Graves病抗甲状腺药物治疗停药后复发的相关因素

Related Factors of Recurrence of Graves’ Disease after Withdrawal of Antithyroid Drugs

摘要: Graves病的治疗方法多种，其中以抗甲状腺药物治疗为主，一般疗程12~18个月。最近半年小剂量抗甲状腺药物治疗下甲功正常、TRAb阴性一般可以停药，但停药后复发率高。准确掌握停药指针对于降低复发十分重要。研究表明停药时甲状腺体积大、ATD疗程短、偏高的TRAb水平、偏低TSH的水平、较快的甲状腺上动脉血流速度、较高的T3/fT4比值、较高的碘摄入、高NRL及低TPOAb和TgAb滴度等与停药后复发相关。因此在停用ATD之前，应该关注上述指标，避免不恰当停药导致复发。

Abstract: There are many treatments for Graves’ disease, among which antithyroid drugs are the main treatment, and the general course of treatment is 12~18 months. In the last six months, patients with normal thyroid function and negative TRAb can generally stop taking antithyroid drugs, but the recurrence rate is high after stopping taking them. It is very important to master the withdrawal indicator accurately to reduce recurrence. Studies have shown that the recurrence after drug withdrawal is related to large thyroid volume, short ATD course, high TRAb level, low TSH level, fast blood flow velocity of superior thyroid artery, high T3/fT4 ratio, high iodine intake, high NRL and low TPOAb and TgAb titers. Therefore, before stopping ATD, we should pay attention to the above indicators to avoid the recurrence caused by improper withdrawal.

1. 引言

Graves病是一种常见的器官特异性自身免疫性疾病。其治疗方法主要包括抗甲状腺药物(ATD)治疗、I¹³¹治疗、手术治疗三种，ATD治疗是我国的首选方案。ATD的主要作用机制是抑制甲状腺激素合成。2016年ATA版《甲亢和其他病因导致的甲状腺毒症诊治指南》推荐一般总疗程12~18个月，TSH及TRAb水平正常后可考虑停药，但停药后复发率高，约20%~30%。如何降低复发是ATD治疗停药前考虑的关键问题。停药后复发有哪些危险因素呢？近年来一些研究探讨了这个问题，本文搜集整理了相关研究资料，以期为临床工作提供合理指导及参考。

2. ATD停药后复发的危险因素

2.1. 甲状腺的大小

徐海燕等研究[1]通过随访66例门诊收治的GD伴甲亢行ATD治疗并达到停药指征的患者，结果表明在停药后复发的患者中，III度甲状腺肿大比例高(52.1% vs. 13.6%, P < 0.01)，提示停药时甲状腺肿大患者复发风险较大，反之亦然。周爱新[2]报道甲状腺肿大III度者复发率为75% (10/12)，显著高于II度肿大者的37.9% (66/174)，和I度肿大者的32% (24/76)及无明显肿大者19% (4/21) (U = 3.246; 3.596; 4.058, P < 0.01)，而后两者的复发率之间无显著差异，同样证明甲状腺严重肿大者复发率高。柳林等[3]的研究提示发病时甲状腺肿大者，其复发率高于甲状腺正常者。国外也有研究报道[4]，甲状腺大小与ATD治疗停药后复发之间呈正相关。值得注意的是上述研究中提及的均是指诊断时甲状腺的大小，停药时甲状腺大小是否与复发相关暂无相关研究数据，有待进一步探讨。这些研究结论也提醒我们临床医生对于甲状腺严重肿大的GD患者，可能不推荐首选ATD治疗。

2.2. ATD治疗疗程及剂量

王玉英等[5]通过观察门诊116例GD患者ATD治疗疗效，发现抗甲状腺药物治疗疗效与治疗疗程呈正相关，其研究表明治疗时间长者，停药1年后复发率明显降低(P < 0.05)。周爱新[2]通过观察287例GD患者ATD治疗停药后复发进行多因素分析，报道指出抗甲状腺药物治疗疗程不到1年者复发率为61% (47/77)、1~1.5年为42% (38/81)，两组比较有显著差异(U = 3.418, P < 0.01)；疗程超过1.5年者的复发率为19.4% (25/129)，与前两组比较均有显著性差异(U = 6.342; 3.497, P < 0.01)。沈屹、杨莉的研究表明毒性弥漫性甲状腺肿患者的缓解率随着小剂量抗甲状腺药物的治疗时间的延长而升高[6]。上述研究表明，ATD治疗疗程越长，复发率越低，缓解率越高。因此抗甲状腺激素药物治疗建议疗程为1.5至2年或更长，甚至有人认为疗程越长，甲亢复发风险越小，但此观点尚存在争议[7]。目前，2016年ATA版《甲亢和其他病因导致的甲状腺毒症诊治指南》推荐一般总疗程12~18个月，结合其他因素综合评估是否停药。

2.3. TRAb水平

ATD停药时测定TRAb值的必要性已被广泛、深入研究。多个研究表明TRAb在甲亢抗甲状腺药物治疗中对停药时机的把握和甲亢停药后是否复发的判断均起着重要作用。如徐海燕等研究表明停药后复发的患者中其停药前(中位数1.53 KIU/L vs. 0.33 KIU/L，P < 0.01) TRAb水平显著增高[1]。张晓丽等研究发现经有效抗甲状腺药物治疗的患者，其甲状腺激素的恢复程度与TRAb的恢复并不一致，说明ATD治疗的抑制免疫作用是一个缓慢持续的过程，过早的停用抗甲状腺药物治疗可能增加患者甲亢的复发风险[8]。此研究中，复发组血清TRAb的浓度水平及阳性率与正常对照组比较有显著差异，但与初诊组比较差异无统计学意义。瑞典的一项前瞻性随机研究[9]提示TRAb值在甲状腺功能亢进诊断时和ATD治疗6个月后复发患者和缓解期患者之间无显著差异；然而，在ATD治疗停止前的18个月后，观察到TRAb阳性者，复发率明显升高。这可能与ATD治疗在停药前持续时间的长短有关。同时孙爽等研究发现对于早期妊娠的甲亢患者，停药时TRAb阳性是其甲亢复发的独立危险因素[10]。因此ATD治疗甲亢停药时TRAb阴性可以减少复发率，在抗甲状腺药物停药指征中有重要意义，可以进一步指导临床用药。

2.4. TSH水平

孙爽[10]在研究甲亢患者妊娠早期停药因素的影响时发现低TSH会增加停药后复发风险。王少波等选取136例经ATD治疗的Graves病患者，观察其停药1年、2年、3年甲亢的复发率，结果表明ATD治疗甲亢复发率TSH增高组与TSH正常组无明显区别，TSH减低组甲亢最容易复发[11]。张勤等的研究也表明TSH正常组的复发率低于TSH减低组[12]。因此，ATD停药时TSH水平减低，是预测复发的危险因素之一。

2.5. T3/fT4比值

目前已有多个研究表明[13]-[15]，三碘甲状腺原氨酸/甲状腺素(T3/T4)比值升高是ATD治疗停药后复发的危险因素。但Suyeon Park等的研究发现停药时T3/fT4的比值越高，停药后复发率越高[16]。同时表明T3/fT4的比值是预测GD复发的独立因子，其敏感性甚至比TRAb更高。

2.6. 甲状腺上动脉血流速度改变

Graves病患者大多数表现为甲状腺血供丰富，ATD治疗有效时血流速度可降至正常[17] [18]。有研究表示甲亢药物治疗停药时甲状腺上动脉峰值流速高于40.8cm/s 或峰值血流速度下降幅度(MV1-MV2/MV1)低于0.525时甲亢复发概率增加[19]。对于ATD治疗的患者，测定其治疗前后甲状腺上动脉血流速度下降幅度对预测甲亢复发有较高价值。

2.7. 碘摄入量

ATDs的作用是干扰甲状腺过氧化物酶催化的碘对甲状腺激素合成的利用。有研究[20] [21]表明，经ATD治疗后甲状腺功能正常的患者，如不控制碘的摄入量，比如进食海带等含碘高食物或暴露于含碘造影剂等，会增加甲亢的复发率。也有人[22]提出，从低碘摄入到高碘摄入，可能会导致更高的复发率。故在甲功正常甚至停止ATD治疗后，仍需继续限制碘摄入，并定期复查甲功。

2.8. 中性粒细胞与淋巴细胞比率

中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)是一个简单的、无创性、性价比高的宿主免疫系统标记，而宿主的免疫反应能力在GD病情的缓解与进展中起着重要作用。因此有研究[23]表明高NLR是GD复发的独立危险因子，在研究中，通过多变量分析显示在排除了吸烟、年龄、性别、甲状腺肿大、甲状腺眼病、ATD治疗时间、T3/fT4等因素影响下，诊断时NLR高的患者比NLR低的患者有更高的复发率。但目前对于该项指标的研究不多，有待进一步证实。

2.9. TPOAb及TgAb

TPOAb及TgAb与GD的基础免疫有关，研究[24] [25]显示诊断时TPOAb越高，ATD治疗的疗效越好。Yun Mi Choi等的研究[26]显示在诊断GD时TPOAb阳性的患者，在ATD治疗的过程中出现TPOAb或TGAb升高，则停药后复发的风险较低。Schott M等的研究[27]结果提示TPOAb水平越高，复发风险越高。上述研究结果显示TPOAb及TgAb在ATD治疗过程中、停药后的表现各异，但结论并不冲突，对临床医师在评估ATD疗效及复发风险时有一定的参考意义。

3. 总结

综上所述，目前抗甲状腺药物治疗的停药指征仍没有明确的统一的标准，但综合关于甲亢药物治疗的文献，在T3、fT4正常时，停ATD需满足以下几点：① 临床症状缓解，包括心悸、手颤、甲状腺肿大及眼征等，② 疗程不少于2年，③ TRA阴性，④ TSH水平不低，⑤ 甲状腺上动脉血流速度低及治疗前后甲状腺上动脉血流速度下降幅度大，⑥ ATD维持在小剂量。宋巍巍[28]的研究表明长期使用ATD在临床上是安全有效的。甚至有人提出ATD可维持剂量终身服用，但目前尚未收集到更多证据，有待进一步证实。在治疗过程中，即使T3、fT4仍高，但出现粒细胞缺乏、肝细胞损害或肝衰竭、ANCA相关血管炎等严重副作用，以及出现关节疼痛，也需立即停药，并做相应处理，甚至选择手术或I131治疗等其他方案。甲亢药物治疗的疗效确切，但个体差异较大，对甲状腺药物的反应也不一样，在治疗过程中需按个体化给予相应剂量、调整药物，停药也需个体化处理，避免过早停药导致病情反复或加重。

NOTES

^*通讯作者。