儿童造血干细胞移植后病毒感染的研究进展

Research Advances on Viral Infections after Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplantation

摘要: 造血干细胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT)是治疗儿童多种血液系统疾病的重要手段，但移植后病毒感染仍是影响患者长期生存率和生活质量的主要因素之一。常见的病毒感染包括巨细胞病毒(Cytomegalovirus, CMV)、EB病毒(Epstein-Barr Virus, EBV)、腺病毒(Adenovirus, ADV)和BK病毒(BK Virus, BKV)。这些病毒感染不仅增加了移植相关的并发症和死亡率，还给治疗带来极大挑战。本文综述了儿童HSCT术后常见病毒感染的流行病学特点、发病机制、临床表现以及防治策略。针对CMV、EBV、ADV和BKV的防治方法，包括预防性治疗、监测引导治疗及药物应用的进展，讨论了临床中面临的挑战和未来研究的方向。希望通过对这些病毒感染的深入理解，能够为临床治疗提供有效参考，并为未来的研究提供指导。

Abstract: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is an important therapeutic method for treating various pediatric hematologic diseases. However, viral infections post-transplantation remains a major factor affecting long-term survival rates and quality of life. Common viral infections include cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), adenovirus (ADV), and BK virus (BKV). These infections not only increase transplant-related complications and mortality but also present significant challenges in treatment. This review summarizes the epidemiological characteristics, pathogenesis, clinical manifestations, and prevention strategies for common viral infections following pediatric HSCT. The progress in prevention, monitoring-guided treatment, and drug application for CMV, EBV, ADV, and BKV is discussed, highlighting clinical challenges and directions for future research. A deeper understanding of these viral infections will provide valuable references for clinical management and guidance for future studies.

1. 前言

造血干细胞移植(HSCT)是一种重要的治疗方法，广泛应用于治疗多种儿童恶性及非恶性血液系统疾病，包括白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、先天性免疫缺陷疾病等。随着移植技术的不断进步，尤其是在免疫抑制、感染防控及GVHD (移植物抗宿主病)管理等方面的改善，HSCT的成功率已逐年提高[1] [2]。然而，尽管移植技术不断进步，感染仍然是影响儿童HSCT术后长期生存和生活质量的关键因素之一，尤其在免疫抑制状态下，感染的风险更为突出，且病毒感染作为其中的一个关键类别，其复杂性和危害性不可忽视[3]。

在HSCT后的早期，由于移植所带来的免疫功能低下，患者处于高度易感状态，容易感染多种病原[4] [5]。病毒感染显得尤为重要，既因为其直接引发的临床症状严重，也因为它们可能导致移植失败、慢性GVHD加重、长期生存率降低等一系列后果。常见的病毒包括巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、腺病毒(ADV)以及BK病毒(BKV)等，这些病毒不仅具有高度的致病性，还常常在免疫抑制治疗期间反复激活或持续感染，增加了治疗的复杂性和临床管理的难度[6] [7]。

因此，深入探讨这些病毒的发生机制、临床表现、早期诊断以及防治策略，对于提高HSCT的临床疗效、降低病毒感染带来的危害具有重要意义。此外，随着新型抗病毒药物的研发以及免疫重建技术的进步，病毒感染的管理可能会发生根本性的变化[8]。本综述将重点分析儿童HSCT术后常见病毒感染的研究进展，尤其是巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、腺病毒(ADV)和BK病毒(BKV)在此类患者中的流行情况、发病机制、临床表现以及相应的防治策略，旨在为临床治疗提供参考，同时为未来的研究方向提供启示。

2. 常见病毒感染与造血干细胞移植

2.1. 巨细胞病毒(CMV)

巨细胞病毒(Cytomegalovirus, CMV)隶属于疱疹病毒科β亚科，是一种具有双链DNA结构的病毒[9]。其感染通常在免疫功能正常的宿主中呈隐性感染或潜伏感染状态，但在免疫功能抑制的个体中，CMV更容易发生再激活。尤其是在儿童患者中，一项研究指出，约20%~47%的受者会出现CMV病毒血症，其中11%~25.8%的病例可能进展为CMV疾病(如肺炎、肠炎等) [10]-[12]。由于移植过程中免疫功能的显著下降，特别是T细胞的功能受抑制，CMV感染的发生风险显著增加。研究表明，受试者的CMV血清学状态、移植物抗宿主病(Graft-versus-host Disease, GVHD)、高剂量类固醇治疗等都是CMV感染的独立危险因素。CMV的再激活不仅可能导致病毒血症，还可能引发急性和慢性CMV病，涉及多个器官如肺、肝、胃肠道等，严重时甚至导致致命的间质性肺炎、消化道出血以及肝功能衰竭[13] [14]。

因此，CMV感染在一定程度上加重了GVHD的临床表现。GVHD作为HSCT后的常见并发症，通常通过T细胞介导的免疫反应引起，而CMV的再激活会导致免疫系统进一步失衡，增加T细胞功能的抑制，从而加重GVHD的症状和病程。多项研究显示，CMV感染与移植相关死亡率之间存在显著相关性，特别是在免疫抑制治疗和抗CMV治疗不及时或不充分的情况下[15]-[17]。因此，CMV感染的早期预防和管理对于减少HSCT后并发症及改善患者预后至关重要。临床上，CMV感染的防治主要依赖于定期监测CMV DNA载量和合理使用抗病毒药物，如更昔洛韦(Ganciclovir)和缬更昔洛韦(Valganciclovir)。

2.2. EB病毒(EBV)

EB病毒(Epstein-Barr Virus, EBV)是一种疱疹病毒科γ亚科成员，通常通过唾液传播，是一种广泛存在的病毒。不同研究显示，儿童HSCT后EBV感染率在18.75%至35.1%之间。例如，一项使用芯片数字PCR (cdPCR)检测的研究显示，64例儿童HSCT后EBV感染率为18.75% [18]，而未采取预防措施时感染率可高达35.1% [19]。EBV感染是引起移植后淋巴增殖性疾病(Post-transplant Lymphoproliferative Disorder, PTLD)的主要原因之一。HSCT患者在免疫功能抑制状态下，特别是T细胞功能低下时，EBV感染容易诱发免疫重建紊乱，从而激活宿主体内的异源性B细胞，并导致其异常增殖，进而发展为PTLD [20]。PTLD是一种以肿瘤样增生为特征的恶性疾病，严重者可能发展为淋巴瘤，甚至危及生命。

EBV感染的临床表现多种多样，从无症状的隐性感染到严重的淋巴增生反应不等。典型症状包括发热、肝脾肿大、外周血白细胞异常(如淋巴细胞增多或单核细胞增多)等，因此，对EBV感染的早期诊断至关重要，尤其是在HSCT患者中。EBV DNA载量的监测是目前早期发现EBV感染的主要手段[21]。研究表明，当EBV DNA载量在移植后首次检测到升高时，及时进行病毒性疾病干预可以显著降低PTLD的发生率。治疗方面，利妥昔单抗(Rituximab)作为一种靶向CD20的单克隆抗体，已成为治疗EBV相关PTLD的主要手段之一[22]。此外，针对高风险患者，特别是那些处于免疫重建初期的患者，预防性抗EBV治疗或供者淋巴细胞输注(Donor Lymphocyte Infusion, DLI)也显示出较好的临床效果。

2.3. 腺病毒(ADV)

腺病毒(Adenovirus, ADV)属于无包膜双链DNA病毒，广泛存在于人类环境中，并能通过空气传播。腺病毒具有较强的致病性，特别是在免疫系统受损的患者中，易引发广泛的感染。根据其血清型，腺病毒被划分为A至G七个亚群，其中某些亚型如ADV-11、ADV-34与较为严重的疾病相关[23]。腺病毒感染在儿童HSCT患者中较成人更为常见，尤其是在脐带血移植和无关供者移植中，其发生率及病死率均显著高于其他类型的移植患者。一项研究指出，异基因移植后3~4个月内，ADV感染率为0%~20%，其中约50%发展为病毒血症，进一步增加终末器官损伤和6个月死亡率的风险[24] [25]。ADV感染通常起始于上呼吸道，但随着免疫功能的进一步抑制，可能扩展至下呼吸道、胃肠道以及泌尿系统，甚至引发播散性感染。与CMV和EBV不同，ADV感染常常导致严重的呼吸道疾病、胃肠炎、膀胱炎等，若病情得不到及时控制，可迅速进展为多脏器功能衰竭[26]。

在HSCT后的患者中，ADV的主要危险因素包括GVHD、类固醇治疗和免疫抑制的使用。GVHD患者由于长期的免疫抑制治疗和T细胞功能损害，使得ADV感染的风险显著增加。研究表明，ADV感染若在早期得不到控制，往往会转化为严重的播散性感染，重症患者可能会出现急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、肝炎、脑炎等严重并发症，预后极差，因此需要警惕其早期临床表现，如发热、呼吸急促等症状，并通过定期检测ADV DNA进行早期筛查。由于目前临床上针对ADV的抗病毒治疗手段有限，西多福韦(Cidofovir)和卟啉单磷酸阿地福韦(Brincidofovir)等药物在一定程度上能减轻病毒负担，但其疗效和安全性仍需进一步验证。

2.4. BK病毒(BKV)

BK病毒(BKV)属于多瘤病毒科，广泛分布于人群中。大多数健康个体携带BKV且处于潜伏状态，通常不会出现症状。然而，在免疫抑制状态下，尤其是HSCT患者中，BKV的再激活是HSCT后较为常见的并发症之一，其可能导致一系列临床问题。研究显示，接受异基因HSCT的儿童中，约85%的患者检测到BK病毒尿或病毒血症，自体移植组则高达90% [27]。另一项针对149例患者的研究表明，40.9%的儿童在HSCT后发生BKV感染[28]。BKV感染的最典型表现为出血性膀胱炎，症状包括肉眼血尿、排尿困难、膀胱痉挛等，通常发生在移植后的第2至第3周，尤其是合并GVHD的患者更容易出现该症状，严重时可能导致膀胱纤维化，甚至需要进行膀胱切除。BKV的再激活与移植后免疫功能的恢复密切相关，尤其是使用类固醇和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗的患者[29]，免疫抑制剂的使用和T细胞功能的减弱会增加BKV再激活的风险[30]。

BKV感染的早期识别和干预对预防并发症具有重要意义。尿液中BKV DNA的定量检测是当前临床上用于监测BKV感染的主要方法，尿液中病毒载量升高是临床早期识别的标志。虽然目前尚无特效的抗BKV药物，对于早期感染的患者，治疗主要以对症支持为主，包括膀胱灌洗、止血药物及输血等。在部分病例中，调整免疫抑制剂的使用剂量、降低免疫抑制强度也能促进BKV的清除，但这需要平衡免疫排斥和GVHD的风险。然而，部分患者仍可能需要使用抗病毒药物如西多福韦(Cidofovir)进行治疗。虽然这些治疗方案能够在一定程度上缓解症状，但由于BKV感染的治疗方案仍有限，如何在临床中优化免疫抑制治疗，平衡移植物抗宿主病(GVHD)的控制和避免过度免疫抑制带来的感染风险，是未来研究的一个重要方向。

3. 病毒感染的防治

3.1. CMV感染的防治

巨细胞病毒(CMV)感染的防治策略包括预防性治疗和监测引导治疗两种主要方式。对于高危患者，预防性治疗通常是在病毒DNA检测阳性前即开始抗病毒药物治疗。更昔洛韦(Ganciclovir)和缬更昔洛韦(Valganciclovir)是目前最常用的抗CMV药物，这些药物可有效抑制病毒的复制，降低CMV感染的发生率[6]。然而，这些药物的使用往往伴随一定的副作用，如骨髓抑制和肝功能损害，因此需谨慎使用。

与预防性治疗不同，监测引导治疗是基于定期检测CMV DNA载量来判断是否启动抗病毒治疗。当CMV DNA载量超过设定的阈值时，立即启动抗病毒治疗。此方法的优势在于避免了无症状患者的过度治疗，降低了药物的副作用风险。近年来，来特莫韦(Letermovir)的出现为CMV的预防治疗提供了新的选择。与传统的抗病毒药物相比，来特莫韦具有较好的安全性，尤其在减少CMV感染的发生率方面显示出显著效果。研究表明，来特莫韦不仅能够预防CMV感染的发生，还能够减少病毒的再激活，尤其对于接受造血干细胞移植的高危患者，具有重要的临床意义[9]。例如，一项纳入87例儿童患者的研究表明，来特莫韦使用后CMV感染发生率从历史对照的30%~50%降至约10% [7] [31] [32]。另一项研究显示，接受来特莫韦的儿童中63%未发生临床显著CMV感染。另外，马立巴韦(Maribavir, MBV)是一种新型抗CMV药物，通过抑制病毒UL97蛋白激酶发挥作用。一项研究指出，马立巴韦作为UL97激酶抑制剂，在临床试验中显示出治疗CMV感染的潜力，尤其是在耐药或难治性病例中[33]-[35]。此外，文献显示，第三方供体或供体来源的CMV特异性T细胞可用于治疗难治性CMV感染，尤其对传统药物耐药或毒性不耐受的儿童患者[36] [37]。早期联合抗病毒药物使用可缩短病毒清除时间并降低复发率[37] [38]。

3.2. EBV感染的防治

EB病毒(EBV)感染的防治关键在于早期监测和及时干预。由于EBV感染与移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)关系密切，定期监测EBV DNA载量是防治策略的重要组成部分。对于高危患者，尤其是使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗的患者，或移植前EBV血清阳性的患者，应加强EBV DNA载量的监测[39]。通过密切监测，能够及早发现EBV DNA载量的升高，从而及时采取治疗措施。

对于PTLD的防治，利妥昔单抗(Rituximab)作为一种单克隆抗体，能够靶向CD20阳性B细胞，是治疗EBV感染引发的PTLD的首选药物。早期应用利妥昔单抗可以显著降低PTLD的发生率，特别是对于那些EBV DNA载量持续升高的高风险患者。一项研究显示，预防性使用利妥昔单抗可将EBV感染率从35.1%降至20.5% (HR = 2.7, p < 0.0001)，EBV相关移植后淋巴增殖性疾病(EBV-PTLD)的发生率从13.0%降至3.3% (HR = 0.23, p = 0.0045) [19]。此外，纳武利尤单抗作为一种抗PD-1单克隆抗体，通过阻断PD-1/PD-L1通路增强T细胞对肿瘤或病毒感染细胞的免疫应答，理论上对控制EBV感染有效。一项关于成人的多中心研究显示，PD-1抑制剂(包括纳武利尤单抗)治疗EBV-PTLD的总体缓解率约为44%，且耐受性较好[40]。但儿童相关研究较缺乏。对于重症PTLD患者，单一的利妥昔单抗治疗可能不足以完全控制病情，这时联合化疗或供者淋巴细胞输注(DLI)成为必要的治疗策略。DLI可以通过增强受者的免疫反应来清除EBV感染的B细胞，从而有效控制PTLD的进展。

3.3. ADV感染的防治

腺病毒(ADV)感染的防治策略主要集中在早期识别和及时干预上。由于ADV感染的临床表现常常隐匿，且在免疫功能严重抑制的患者中，感染往往发展迅速并扩展至多脏器，因此，早期筛查非常关键。通过定期检测ADV DNA载量，可以帮助医生及时发现病毒的再激活，并指导后续的治疗决策。

目前用于ADV感染的主要治疗药物是西多福韦(Cidofovir)和卟啉单磷酸阿地福韦(Brincidofovir)。这两种药物在抑制病毒复制方面具有较好的效果，但其使用也存在不容忽视的副作用，特别是肾毒性。因此，使用这些药物时需严格监控患者的肾功能，并调整剂量以减少毒副作用。而布林西多福韦，作为西多福韦脂类前体，口服用药生物利用度更高且肾毒性更低，已在成人患者中显示疗效，但儿童数据目前有限[41] [42]。除了药物治疗外，细胞因子治疗和病毒特异性T细胞输注被认为是一种潜在有效的治疗策略。通过增强患者的免疫功能，尤其是通过T细胞介导的免疫反应，能够更好地控制ADV的扩散[26]。一项研究显示，输注HAdV特异性T细胞后，76%的儿童患者实现病毒清除，且耐受性良好，无严重移植物抗宿主病(GVHD)发生[43]-[45]。

3.4. BKV感染的防治

BK病毒(BKV)相关的出血性膀胱炎是HSCT后特有的并发症之一，目前尚无特效的抗病毒药物能够直接治疗BKV感染。治疗主要以对症支持为主，如膀胱灌洗、止血药物的应用以及必要时的输血等。通过对症治疗，能够有效缓解症状，减少出血性膀胱炎的临床表现。

BKV再激活常与免疫抑制相关，免疫抑制剂的减量是防治BKV感染的另一种重要策略。研究表明，适度减少免疫抑制剂的使用能够帮助清除体内的BKV病毒，但这一策略需要谨慎操作，因为过度减少免疫抑制剂可能导致GVHD的发生，因此需要在控制GVHD的前提下调整免疫抑制的剂量。此外，研究表明CD4+T细胞通过协调适应性免疫应答(如激活CD8+T细胞和B细胞)可以直接抑制病毒复制。故推测加速CD4+ T细胞重建(如IL-7/IL-15激动剂)可能减少BKV持续感染[46]。在一些病例中，泌尿道保护剂如尿氨基己酸和西多福韦局部应用也显示出一定的疗效。尿氨基己酸能够通过增强膀胱壁的屏障功能，减少病毒在尿道中的定植，而西多福韦的局部应用则可以直接作用于病毒，抑制其复制[29] [30]。尽管这些治疗方法的疗效尚需进一步验证，但它们为BKV相关并发症的管理提供了新的思路。

4. 总结与展望

儿童造血干细胞移植(HSCT)后病毒感染仍是影响患者移植成功率和长期生存的主要因素之一。尽管CMV、EBV、ADV、BKV等病毒感染已获得一定的防治进展，但在临床治疗中依然面临着早期识别困难、抗病毒药物的副作用较大、治疗策略个体化不足等诸多挑战。当前，传统的病毒监测手段往往无法及时捕捉到病毒再激活的早期信号，而现有的抗病毒药物则存在较大的毒性负担，限制了其在免疫抑制状态下患者中的广泛应用。此外，个体差异性导致的治疗反应不同，也突显了个体化治疗的需求。

未来的研究应着眼于更加敏感和特异的病毒感染早期生物标志物筛查方法，以便在病毒感染初期就能进行精准干预，从而提高治疗效果并减少不必要的药物暴露。同时，开展多中心随机对照试验验证新型药物(如来特莫韦、马立巴韦)在儿童人群中的长期安全性，以及抗病毒新药的研发，尤其是低毒性、高效能的药物，将是解决目前治疗瓶颈的重要途径。针对免疫功能的重建也是未来研究的一个重点，通过调控免疫微环境，尤其是在免疫抑制状态下如何更好地恢复抗病毒免疫力，可能成为提高患者抗病毒能力和减少病毒相关并发症的新策略。结合这些创新疗法，未来有望显著降低儿童HSCT后病毒感染的发生率，进一步改善患者的长期预后和生活质量。

基金项目

重庆市首批公共卫生重点学科(专科)。

NOTES

^*通讯作者。