1. 引言
POEMS综合征是一种罕见的副肿瘤综合征，由潜在的浆细胞疾病引发，临床表现复杂，可累及多个系统，包括多发性神经病、单克隆免疫球蛋白血症、脏器肿大、内分泌障碍以及皮肤改变。尽管症状广泛，但腹泻在POEMS综合征患者中并不常见[1]。
POEMS综合征的病因尚未完全明确，但一般认为它与单克隆浆细胞的异常增殖以及血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)的分泌有关[2]。
POEMS综合征的诊断标准参考Dispenzieri等人于2019年提出的标准。诊断需满足两项必要标准(多发性神经病和单克隆浆细胞增殖性疾病)以及至少一项主要标准(如Castleman病、硬化性骨病变或VEGF水平显著升高)，和至少一项次要标准(如脏器肿大、水肿或皮肤改变) [3]。
POEMS综合征的治疗方案需根据病变范围分层管理：对于局限性骨病变，首选局部放疗，约50%~70%患者症状显著改善；若存在弥漫性骨髓受累或多发性骨病变，则采用系统治疗[3]，包括烷化剂(如美法仑联合地塞米松) [4]、自体干细胞移植(ASCT，10年生存率89%) [5]、免疫调节剂(如来那度胺)或蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)，其中来那度胺联合地塞米松可显著降低VEGF水平并改善神经功能[6] [7]。近年来，POEMS综合征的治疗在靶向药物领域取得显著突破。抗CD38单抗(如达雷妥尤单抗)通过特异性清除克隆性浆细胞，已在联合方案中展现快速缓解潜力，尤其对复发/难治性病例有效；BCMACAR-T细胞疗法的首例应用实现了长达10个月的完全缓解，为根治带来希望。抗VEGF的药物(如贝伐珠单抗)疗效存在争议且可能出现严重副作用，因此不推荐作为一线治疗。此外，针对IL-6、ANGPT2等通路的新型抑制剂及多靶点联合策略正在探索中。疗效可以通过VEGF水平、血液学缓解(M蛋白变化)及影像学(PET/CT)动态评估，需每3~6个月进行随访[3]。
2. 病例报道
一名50多岁男性，14年前出现肢体麻木及雷诺现象，于北京协和医院经相关检查后确诊为POEMS综合征。接受自体干细胞移植后，其症状较前缓解。现因近一年来反复腹泻前来就医。患者每天约有5次黄色水样便，无黏液及脓血，近一年体重减轻约15千克(占其体重的21%)。患病期间，患者辗转多家医疗机构，接受了多次胃镜及结肠镜检查。结果显示结直肠多发息肉，并接受了内镜下息肉切除术。尽管采取了这些措施，其腹泻症状并未显著改善，因此他继续寻求有效的治疗方法和对当前症状的准确诊断。
初步实验室检查结果显示中度贫血(血红蛋白84 g/L)、高钾血症(K+ 6.35 mmol/L)、代谢性酸中毒、甲状腺功能减退、肾功能不全，肝功能正常。钙卫蛋白阴性，粪便检查未发现寄生虫、病毒、真菌孢子等。自身免疫筛查显示自免全套阴性，补体C3和C4在正常范围内(见表1)。
Table 1. Laboratory findings of the POEMS syndrome patient on admission
表1. POEMS综合征患者入院时的实验室检查结果
实验室检查结果 |
数值(参考值范围) |
血红蛋白 |
80 g/L (120~160 g/L) |
TSH |
3.49 μIU/ml (0.35~4.94 μIU/ml) |
FT3 |
<1.6 (2.63~5.7 pmol/L) |
肌酐 |
114.4 μmol/L (59~110 μmol/L) |
尿素氮 |
13.93 mmol/L (3.2~7.1 mmol/L) |
VEGF |
840 pg/ml (0~160 pg/ml) |
PH |
7.20 (7.35~7.45) |
K+ |
6.35 mmol/L (3.5~5.5 mmol/L) |
IgG |
11.2 mg/dL (7~16 g/L) |
IgA |
4.24 g/L (0.7~4 g/L) |
血清蛋白电泳 |
Κ 98 mg/L (3.3~19.4 mg/L)、λ 96.2 mg/L(5.7~26.3 mg/L)，κ-λ比值1.019 (0.26~1.65) |
免疫固定电泳 |
IgA-λ型M蛋白条带 |
骨髓穿刺结果 |
1%幼稚浆细胞 |
经过多次结肠镜检查及息肉切除术后，患者腹泻未改善。结合患者胃肠镜检查结果以及钙卫蛋白阴性等排除了由肠道肿瘤、多发肠息肉、炎症性肠病等导致的腹泻；粪便病原体阴性排除了感染性肠病；自免全套阴性排除了自身免疫性疾病相关性腹泻；此外，我们通过询问病史也排除了由食物或药物引起的腹泻。
考虑到患者既往有POEMS综合征病史，进一步进行了血清蛋白电泳及免疫固定电泳检查。血清蛋白电泳(SPE)显示κ水平升高(98mg/L；正常范围3.3~19.4mg/L)，λ轻链水平也升高(96.2 mg/L；正常范围5.7~26.3 mg/L)。免疫固定电泳(ELP)显示存在M蛋白条带，该条带与抗IgA及抗L形成特异性反应沉淀带，表明存在IgA λ (IgA-λ型)M蛋白血症(见图1)。骨髓穿刺显示骨髓中有1%幼稚浆细胞。VEGF水平为840 pg/ml。PET-CT检查结果：1) 胸部、多发椎体、双侧多根肋骨、多发髋部、骶椎左侧部分及左侧股骨颈多发高密度影(见图2)，代谢无明显局限增高；2) 双侧胸腔积液；心包积液。腹水及盆腔积液。脾大；3.在探测范围内的内部脏器未发现恶性肿瘤病变局部浸润征象。
综合上述症状及检查，该患者存在：
患者的上述表现符合POEMS综合征的诊断标准，考虑为POEMS综合征复发。患者口服美法仑和地塞米松一周后，腹泻症状有所改善。治疗6个月后对患者进行随访，其腹泻症状消失。此外，VEGF水平恢复正常。
Figure 1. Immunofixation electrophoresis demonstrating IgA-λ monoclonal protein (M-protein)
图1. 免疫固定电泳检测显示IgA-λ型M蛋白血症
Figure 2. Multiple high-density lesions in the hip joints, left sacrum, and left femoral neck
图2. 多发髋部、骶椎左侧部分及左侧股骨颈多发高密度影
3. 讨论
本研究描述了1例14年前自体造血干细胞移植成功后复发的POEMS综合征病例，复发时以慢性腹泻为主要症状。
POEMS综合征中慢性腹泻的病因尚未完全明确。现有证据表明，目前证据表明，POEMS综合征通常会有VEGF的过量产生，但其来源尚不清楚，可能是克隆性浆细胞的分泌，也可能是活化血小板的异常释放[8]。VEGF的过度释放可导致血管通透性增加，进而致使肠道渗出增多，引发腹泻[9]。患者在接受美法仑和地塞米松治疗一周后，VEGF水平明显下降，腹泻症状显著改善。我们推测，这种改善可能是由于化疗药物抑制了异常浆细胞的功能，减少了VEGF的产生，从而降低了肠液渗出，最终缓解了腹泻症状。
关于POEMS综合征患者肠道自主神经系统功能的状况，似乎存在一些矛盾和不确定性。一方面，有病例表明存在肠道自主神经淀粉样变性，这可导致肠道功能障碍[10]。另一方面，一些报告指出，与糖尿病神经病变患者和健康个体相比，POEMS综合征患者的自主神经功能，包括心血管自主神经和皮肤交感神经，似乎是正常的[11]。这种矛盾凸显了理解POEMS综合征中自主神经系统受累情况的复杂性。进一步研究以阐明这些差异，并更清晰地理解POEMS综合征与自主神经功能之间的关系，尤其是在肠道功能障碍方面，至关重要。
反应性淀粉样变性是指淀粉样蛋白在各种组织中沉积，作为对慢性炎症或感染状态的一种反应。胃肠道的反应性淀粉样变性是POEMS综合征中慢性腹泻的一个潜在病因[12]。有POEMS综合征患者通过刚果红染色显示胃肠道存在淀粉样蛋白沉积。这表明POEMS综合征中的严重腹泻可能是由与POEMS综合征本身相关的慢性炎症所诱导的胃肠道继发性淀粉样沉积所致[12]。遗憾的是，本例患者未进行胃肠道活检以证实淀粉样变性的存在，需要更多病例来证实这一假设。
鉴于POEMS综合征是一种诊断复杂的多系统疾病，对于疑似患者，有必要进行详细的多系统问诊，并结合M蛋白检测、神经传导研究以及影像学检查等。由于POEMS综合征通常最初表现为周围神经病变，且血液检查常显示单克隆蛋白，主要是IgG或IgAλ型M蛋白，因此将其与慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、淀粉样变性神经病、多发性骨髓瘤以及意义未明的单克隆丙种球蛋白病相鉴别至关重要。有报告指出，VEGF可作为与其他疾病鉴别的标志物。具体而言，当血清VEGF超过1000 pg/ml时，它具有较高的敏感性和特异性[13]。
研究表明，VEGF的过度产生与疾病活动度相关，并且可作为治疗效果的预测指标[14]。长期监测VEGF水平对于了解POEMS综合征的进展至关重要。然而，值得注意的是，存在一些病例，患者在自体干细胞移植治疗后复发，但VEGF水平并未同时升高。这表明仅靠VEGF水平可能无法始终如一地预测POEMS综合征的复发[15]。在我们的研究中，患者在接受美法仑和地塞米松治疗后，VEGF水平显著下降，并且在6个月后的随访中，患者未再次出现腹泻，这可能预示着预后良好。
4. 结论
本病例报告探讨了一名患者在接受自体干细胞移植后，POEMS综合征复发并表现为慢性腹泻的情况。这种独特情形凸显了全面诊断评估对于POEMS综合征及时诊断及改善预后的重要性。
NOTES
*共同第一作者。
#通讯作者。