纳米显影技术应用于子宫内膜异位症诊断中的研究

Research on the Application of Nanoimaging Technology in the Diagnosis of Endometriosis

摘要: 子宫内膜异位症(Endometriosis, EMs)是育龄期女性一种常见的激素依赖性疾病，其发病率较高，它不仅会导致剧烈的疼痛，还会引起不孕，严重影响患者的生活质量。近年来，国内外对内异症的诊疗有了新的认识，对此种慢性疾病提倡早诊早治、综合管理、长期随访，但目前为止EMs在临床诊断中病灶定位是妇科领域的一大难题。随着社会的不断发展，纳米技术应用到了各个领域，其靶向性及光热转化性能对于EMs影像学诊断方面的作用日益凸显，纳米可以借助影像学如超声、MRI等显影技术全面客观地评估子宫内膜异位病灶的位置和大小，其敏感性和特异性分别高达80%和98%，在EMs术前评估及术后随访中具有较高的应用价值。本综述检索了近五年相关文献，探索纳米材料的成像技术在子宫内膜异位病灶精准诊断方面的价值及研究动态，从而为患者提供更针对性、个体化治疗。同时为EMs领域的研究人员提供参考，并为后续研究提供一些思路和建议。

Abstract: Endometriosis is a common hormone-dependent disease in women of childbearing age. Its incidence rate is high. It not only causes severe pain, but also causes infertility, which seriously affects the quality of life of patients. In recent years, there has been a new understanding of the diagnosis and treatment of endometriosis both domestically and internationally. Early diagnosis and treatment, comprehensive management, and long-term follow-up are advocated for this chronic disease. However, currently, the localization of lesions in EMs in clinical diagnosis is a major challenge in the field of gynecology. With the continuous development of society, nanotechnology has been applied in various fields, and its targeting and photothermal conversion performance have become increasingly prominent in the imaging diagnosis of endometriosis. Nanotechnology can comprehensively and objectively evaluate the location and size of endometriosis lesions using imaging techniques such as ultrasound and MRI, with sensitivity and specificity of up to 80% and 98%, respectively. It has high application value in preoperative evaluation and postoperative follow-up of endometriosis. This review searched for relevant literature in the past five years to explore the value and research trends of nanomaterial imaging technology in the accurate diagnosis of endometriosis lesions, in order to provide more targeted and personalized treatment for patients. At the same time, it provides reference for researchers in the field of EMs and offers some ideas and suggestions for future research.

1. EMs诊断现状

EMs难以在术前做出准确诊断的原因之一是其临床变异性[1]，因为异位症的症状是非特异性的，这一方面取决于子宫内膜组织的不同定位，它有可能异位于全身任何组织，除盆腹腔之外发生的周期性的出血或者疼痛，非专科医生其实很难将病症与内异症联系起来[2]。据估计，20%~25%的内异症病例是无症状的，有时只有在检查不孕症相关问题时才被诊断出来[3]。目前，从症状首次出现到诊断之间的时间在8~10年之间。现阶段，我国广大女性对于EMs的认识不到位，部分青春期女性认为，痛经是正常现象，无需就医，这就造成了诊断延迟。而这部分女性，尤其是口服止痛药及避孕药效果都不佳时，将来有近一半的几率发展为内异症或子宫腺肌病[4]，所以，及早的发现诊断EMs对于青春期及育龄期女性的身心健康而言，显得尤为重要。

目前用于帮助诊断这种疾病的成像技术是超声(特别是经阴道超声)、CT、磁共振成像(MRI)。然而，超声通常依赖于操作者技术，无法检测到所有病变，CT只对于出血病灶敏感性高，而MRI只对DIE有着较高的灵敏度和检出率[5]。但实际上，早期的EMs患者辅助检查阳性率并不高，因此临床医生只能通过症状进行经验性的治疗。当前EMs的临床确诊主要依靠侵入性腹腔镜检查，但该方式尚缺乏有效的早期筛查手段。现有术式存在固有缺陷，特别是精准定位技术尚未突破，导致异位病灶难以彻底清除，术后五年内病症复发比例仍高于50% [6]。深层浸润型病灶常分布于解剖敏感区域，致使临床干预风险显著升高，且常规疗法难以获得理想疗效[7]，这凸显了开发新型诊疗方案具有迫切临床价值。

2. 纳米显影技术诊断EMs

2.1. 纳米技术的类型

当前应用于生物医学领域的纳米材料主要包含四大基础类型：脂质囊泡(liposomes)、高分子基纳米粒子(polymeric nanoparticles)、树突状大分子(dendrimers)以及无机纳米粒子(inorganic nanoparticles) [7]。

脂质囊泡作为由双层磷脂膜构成的球形结构，经过长期发展已成为最成熟的递送系统。该技术里程碑可追溯至1995年，首个脂质体制剂Doxil获得美国食品药品监督管理局认证，应用于多种恶性肿瘤的临床治疗。值得关注的是，此类载体在新冠疫苗研发中成功实现mRNA药物的封装递送，但在子宫内膜异位症领域相关研究仍属空白。

高分子基纳米粒子主要由生物相容性材料构建，例如临床常用的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)及天然来源的壳寡糖等[8] [9]。其突出优势在于可灵活设计环境响应机制，包括对pH值、温度、酶活性等生物信号的智能应答，以及靶向分子修饰等精密调控功能[10]。现有研究表明，采用壳寡糖–硬脂酸复合物[11]、聚乙二醇–聚己内酯共聚物及PLGA等载体，可有效装载质粒DNA、siRNA和特异性抗体。

树突状大分子因其高度分支的三维结构而得名，这种独特构象赋予其卓越的药物承载能力。由于单体结构易于调控，便于定制具有特定代谢特性的制剂。研究显示聚酰胺–胺型树枝状大分子可实现抗体偶联，为精准治疗提供新思路[12]。

无机物纳米颗粒已用于EMs诊断与治疗的研究[13]，其优异的物理化学稳定性及多功能特性，特别是独特的光热转换特性使其广泛应用于磁共振成像增强和肿瘤热消融治疗，相关研究已在子宫内膜异位症领域取得阶段性进展。

2.2. 基于纳米显影技术的诊断

2.2.1. 国外研究现状

在一项俄勒冈州大学医学院在内的研究合作中，Olena R Taratula学者将纳米医学与子宫内膜异位症的专业知识结合起来，使用了小于100纳米的聚合物材料——氧化铁颗粒，静脉注射至实验动物体内，这些纳米颗粒经过靶向血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)的肽修饰可增强其子宫内膜异位症特异性，通过靶向受体，纳米颗粒能够定位并积聚在病变中，以此成像识别[14]。学者Nazanin Talebloo在2024年，从纳米探针的角度对子宫内膜异位症MRI成像的角度进行了阐述，在这项研究中，评估了cRGD-肽缀合纳米(RGD-Cy5.5MN)在子宫内膜异位症小鼠模型中使用磁共振成像(MRI)检测病变。结果表明，与对照组相比，用RGD-Cy5.5-MN靶向异位病变在其积累时导致显著更高的ΔT2。ICP-OES (电感耦合等离子体发射光谱仪)显示，与对照组动物病变相比，实验组动物病变中的铁含量显著更高[5]。

这些工作一方面意味着将携带特殊材料的纳米颗粒或许也可注射到人体内，在人体内纳米颗粒发出荧光通过影像学手段显示病变的位置，实现精准诊断的目的，另一方面为纳米技术MRI成像能够更精准诊断EMs提供了初步的实验验证，纳米颗粒将提供一种非手术方法来评估疾病，使识别和治疗病变的侵入性更小，风险更低。腹腔镜手术是目前唯一明确诊断EMs的方法，对于有EMs手术适应症及愿意接受腹腔镜检查的患者，纳米颗粒通过荧光标记并与成像技术相结合，可以提高外科医师识别EMs病灶的能力，有助于术中更彻底的发现并清除异位病灶，降低复发率，故这种纳米显影技术有望代替腹腔镜诊断EMs。

2.2.2. 国内研究现状

近年来，国内多篇文献报道了纳米颗粒作为显影剂使得子宫内膜异位病灶显影，并取得了良好的效果。复旦大学放射科张国福等人，首次尝试利用平均直径约10 nm的磁性纳米铁颗粒作为MRI-T2阴性造影剂，对子宫内膜异位灶进行显像。动物实验表明，在一定梯度的磁场中，利用纳米铁本身的磁敏感特性，能够清晰显示大鼠体内的子宫内膜异位灶。体外实验也表明，纳米铁本身具有很好的胶体稳定性，水溶性和组织相容性高、生物学毒性低，能够用于生物学成像。他们首先建立子宫内膜异位灶模型，并注入纳米铁造影剂，藏匿于膀胱、子宫后部等的异位内膜病灶在MRI中成像效果显著增强，尤其在注入造影剂2小时后，子宫内膜异位病灶的囊壁T2值显著降低[15]。上海交通大学陶可及其团队在2023年报道通过使用透明质酸修饰的聚多巴胺纳米颗粒作为造影剂，光声成像可以成为一种非侵入性的深层电镜模式。纳米粒子在近红外光下表现出固有的吸收和光热效应，能有效地将热能转化为声波。利用纳米技术的靶向特性，观察到原位电镜病变周围发出明显的光声信号。此外，24小时内光声强度的变化反映该纳米颗粒生物分布的动态演化。通过利用光声–超声模式对EMs病变体积进行体内评估，可以观察到EMs异位病灶较正常组织有着更为明显的光声强度[16]。Guo X等[17]的研究表明，工程化金纳米颗粒表面的TNYL多肽标记通过与EMs病灶过度表达的酪氨酸蛋白激酶受体B4 (EphB4)受体结合实现更高效的蓄积。

这些纳米医学原理为开发基于纳米粒子的新型子宫内膜异位症成像策略提供了潜在的广阔前景，对于接受药物保守治疗或腹腔镜手术后的患者，纳米显影技术或许在未来也可作为检验EMs治疗疗效的方法。但目前纳米技术应用于子宫内膜异位症诊断中的研究较少，后续需通过大样本、多中心的研究进一步验证其可行性。

3. 小结与展望

纳米技术一方面可以作为特定的造影剂，通过影像学技术更为精准的显现异位病灶，有利于EMs病灶的定位、定量、定性诊断，提高影像学早期诊断的阳性率，达到临床诊断的目的；另一方面对于有腹腔镜手术适应症的患者，通过纳米显影技术能够明确病变的性质、程度和范围，更为精准的术前诊断异位病灶，对于手术更彻底切除异位灶具有重要指导性的意义。而且异位症手术切除或保守治疗后，可以通过纳米显影技术随访观察疾病的动态变化、疗效及复发情况，其疗效评估的准确性优于其他影像学检查方法。及早诊断EMs并给予个体化治疗是目前临床治疗的重点，纳米技术能否通过影像学技术尽早识别早期EMs症状并提供高效的治疗方法值得进一步探索。

后续相关研究在关注临床效果的同时，还需重点关注EMs患者的心理需求，提高患者对于EMs疾病的认知，鼓励EMs患者主动求医、及早干预治疗，改善患者的心理状态和自我效能，提高患者的生活质量。EMs是一种良性疾病，与肿瘤的诊治相比，其安全要求更高。纳米粒子与机体之间的相互作用存在诸多不确定性，有些相互作用在生理生化水平很难被观察和检测到，在纳米生物材料的应用中，需加强对其生物性的研究和评估，确保其在诊断中的安全使用。

面对有限的有效诊疗策略，纳米技术能否成为新的突破，需要进一步研究和验证。

NOTES

^*通讯作者。