床试验。血浆致动脉硬化指并未给出明确的数值基线区间，预测值也没有给出最强参考区间。此外，血浆动脉粥样硬化指数的水平因人而异，数据不遵循正态分布。由于目前试验样本小，需进行多中心、更大规模的临床试验，以进一步研究。

4. 小结

血浆致动脉硬化指数在早发冠心病的研究中已表现出临床意义。尽管当前已有的研究提供了一些证据，但仍需大规模的临床研究来进一步验证AIP在早发冠心病诊断及预测预后方面的敏感性和特异性，随着对该领域研究的深入，AIP有望成为评估心血管疾病风险的重要工具，为早发冠心病的预防和治疗提供新的策略。

NOTES

^*通讯作者。