慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究现状

Research Status of Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis B

摘要: 本文旨在全面阐述慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗的研究现状。基于核苷(酸)类似物(NAs)、干扰素(IFN)等经典抗病毒药物的作用机制、临床疗效、安全性及耐药性特征，结合最新循证医学证据，探讨现有治疗方案的优化选择策略及其临床应用价值。同时，介绍新型抗病毒药物的研发进展以及联合治疗方案的优化策略，为慢性乙型肝炎的抗病毒治疗提供综合参考。

Abstract: The purpose of this article is to comprehensively describe the research status of antiviral therapy for chronic hepatitis B. By analyzing the mechanism of action, efficacy, safety and drug resistance of common antiviral drugs such as Nucleoside analogues and interferons, the selection basis and clinical application of current treatment regimens were discussed. At the same time, the research and development progress of new antiviral drugs and the optimization strategy of combination therapy regimens are introduced, so as to provide a comprehensive reference for the antiviral treatment of chronic hepatitis B.

1. 引言

1.1. 慢性乙型肝炎的全球流行现状

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)持续感染引起的肝脏慢性疾病。据世界卫生组织(WHO)统计，至2024年约有2.54亿人患有病毒性乙型肝炎，包括120万例新发HBV感染，每年约有88.7万人死于HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC) [1]。我国是全球乙型肝炎负担最大的国家，据Polaris Observatory Collaborators公布数据显示，我国HBV感染者达7974万人，但目前HBV感染者诊断率和治疗率分别为24%和15% [2]，与WHO提出的“至2030年肝炎病毒诊断率和治疗率分别达到90%和80%”仍有较大差距[3]。

1.2. 抗病毒治疗的核心目标与临床挑战

CHB若不进行有效干预，病情可逐渐进展至肝硬化、肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)，严重威胁患者的生命健康。抗病毒治疗是CHB治疗的关键，其主要目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，避免肝硬化、肝功能衰竭和HCC等并发症的临床终点，从而改善患者生活质量，延长生存时间[4]。少数患者在合适的治疗下，还可追求临床治愈，即停止治疗后仍保持HBsAg消失伴或不伴抗-HBs出现、HBV DNA检测不到，肝脏生物化学指标正常[5]。目前的治疗难点主要在于：1. 病毒持续存在：病毒共价闭合环状DNA (cccDNA)因其持续转录及免疫赦免的特点，需长期使用以维持病毒抑制，且无法根除cccDNA，停药后复发风险高；2. 免疫耐受与免疫损伤问题：在免疫耐受期(如儿童、青少年)，免疫系统对HBV处于低应答或无应答状态。而过度的免疫反应又可导致肝脏的免疫损伤，引发炎症或损伤；3. 耐药或副作用风险：长期用药可能诱发耐药(尤其早期拉米夫定等)，新一代药物耐药屏障高但仍需监测；聚乙二醇干扰素α (peg-IFNα)疗程有限且副作用大，仅对部分患者(如基因型A或B)有效；4. 检测与管理挑战：低收入地区药物可及性不足、依从性差、缺乏定期检测(如肝纤维化、肝癌筛查)，导致治疗延误；5. 临床治愈率低：仅少数患者可实现HBsAg清除，多数需长期维持治疗，且停药标准尚不统一(如HBeAg血清学转换后巩固治疗时长)，给患者带来沉重的经济和心理负担[6] [7]。

1.3. 乙肝病毒感染机制及抗病毒药物作用靶点

HBV借助表面大蛋白与肝细胞膜上的钠离子–牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)结合，经内吞进入细胞，核衣壳释放至细胞核，其松弛环状DNA (rcDNA)转化为共价闭合环状DNA (cccDNA)，以cccDNA转录出的mRNA翻译病毒蛋白，同时前基因组RNA (pgRNA)逆转录复制病毒基因组，新病毒颗粒组装后部分分泌至细胞外感染其他肝细胞[8]。HBV生命周期的多个环节(进入、cccDNA维持、转录、衣壳化、释放)均存在可干预的靶点，如：核苷(酸)类似物抑制病毒DNA聚合酶，干扰病毒基因组复制；干扰素通过激活宿主免疫应答、抑制病毒蛋白合成并促进感染细胞的清除；以及目前处于理论或实验阶段的靶点，如衣壳组装调节剂作用于核衣壳组装，影响病毒包装与释放；针对重要靶点cccDNA进行抑制转录，促进降解；阻断HBV通过钠牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)受体进入肝细胞等[9]。

2. 经典抗病毒药物及评价

2.1. 核苷(酸)类似物(NAs)

2.1.1. 作用机制

NAs类药物主要通过模拟天然核苷酸结构，竞争性抑制乙型肝炎病毒(HBV) DNA聚合酶的活性，阻断病毒DNA链的延伸，从而抑制病毒复制[10]。其中，恩替卡韦(entecavir, ETV)作为鸟嘌呤核苷类似物，通过三磷酸化形式优先结合HBV聚合酶，选择性干扰病毒逆转录过程[11]，其高耐药屏障源于需同时出现三个关键突变(如rtL180M + rtM204V叠加rtT184/S202或rtM250位点突变)才会产生耐药[12]；而替诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)及丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide, TAF)作为腺苷核苷酸类似物，直接整合至病毒DNA链中导致链终止，其独特膦酸酯结构使其无需初始磷酸化即可发挥活性，其中TAF通过优化药代动力学减少全身暴露，增强肝细胞内药物浓度[13]。而拉米夫定(Lamivudine, LAM)和替比夫定(Telbvudine, LdT)因低耐药屏障，长期使用易诱导耐药突变(如M204V/I)，且与ETV存在交叉耐药，限制了其临床应用[14]。

2.1.2. 疗效与安全性

在慢性乙型肝炎抗病毒治疗领域，以ETV、TDF及TAF为代表的高耐药屏障核苷类似物，凭借其对病毒聚合酶的高亲和力和靶向特异性，已被国际权威指南确立为一线治疗方案[15]。真实世界研究证据显示，初治患者48周时肝癌累积发生率(1.8% vs 2.1% vs 1.5%)及全因死亡率(2.7% vs 3.1% vs 2.3%)无统计学差异[16]。TAF通过创新性靶向肝细胞递送机制，在维持与TDF相当的抗病毒效力(HBV DNA阴转率 > 92%)基础上，将外周血药物暴露量降低89%，并显著提升ALT复常率8.5个百分点[13]。从长期预后改善角度观察，持续5年ETV或TDF治疗可使肝硬化进展风险降低53%~67%，肝癌发生率下降49%~56% [17]，针对耐药变异患者，临床研究证实TDF单药治疗LAM耐药患者96周时病毒学应答率达94.4%，与TDF + LAM联合方案(93.7%)疗效相当[18]，而对阿德福韦(Adefovir Dipivoxil, ADV)耐药者，换用ETV联合TDF方案可快速实现病毒学突破控制[19]。在药物安全性方面，TDF组估算肾小球滤过率(eGFR)年均下降3.6 mL/min/1.73m²，且5年以上用药增加老年患者骨折风险1.8倍，凸显TAF在特殊人群中的优势[20]。

总体而言，NAs安全性良好，不良反应相对较少。ETV耐受性较好，常见不良反应包括头痛、疲劳、眩晕、恶心等，多为轻度且可自行缓解。TDF长期使用可能对肾脏和骨骼有一定影响，如导致肌酐升高、肾小管功能障碍、骨密度降低等，但在大多数患者中，这些不良反应通过适当监测和处理可以得到控制。未来需聚焦有限疗程人群筛选及耐药检测技术开发。

2.1.3. 耐药管理与临床策略

NAs耐药的主要机制是HBV DNA聚合酶基因发生变异，导致药物结合位点改变，降低药物对病毒的抑制作用。LAM作为胞嘧啶核苷类似物，通过竞争性整合至病毒DNA链引发链终止，但其低耐药屏障导致YMDD基序突变(如M204V/I)高发，5年耐药率高达76%。LdT作为L-型胸腺嘧啶类似物，虽抑制效力优于LAM，仍面临M204I耐药突变风险(HBeAg阳性患者2年耐药率21.6%)，且存在肌酸激酶升高及肌病风险[21]。ADV作为腺苷单磷酸类似物，对LAM耐药株有效，未检出耐药突变，但效力较弱且具剂量依赖性肾毒性[22]。ETV作为环戊烷鸟苷类似物，因其高耐药屏障和强效靶向作用被列为首选药物。初治患者5年耐药率仅1.2%~1.5%，但当患者存在LAM耐药背景时，5年累积耐药率可升至51%，这与补偿性突变(如rtT184A)的叠加效应密切相关，可考虑换用TDF单药或联合ETV，对于多重耐药，建议采用核苷类似物与核苷酸类似物联合方案[14]。TDF和TAF作为腺苷核苷酸类似物，迄今无临床耐药报道，即使对ETV或ADV耐药，TDF单药治疗仍能有效抑制病毒，TAF未观察到耐药性差异，但需更多长期研究验证其耐药风险[23]。

一旦发生耐药，病毒复制反弹，可导致病情加重，增加治疗难度。因此，定期监测HBV DNA定量和耐药突变对于及时发现和处理耐药至关重要。TDF和TAF因高耐药屏障成为更可靠的长期治疗选择，尤其适用于既往接受过其他Nas (如LAM)治疗的患者。而ETV在LAM经治人群中的高耐药风险提示需谨慎使用。临床实践中，应根据患者治疗史和个体化风险(如肾功能、骨健康)选择药物，以最大限度降低耐药风险并优化疗效。

2.2. 干扰素(IFN)

2.2.1. 作用机制

干扰素分为普通干扰素(IFN-α)和聚乙二醇干扰素(PEG-IFN-α)，它们通过与细胞表面的干扰素受体结合，激活一系列细胞内信号通路，诱导干扰素刺激基因(ISGs)的表达，从而发挥抗病毒、免疫调节和抗增殖作用[16]。在抗病毒方面，ISGs产物可抑制HBV的转录、翻译及病毒颗粒的组装和释放；在免疫调节方面，IFN可增强机体对HBV的免疫识别和清除能力，促进Th1细胞免疫应答，调节T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞的功能[24]。

2.2.2. 疗效与安全性

PEG-IFN-α治疗CHB相比NAs具有有限疗程的优势，部分患者可获得持久的免疫控制，实现HBeAg血清学转换甚至HBsAg清除。一项全球多中心研究显示，经过48周的PEG-IFN-α治疗，并在治疗结束后随访24周发现，HBeAg阳性的患者中，有32%实现了HBeAg血清学转换，3%的患者HBsAg被清除；而在HBeAg阴性的患者群体里，HBsAg清除率为1.7% [25]。然而，IFN治疗的疗效受多种因素影响，如患者的基线ALT水平、HBV DNA载量、基因型等。高ALT水平、低HBV DNA载量的患者更易获得较好的治疗应答，在治疗第12周HBsAg定量下降低于20%或仍≥20,000 IU/mL [19]，则不期望对治疗有反应，应停止治疗或改用口服抗病毒药物。

IFN的副作用较为常见，主要包括流感样症状(如发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等)、骨髓抑制(导致白细胞、血小板减少)、甲状腺功能异常、精神系统症状(如抑郁、焦虑等)以及皮肤黏膜干燥等，以及PEG-IFN的禁忌症(如精神疾病、儿童B/C硬化期、自身免疫性疾病)。这些不良反应在一定程度上限制了IFN的临床应用，故耐受性及治疗依从性较差，需要密切监测和及时处理[26]。与NAs相比，选用INF抗病毒治疗，病毒抑制率低且不良反应多，临床更倾向作为特定患者(追求短期治疗或HBsAg低水平者)的优化选择。

3. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案的选择

3.1. 基于疾病分期的治疗选择

3.1.1. 免疫耐受期

此阶段患者血清HBsAg、HBeAg阳性，HBV DNA载量高(HBV DNA > 10^7 IU/mL)，但ALT水平持续正常或轻微升高，肝脏组织学无明显炎症或纤维化。通常认为，治疗应答率低且肝病进展风险小，一般不建议立即治疗，应定期监测，若存在肝硬化、肝癌家族史或显著肝纤维化(如FibroScan ≥ 7 kPa)，可考虑抗病毒治疗，首选高耐药屏障的核苷类似物(NAs)，如恩替卡韦(ETV)、替诺福韦(TDF/TAF)。然而，近年来的研究发现，部分免疫耐受期患者可能存在隐匿性肝脏炎症和纤维化进展，尤其是年龄 > 30岁、有肝硬化或HCC家族史的患者。对于这类患者，可在充分评估风险和获益后，考虑给予抗病毒治疗[21]。

3.1.2. 免疫活化期(HBeAg阳性或阴性)

该阶段患者ALT持续或反复升高，HBV DNA载量较高(HBeAg阳性 > 2 × 10^4 IU/mL；HBeAg阴性 > 2 × 10^3 IU/mL)，肝脏组织学有明显炎症坏死和纤维化。此阶段是抗病毒治疗的关键时期，应积极启动治疗。对于HBeAg阳性患者，若ALT大于正常上限2倍且HBV DNA > 20,000 IU/mL，或ALT持续正常但肝脏组织学显示中度以上炎症或纤维化(≥G2或≥S2)，应给予抗病毒治疗。HBeAg阴性患者，只要HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT大于正常上限，或肝脏组织学有明显炎症或纤维化，均应进行抗病毒治疗[3]，以达到长期病毒抑制及HBeAg血清学转换(HBeAg阳性患者)，美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)推荐将Peg-IFN、恩替卡韦或替诺福韦作为免疫活性CHB成人患者的首选初始治疗[26]。

3.2. 特殊人群的用药选择

3.2.1. 儿童、老人用药

基于患者年龄、合并症及疾病分期的差异，个体化治疗策略的制定需综合考量疗效与安全性。对于儿童及青少年患者(<18岁)，由于需兼顾生长发育和长期用药安全性，恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)是主要选择，但需密切监测骨代谢和肾功能，Jones等人[27]的研究表明，在儿童CHB中，恩替卡韦显示出较好的抗病毒疗效，且具有良好的安全性。成年患者(18~65岁)的核心治疗目标是抑制病毒复制并降低肝纤维化进展风险，首选高耐药屏障药物如ETV或丙酚替诺福韦(TAF)。一项多中心RCT研究证实，TAF在48周治疗中与TDF疗效相当，但肾脏和骨骼安全性更优[28]。老年患者(>65岁)常合并肾功能不全或骨质疏松，可能难以耐受干扰素的不良反应，可选择安全性较好的NAs长期治疗，优选TAF或ETV，但需定期监测eGFR和血磷水平。

3.2.2. 合并症管理

合并肾功能不全的患者应避免TDF，TAF或ETV调整剂量后可安全使用，研究显示，在基线eGFR为30~60 ml/min的患者口服TAF12个月时50%的患者eGFR增加 > 3 ml/min [29]，血液透析患者的肾功能保持稳定，未出现进一步恶化。因此，TAF可作为肾功能不全患者的优选方案，尤其适合从TDF转换的患者[30]。肝硬化患者无论病毒载量高低均需终身抗病毒治疗，长期抗病毒治疗可显著降低肝硬化、失代偿性肝病和肝细胞癌风险[4] [31]。2020年WHO建议围产期抗病毒治疗预防HBV母婴传播[32]，妊娠期高病毒载量(HBVDNA > 2 × 10⁵ IU/mL)孕妇推荐从妊娠28周开始使用TDF，一项RCT表明TDF可将母婴传播率从18%降至5% [33]。HIV加速HBV疾病进展，尤其在CD4 < 200/mm³时肝病死亡率增加13倍。对于合并HIV共感染患者，需优先选择双抗病毒方案(如TDF + 3TC)，研究显示联合治疗可同时抑制HBV和HIV复制[34]。接受化疗或免疫抑制治疗的HBV患者可能出现再激活，常见于接受化疗的患者，尤其是含利妥昔单抗的血液系统恶性肿瘤治疗和接受干细胞移植的患者，恩替卡韦和替诺福韦是首选的抗病毒药物。研究表明，ETV预防性治疗可使再激活风险从23%降至0% [35]。

4. 新型抗病毒药物研发进展

4.1. 衣壳组装调节剂(CAMs)

HBV衣壳组装是病毒复制过程中的关键步骤。CAMs通过与HBV核心蛋白相互作用，干扰衣壳的正常组装，使病毒无法形成完整的、有感染能力的病毒颗粒，从而抑制病毒复制。目前处于临床研究阶段的有JNJ-6379 (JNJ-56136379)等。临床前研究显示，JNJ-6379可有效抑制HBV DNA和pgRNA水平，与NAs联合使用具有协同作用[36]。在一项2期临床试验中，JNJ-6379联合NAs治疗24周，相比NAs单药治疗，更能显著降低HBV DNA和HBeAg水平[37]。既往研究证实，ALG-000184对病毒复制具有高效抑制作用，可快速水解为母体分子，可使未经治疗的乙肝e抗原阳性患者的乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)和乙型肝炎病毒核糖核酸(HBV-RNA)大幅下降，同时降低乙型肝炎病毒核心相关抗原和乙肝e抗原的水平，显示出较强的抗病毒作用，并且安全性良好，可能在未来实现更高功能性治愈率的治疗方案中发挥核心作用[38]。

4.2. 靶向HBV DNA药物

4.2.1. 反义寡核苷酸(ASO)

ASO可与HBV RNA产生的mRNA互补结合，通过核酸内切酶H (RNase H)降解HBV RNA，从而抑制病毒蛋白的表达。如GS-9620，在动物实验和早期临床试验中显示出良好的降低HBsAg水平的效果[32]。然而，其在临床应用中可能面临一些挑战，如需要频繁给药、潜在的脱靶效应等。Bepirovirsen是一种29-o-甲氧基修饰的反义寡核苷酸(ASO)，可靶向所有HBV RNA，包括HBV信使RNA和基因组前RNA，通过抑制病毒蛋白合成并激活TLR8免疫通路，可使9%~10%的慢性乙肝患者实现24周持续HBsAg和HBV DNA转阴(功能性治愈)，常见不良反应为注射部位反应(48%~74%)、发热及ALT升高，严重事件罕见(3%~5%)。该研究首次验证单药免疫调节机制在乙肝治愈中的潜力，提示联合疗法可能进一步优化疗效[39] [40]。

4.2.2. RNA干扰(RNAi)药物

RNAi药物通过特异性识别并降解靶标HBV RNA，阻断病毒蛋白的合成。ALN-HBV和VIR-2218 (由ALN-HBV通过增强稳定化学技术改进，减少脱靶，种子介导结合，同时保持靶标抗病毒活性)是针对所有主要HBV转录物的研究性RNAi疗法[41]，临床前研究中显示出单次给药即可显著降低HBsAg水平(最高达99%)，临床试验中单剂量ARC-520使HBsAg降低51%，效果持续近两个月。相较于传统疗法，RNAi具有多靶点抑制、给药频率低(可能每月一次)及潜在功能性治愈的优势，但仍需进一步验证长期安全性和对病毒整合基因的清除能力。该技术有望突破现有治疗瓶颈，为全球数千万慢性乙肝患者提供更优解决方案[42]。

4.3. 免疫调节剂

4.3.1. 治疗性乙肝疫苗

与预防性疫苗不同，治疗性疫苗主要用于已经感染HBV的患者。它通过激活患者自身的免疫系统，尤其是细胞免疫，打破免疫耐受，促使免疫系统识别并清除被病毒感染的细胞。赵华俊团队[43]报告了一种具有持久保护效果和强免疫原性的HBV mRNA候选疫苗，在两种不同的HBV携带小鼠模型上接种该mRNA疫苗后，小鼠血清中的HbeAg水平迅速下降，产生了高水平的抗-Hbs抗体，并能诱导针对再次病毒暴露的持续保护性反应，且该mRNA疫苗具有较好的安全性。未来还需要进一步的研究和临床试验来验证其在人类中的有效性和安全性。一项关于一种新型鼻内治疗性疫苗NASVAC (含HBsAg和HBcAg)的IIa期临床试验证实CVP-NASVAC可显著降低慢性乙型肝炎患者HBsAg水平(接受/未接受核苷类似物治疗组分别平均下降0.1454和0.2677 log10 IU/ml，p < 0.05)，诱导抗-HBs抗体(应答率40.7%和58.3%)，并在9.5%患者中实现HBsAg清除伴抗-HBs阳性的功能性治愈，展现出良好的安全性和临床潜力，为激活黏膜免疫、突破慢性乙肝治疗瓶颈提供了创新方向[44]。

4.3.2. Toll 样受体(TLR)激动剂

TLR是一类模式识别受体，能够识别病原体相关分子模式，激活天然免疫和获得性免疫应答。TLR激动剂可以与特定的TLR结合，增强免疫细胞(如巨噬细胞、树突状细胞等)的活性，激活下游信号通路，诱导产生细胞因子和趋化因子(如INF-α/β)，从而打破HBV感染导致的免疫耐受，通过抑制HBV衣壳形成或转录等方式，促进对病毒的清除[45]。一项II期研究显示，TLR7激动剂vesatolimod尽管在患者中显示出靶向生物标志物反应，但未观察到显著HBsAg下降或消失[46]，可能与抗原负荷过高、免疫耗竭、剂量等原因相关。TLR激动剂通过多机制调节先天与适应性免疫，但单一应用(如vesatolimod、selgantolimod)效果受限。未来需聚焦于联合疗法开发，优化给药策略，并深入探索其免疫动力学，以实现慢性乙肝的功能性治愈[47]。

4.3.3. 单克隆抗体疗法

特异性的单克隆抗体可以直接靶向HBV的特定抗原，如乙肝表面抗原(HBsAg)，阻断病毒与宿主细胞的结合，促进病毒的清除，同时还可能调节免疫反应，增强机体对HBV的免疫应答。此外，一些单克隆抗体还可以通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)，引导免疫细胞杀伤被病毒感染的细胞。Lenvervimab是由韩国永仁GC制药公司开发的重组HBIG单克隆抗体，作用机制尚不完全清楚。Lenvervimab耐受性良好，可将慢性HBV感染患者的HBsAg水平降低至检测不到的水平长达1个月。研究人员认为lenvervimab联合抗病毒药物或可能导致慢性HBV感染患者HBsAg的持续清除，以获得乙肝患者的功能性治愈[48]。VIR-3434是一种新型人源单克隆抗体，靶向乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抗原环的保守构象表位，对8种HBV基因型(A-H)及19种天然变异株中的18种有效，中和HBV的IC50为10.9 ng/ml (较乙肝免疫球蛋白HBIG强12,660倍)，在动物模型中，单药6周治疗致HBV DNA和HBsAg分别下降1 log和近2 log，联合核苷类药物增效至>2 log。现已成为首个进入临床、有望实现HBV/HDV功能性治愈的抗体疗法[49]。

单克隆抗体疗法为乙肝治疗提供了从“抑制病毒”向“清除抗原”转型的新策略，临床进展验证了该路径的可行性，其强效、广谱的特点有望突破现有治疗瓶颈。但需警惕抗体依赖性增强(ADE)等潜在风险，长期疗效和安全性仍需大规模临床试验验证。

4.3.4. 免疫检查点抑制剂

在HBV感染过程中，免疫检查点分子PD-1、CTLA-4、TIM-3和LAG-3在CHB中高表达，导致HBV特异性T细胞耗竭，使得病毒能够逃避免疫清除。而免疫检查点抑制剂(ICIs)可以阻断这些抑制性信号通路，重新激活T细胞的功能，增强机体对HBV感染细胞的免疫杀伤作用。临床数据显示PD-1抑制剂(nivolumab)在HBV相关肝癌患者中延长生存期至26.4周，联合疗法(如PD-1抑制剂 + 抗病毒药物或疫苗)可降低HBsAg并减少严重不良反应(发生率3.6%) [50]；一项研究将DNA甲基化酶抑制剂(如地西他滨)和免疫检查点抑制剂(如αPD-L1)联合使用，结果增强了一部分患者的HBV特异性CD4+和CD8+ T细胞反应，在改善HBV特异性T细胞反应方面显示出良好的前景[51]。然而，ICIs在慢性HBV感染中作为单药治疗的效果有限，同时可能引发免疫相关不良反应(如肝炎复发、自身免疫疾病)，需谨慎评估安全性，未来需开发多靶点联合策略及深化机制研究，以实现功能性治愈。

5. 联合治疗

5.1. 抗病毒药物与免疫调节剂的联合

NAs与干扰素联合治疗

NAs与干扰素的联合治疗可通过协同作用提升疗效：NAs直接抑制HBV DNA聚合酶，快速降低病毒载量，而干扰素通过免疫调节促进HBeAg血清学转换和HBsAg清除。临床实施中，序贯治疗(先NAs后干扰素)与同步联合治疗是两种主流策略。序贯治疗是指先使用NAs抑制病毒复制，待ALT升高后加用或换用PEG-IFN-α；联合治疗则是同时使用NAs和PEG-IFN-α。一项荟萃分析显示，PEG-IFN-α联合NAs治疗相比单药治疗，可使HBeAg血清学转换率从单用NAs的约20%提升至30%~40%，部分患者可实现HBsAg清除(约5%~10%) [52]。但干扰素副作用(如骨髓抑制、抑郁)限制了长期应用。在临床实践中，可根据患者的具体情况选择合适的联合治疗模式。

5.2. 新型药物与现有药物联合

随着新型抗病毒药物的研发，探索新型药物与现有NAs或干扰素联合治疗成为研究热点。例如，CAMs与NAs联合，有望通过不同的作用机制协同抑制病毒复制，提高病毒学应答率。一项腾盛博药/VBI免疫疗法2期试验：乙肝病毒(HBV)候选免疫疗法BRII-179 (VBI-2601)与标准疗法PEG-IFN-α的联合治疗研究的期中分析显示，可提高PEG-IFN-α治疗结束和12周随访时的乙肝表面抗原(HBsAg)清除率约一倍，达到30%，且总体上安全性及耐受性良好[53]。Yuen等人的一项 2 期研究表明，VIR-2218联合聚乙二醇干扰素-α-2a治疗慢性HBV感染安全且有效，可显著降低HBsAg水平(HBsAg平均最大下降幅度达−2.4至−3.0 log₁₀ IU/mL)并诱导血清清除，未发生因不良事件(主要与干扰素相关)导致的停药。延长治疗时间与更高的HBsAg清除率及抗-HBs阳性相关，支持其作为潜在功能性治愈方案的进一步开发[54]。还有许多如TLR7/8激动剂(如GS-9688) + STING激动剂(如GSK3745417)联合应用可能通过双重先天免疫激活，协同清除cccDNA库；HBV进入抑制剂(如NTCP抑制剂Myrcludex B) + NAs适用于HBV/HDV共感染患者[44]。

乙肝治疗的发展聚焦于精准化与安全性协同创新。个体化策略需基于患者免疫状态(如HBsAg水平、HBV基因型)联合新型生物标志物(HBcrAg、抗-HBc定量)构建动态预测模型，指导联合治疗方案优化；功能性治愈研究需确立HBsAg清除的持久性标准(如停药1年维持率)，并推进cccDNA表观遗传沉默技术(CRISPR/dCas9等)与免疫疗法的深度整合。同步强化治疗风险管控，通过ALT动态监测及肝脏炎症标志物追踪，建立免疫激活相关肝炎加重的预警体系，最终实现疗效提升与临床安全性的双重突破。

6. 总结与展望

目前NAs和干扰素等抗乙肝病毒药物在临床的广泛应用，为控制病情、改善患者预后发挥了重要作用。然而，现有治疗仍面临耐药、免疫功能重建困难等挑战，距离实现慢性乙型肝炎的完全治愈还有一定差距。当前CHB新药研发聚焦于免疫调节剂、治疗性疫苗、HBsAg释放抑制剂、HBV入胞抑制剂、cccDNA靶向药物、核衣壳装配抑制剂、多聚酶抑制剂、RNA干扰药物等。新型抗病毒药物的研发和联合治疗方案的优化为未来实现带来新的机遇。临床医生应根据患者的具体情况，选择个体化治疗方案，以提高治疗效果，最终实现慢性乙型肝炎的临床治愈。

NOTES

^*通讯作者。