1. 引言
甲状旁腺腺瘤是原发性甲状旁腺功能亢进(primary hyperparathyroidism, PHPT)的最常见病因，占所有PHPT病例的80%~85% [1] [2]。PHPT的特征是甲状旁腺素(PTH)升高。由甲状旁腺腺瘤引起的PHPT临床表现范围广泛，从无症状、在偶然检查时发现的高钙血症，到肾结石、骨质疏松以及心血管并发症等严重后果，但以腹痛为首发症状者少见。甲状旁腺腺瘤起病隐匿，早期临床表现不典型，常发生误诊漏诊，进而耽误治疗。本文报道1例以腹痛为首发表现的甲状旁腺腺瘤并急性胰腺炎并双肾结石的男性患者。本研究经本院医学伦理委员会审核批准(2025-KY-KZ-098-01)。
2. 病历资料
现病史及诊治经过：患者男性，33岁。因上腹部疼痛6小时余收入我院急诊科病房。2024年6月21日，患者诉今日上午10时患者无明显诱因出现中上腹疼痛，呈持续性疼痛，阵发性加重，伴有呕吐，呕吐物为胃内容物，量中等。无头晕、头痛，无胸闷、气促，无腰痛及血尿，遂13:25至我院急诊科就诊。既往无药物过敏史，急诊查体：T：36.8℃，P：82次/分，R：18次/分，BP：96/67 mmHg，腹部平软，中上腹压痛，无反跳痛及肌紧张，余无阳性体征。急诊完善相关检验检查：急血常规、急生化以及上腹部CT平扫，结果未出期间暂予间苯三酚注射液静脉滴注。今日15:19急血常规示白细胞10.10 × 109/L，中性粒细胞绝对值8.00 × 109/L，血小板、红细胞、血红蛋白均在正常范围、今日16:05急淀粉酶：573 U/L，急脂肪酶：1188 U/L，急CRP、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白均正常。15:57上腹部CT平扫示：1) 急性胰腺炎2) 双肾结石。患者保守治疗后症状未见明显好转，遂以“1) 急性胰腺炎；2) 双肾结石”收入急诊病房，发病以来精神正常，食欲差，睡眠及大小便正常，近期体重无明显变化。既往史：否认肝炎、结核，否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病，否认手术史、外伤史、输血史，否认过敏史，患者既往有多次急性胰腺炎发作病史。有吸烟史、少量饮酒史。入院查体：腹部平软，中上腹压痛，无反跳痛，墨菲氏征(−)，腹部未扪及有包块，麦氏征(−)，左肾叩击痛，肠鸣音活跃。入院后检验检查：2024年6月21日18:54急血常规示：白细胞9.62 × 109/L，中性粒细胞绝对值8.46 × 109/L。急生化示：淀粉酶1065 U/L，脂肪酶23,058 U/L，碱性磷酸酶231 U/L，总钙：3.46 mmol/L，无机磷0.72 mmol/L，肝肾功能指标、心肌酶、肌钙蛋白均在正常范围，心电图提示II、III导联ST段抬高。
入院诊断：1) 急性胰腺炎；2) 双肾结石。入院后予以一级护理，心电及血氧饱和度监测，禁食禁饮、胃肠减压、护胃，间苯三酚解痉，酒石酸布托啡诺止痛，乌司他丁抑制胰酶分泌，生长抑素抑制胰液分泌，补液治疗。同时完善腹部超声，胸部CT (平扫) + 上腹部CT补增强，3.0T上腹部磁共振平扫。
Figure 1. Abdominal CT scan findings: 1) The pancreas appears enlarged with homogeneous density and ill-defined borders, accompanied by multiple peripancreatic exudates, consistent with acute pancreatitis. 2) Multiple punctate hyperdense shadows are observed in the bilateral renal pelvises, suggesting bilateral renal calculi
图1. 腹部CT示：1) 胰腺饱满，密度均匀，边界模糊，胰周多发渗出，考虑急性胰腺炎。2) 双肾盂多发斑点状高密度影，考虑双肾结石
Figure 2. Parathyroid ultrasound demonstrates: A solid hypoechoic nodule located on the posterior aspect of the lower pole of the right thyroid gland, measuring approximately 29 mm × 18 mm. The nodule is regular and nearly round in shape with clear margins and heterogeneous internal echoes, and it is well demarcated from the thyroid gland. These findings are highly suggestive of a parathyroid adenoma
图2. 甲状旁腺超声示：右侧甲状腺下极背侧实性低回声结节，大小约29 mm × 18 mm，结节形态规则呈类圆形，边界清，内部回声不均匀，结节与甲状腺边界分明，考虑甲状旁腺瘤可能性大
入院后诊治经过：2024-06-22为明确急性胰腺炎病因请肝胆胰外科会诊，会诊建议完善甲状旁腺素。上腹部增强CT (图1)示：1) 急性胰腺炎；2) 双肾结石。2024-06-23甲状旁腺素结果示：12.70 pg/mL。分别于2024-06-23、2024-06-24以及2024-06-25复查血常规、生化指标，钙离子均高于正常范围，血磷均低于正常范围。为明确患者高钙血症，低磷血症的具体原因，于2024-06-25行甲状旁腺超声(图2)提示：右侧甲状腺背侧实性低回声结节，考虑甲状旁腺瘤可能性大，甲状腺结构未见异常。遂请甲状腺乳腺外科会诊，评估手术指征，会诊意见：积极治疗胰腺炎，同时降钙治疗。遂于6月25日至7月2日予以扩容、利尿、降钙素治疗并定期复查甲状旁腺素、血常规、电解质。2024-06-27检测患者甲状旁腺素水平，结果提示：甲状旁腺素：962.9 pg/mL，总钙：3.42 mmol/L，无机磷0.75 mmol/L，患者甲状旁腺素远远高于正常水平，目前考虑PHPT (甲状旁腺瘤)所致高钙血症。治疗上积极控制胰腺炎，定期复查血常规、血生化。2024-07-02血生化：淀粉酶56 U/L，脂肪酶490 U/L，总钙：2.63 mmol/L，无机磷0.45 mmol/L，2024-07-04甲状旁腺核素显像(图3)示：右侧甲状腺床放射性浓聚结节，考虑甲状旁腺增生/甲状旁腺瘤。颈部增强CT (图4)示：右侧甲状腺后下方实性占位，考虑甲状旁腺腺瘤。现患者腹痛好转，急性胰腺炎病情控制平稳，考虑到患者可能由于PHPT导致高钙血症从而引起急性胰腺炎，遂转科至甲状腺乳腺外科，于2024-07-04在全身麻醉下进行右侧下甲状旁腺切除术 + 右侧中央区淋巴结清扫 + 右侧喉返神经探查术。
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Figure 3. 99ᵐTc-MIBI scintigraphy reveals: Early phase (20 minutes): A nodular area of focal radiotracer accumulation is observed in the right thyroid bed (lower right region). Delayed phase (2 hours): The nodular radiotracer concentration persists in the right thyroid bed (lower right region), while the remaining thyroid tissue shows decreased radiotracer uptake
图3. 99ᵐTc-MIBI显像示：20分钟后采集右甲状腺床(右下)见结节状放射性浓聚灶。2小时后采集延迟相，右甲状腺床(右下)仍见结节状放射性浓聚，余甲状腺放射性摄取减低
Figure 4. Neck contrast-enhanced CT demonstrates: An oval-shaped hypodense lesion (measuring approximately 28 mm × 22 mm) is observed posteroinferior to the right thyroid lobe, with well-defined borders. The right thyroid lobe is displaced anteriorly by the lesion, while the thyroid gland itself maintains smooth and well-defined margins, clearly demarcated from surrounding neck tissues
图4. 颈部增强CT示：右侧甲状腺后下方见类圆形低密度影，大小约28 mm × 22 mm，边界清楚，甲状腺右侧叶受压向前移位，甲状腺边缘清楚光滑，与颈部组织边界清楚
术后当天复查甲状旁腺素结果示：454.9 pg/mL。术后第1天复查血生化：PTH 18.97 pg/mL，血钙血磷正常，淀粉酶正常，脂肪酶下降但未完全正常，肝肾功能指标基本正常。术后第2天复查：总钙2.07 mmol/L，无机磷0.93 mmol/L，予以补钙处理。术后第3天复查：甲状旁腺素44.59 pg/mL，总钙1.91 mmol/L，无机磷0.94 mmol/L，淀粉酶正常，脂肪酶略高于正常值。患者达到出院标准后出院，嘱继续口服碳酸钙D3片及骨化三醇软胶囊，一周后抽血复查。术后病理(图5)回报右侧甲状旁腺腺瘤，术后门诊复查：甲状旁腺素：127.3 pg/mL，总钙：1.98 mmol/L。
Figure 5. Postoperative pathology of the parathyroid gland reveals: (Right lower pole) Parathyroid tumor is encapsulated by a fibrous capsule and is composed of a mixture of chief cells and acidophilic cells. Some nuclei are enlarged with visible nucleoli, and occasional mitotic figures are present. No definite capsular or vascular invasion is observed, findings that are consistent with a parathyroid adenoma
图5. 甲状旁腺术后病理示：(右侧下极)甲状旁腺肿瘤，肿瘤具有纤维性包膜，由主细胞和酸性细胞混合组成，部分细胞核增大、见核仁，偶见核分裂象，未见明确包膜及血管侵犯，考虑甲状旁腺瘤
3. 讨论
甲状旁腺腺瘤是一种源于甲状旁腺主细胞的良性肿瘤，该细胞变得自主性增生并分泌过量的PTH。单发腺瘤居多，也可见多发腺瘤。甲状旁腺腺瘤的发生机制通常与遗传突变和钙感应受体(CASR)受损相关。CCND1 (Cyclin D1)基因重排或过表达可导致旁腺细胞周期调控紊乱、过度增殖[3] [4]。此外，MEN1基因突变也会导致甲状旁腺细胞异常增生[5]。通常，正常的甲状旁腺细胞在其表面具有钙感应受体(CASR)，高血钙水平会激活该受体进而抑制PTH分泌。但是，在腺瘤中CASR受到损害，使得甲状旁腺腺瘤细胞无法对血清钙实现负反馈调节，无论血钙水平如何，细胞继续分泌PTH。这些因素导致PTH分泌增加进而形成PHPT。
PHPT是一种内分泌疾病，表现为甲状旁腺分泌过多的PTH。PTH在调节体内钙、磷和维生素D水平方面起着重要作用。PTH在骨骼主要刺激骨吸收，即刺激破骨细胞导致钙和磷释放到血液中，长期的PHPT可导致显著的骨量丧失和骨质疏松。这是血钙水平升高的主要原因。此外PTH增加肾脏对钙的重吸收，减少尿液中钙的排泄，与此同时，PTH减少磷的重吸收，磷的排泄增加从而导致血钙水平升高，血磷下降。PTH通过刺激肾脏生成活性维生素D (钙三醇)来间接增强钙在肠道中的吸收。活性维生素D通过增加肠道对钙的吸收，进一步提高血钙水平。
已经研究表明，任何原因的高钙血症都可导致急性胰腺炎[6]。高钙血症通过多种机制导致胰腺炎的发生，这些机制涉及生化、细胞和胰腺结构的改变。高钙血症激活了关键酶磷脂酶A2 (PLA2)，进一步导致胰蛋白酶原(胰蛋白酶的不活跃前体)等消化酶的生成。高钙血症可以诱导胰蛋白酶原在腺泡细胞内过早转化为胰蛋白酶。一旦胰蛋白酶被激活，它会引发其他酶的激活，包括脂肪酶、淀粉酶和弹性蛋白酶。这一连串的酶激活过程可能导致胰腺自我消化，从而引发炎症、组织损伤，最终导致胰腺炎。高钙血症会导致自噬功能的受损，导致受损的蛋白质、细胞器和脂质在胰腺腺泡细胞内积聚。这些积聚会导致细胞应激，并激活炎症通路，进一步促进胰腺炎的发生。此外，当血液中的钙过多时，钙盐的溶解度会降低，导致钙结晶在胰腺管道中沉积，结晶能直接损害胰腺组织，并促使炎症反应。
PHPT和胰腺炎之间的关联已经被认识到了很长时间，在1957年首次由Cope等人报道，他们将胰腺炎描述为PHPT的诊断线索[7]。PHPT患者胰腺炎的发病率相对较低，但明显高于一般人群。PHPT患者中发生胰腺炎的发病率在不同的研究中有所不同。一项来自澳大利亚的研究回顾了30年PHPT接受手术的1435例患者，共有3.2%的PHPT患者同时患有胰腺炎[8]。另一项来自印度的研究回顾了5年101例PHPT患者，13例PHPT患者同时患有胰腺炎，占PHPT入院人数的12% [9]。虽然PHPT会显着增加患胰腺炎的风险，但它仍然是PHPT相对罕见的并发症。PHPT在女性中明显比男性更常见，女性与男性的比例约为3:1至4:1。PHPT的发病率随年龄的增长而增加，发病高峰发生在60岁至70岁[10]。
本病例以腹痛为首发症状，结合病史和辅助检查诊断为急性胰腺炎，在门诊抽血只检查了淀粉酶、脂肪酶、肝功能，并未查电解质。入院后查电解质有高钙血症，但甲状旁腺素并未升高，所以入院诊断并没有PHPT。PHPT的诊断通常基于生化检查结果的组合[11]。核心标准是：1) 持续性高钙血症[12]；2) 甲状旁腺激素升高或不适当地产生过多的PTH [13]；3) 低磷血症；4) 在确诊PHPT之前，必须排除钙水平升高的其他潜在原因，包括：家族性低尿钙性高钙血症、恶性肿瘤相关高钙血症[14]、某些药物(如噻嗪类利尿剂)、维生素D中毒[15]、结节病和其他肉芽肿病。本例患者有腹痛症状，入院第二次查血电解质，仍有高钙血症且甲状旁腺素明显升高，符合PHPT诊断标准。因此笔者认为入院时PTH处于低水平并不能作为排除性指标，应结合临床表现及至少两次实验室检查做出诊断。但急性胰腺炎、肾结石皆可引起腹痛伴恶心、呕吐，我们未对肾结石治疗，控制胰腺炎后患者腹痛症状好转，认为是急性胰腺炎所致腹痛。
误诊和漏诊是PHPT和胰腺炎相关性的重要问题，许多PHPT患者有轻微或无明显症状。典型症状(骨骼、结石)现在不太常见，因为通过常规血液检查可以更早地发现。轻度高钙血症可能被忽视或归因于其他原因(例如脱水、药物)。临床医生未引起重视，尤其是在高钙血症轻微的情况下可能并不总是认为PHPT是胰腺炎的潜在原因。研究表明，很大一部分PHPT病例是在延迟后才被诊断出来的[16]。
早期诊断早期治疗是避免高钙血症所致胰腺炎引起严重后果的重要措施。首先，由高钙血症引起的急性胰腺炎应禁用乳酸林格液，因为该液体含钙，避免发生高钙危象。针对高钙血症补液扩容、利尿促进尿钙排出、降钙素(血钙 > 3.5 mmol/L时联合双膦酸盐)。对于药物治疗无效或危及生命的高钙危象，以及严重肾功能不全患者，推荐选择血液透析或腹膜透析[17]。有症状的PHPT患者首选手术治疗，在准确的术前定位前提下，目前多主张实施单侧颈部探查术。然而，当术前定位不明确时，则必须进行双侧探查并辅以血钙和血清PTH动态监测。无症状的PHPT患者手术可降低骨骼、肾脏等并发症的发生率，此外甲状旁腺切除术可预防胰腺炎复发[18]。根据查阅文献，术中PTH监测对甲状旁腺功能进行实时评估，以决定是否切除其他腺体，可使治愈率达到97%~99% [19]。根据Miami标准[20]，判断手术成功的标准为腺体切除后10 min，PTH值下降 ≥ 50%。
本病例行手术治疗，术中切除了右下极肿物，术后立即检测PTH值下降 ≥ 50%，达到手术成功的客观标准。患者术后当天复查甲状旁腺素升高，术后第1天恢复到正常水平。术后1周及1月甲状旁腺素皆升高，血钙降均低，可能由于低血钙导致继发性甲状旁腺功能亢进症，给予口服骨化三醇及碳酸钙治疗；查阅文献，PHPT术后6个月PTH水平仍未恢复正常者称为复发[21]。不足之处是患者术后6个月的PTH数据我们并没有收集到，因而无法判断是复发PHPT还是低血钙导致的继发性甲状旁腺功能亢进症。
总之，我们报道了一例以腹痛为首发表现的甲状旁腺腺瘤并急性胰腺炎并双肾结石的患者，这种情况很少见，临床工作中很容易忽视。急性胰腺炎发作期往往引起低血钙，国内学者报道急性胰腺炎发病20天后才出现高钙血症[22]，因此，在排除胆道疾病、饮酒、高脂血症、内镜逆行胰胆管造影(ERCP)的背景下，不管血钙处于什么水平，均应动态监测血清PTH，防止PHPT漏诊。
NOTES
*通讯作者。