恶性实体肿瘤使用和未使用免疫检查点抑制剂治疗患者新型冠状病毒感染后临床特征的对比分析

Comparative Analysis of Clinical Characteristics of Patients with Malignant Solid Tumors Treated with and without Immunocheckpoint Inhibitors after COIVD-19 Infection

摘要: 背景：随着医学科学的不断发展，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibiter, ICIs)在恶性实体肿瘤中的应用越来越广泛。而新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)作为一种可能引发肺炎的呼吸道疾病，在使用和未使用ICIs治疗的恶性实体肿瘤患者中临床表现是否存在差异是临床关注问题之一。虽然COVID-19不会暴发流行，但临床中仍时常可见，一旦患者合并感染，是否影响临床治疗决策，仍然是需要关注的问题，故本研究纳入感染后患者进行相关分析，以期为临床选择提供指导。目的：分析ICIs治疗组和非ICIs治疗组的恶性实体肿瘤患者感染新型冠状病毒后的临床表现，探索两组之间临床表现差异以及可能的原因。方法：回顾性收集2022-12至2023-02期间就诊于陕西省肿瘤医院内一科的实体肿瘤患者，按照是否接受免疫检查点抑制剂分为ICIs治疗组和非ICIs治疗组，使用卡方检验分析两组新冠感染发生率是否存在差别。同时，在阳性患者中，使用卡方检验分析两组发热症状、咳嗽咳痰症状及肺炎发生率之间是否存在差异，使用两独立样本t检验分析两组患者阳性持续时间。结果：最终纳入191例住院实体肿瘤患者，其中，ICIs治疗组68例，非ICIs治疗组123例，两组中阳性感染分别为57例和98例，COVID-19感染在两组中的发生率不具有统计学意义(p = 0.48)。其中，阳性患者共计155人，ICIs治疗组57人，非ICIs治疗组98人，两组发热发生率无统计学差异(p = 0.67)；阳性持续天数两组间无统计学差异(p = 0.79)；咳嗽咳痰症状两组间无统计学差异(p = 0.99)；复查胸部CT共计142例，ICIs治疗组中，肺炎发生率较非ICIs组升高，差异具有统计学意义(p = 0.03)；咳嗽咳痰症状与肺炎之间不存在相关性(p = 0.82)。结论：ICIs经治的实体肿瘤患者中COIVD-19感染后肺炎的发生率明显增加，可能与ICIs激活机体免疫使肺内免疫稳态失衡，增加淋巴结细胞肺内浸润，而COIVD-19感染后启动机体炎性因子释放，同样导致机体免疫功能失衡，两者相互作用相关。

Abstract: Background: With the continuous development of medical science, the application of immune checkpoint inhibitors (ICIs) in malignant solid tumors is becoming increasingly widespread. However, as a respiratory disease that may cause pneumonia, whether the clinical manifestations of novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) in patients with malignant solid tumors treated with and without ICIs are different is one of the clinical concerns. Although COVID-19 does not have an outbreak, it is still commonly seen in clinical practice. Once a patient is co infected, whether it affects clinical treatment decisions remains a concern. Therefore, this study included post infection patients for relevant analysis in order to provide guidance for clinical selection. Objective: Therefore, the purpose of this study is to analyze the clinical manifestations of patients with malignant solid tumors infected with COIVD-19 in the ICIs treatment group and the non-ICIs treatment group, and explore the differences in clinical manifestations between the two groups and the possible reasons. Methods: Retrospectively collect the solid tumor patients who visited the First Department of Shaanxi Cancer Hospital from December 2022 to February 2023, and divide them into the ICIs treatment group and the non-ICIs treatment group according to whether they accept the inhibitors of the immune checkpoint, and use chi-square test to analyze whether there is a difference in the incidence of COVID-19 infection between the two groups. At the same time, among positive patients, we use chi-square test to analyze whether there are differences between the two groups in fever symptoms, cough and phlegm symptoms, and pneumonia incidence, and use the two-independent sample t test to analyze the positive duration. Results: Finally, 191 hospitalized solid tumor patients were included, including 68 in the ICIs treatment group and 123 in the non-ICIs treatment group. There were 57 and 98 positive infections in both groups, respectively. The incidence of COVID-19 infection in both groups was not statistically significant (p = 0.48). Among them, there were a total of 155 positive patients, including 57 in the ICIs treatment group and 98 in the non-ICIs treatment group. There was no statistically significant difference in the incidence of fever between the two groups (p = 0.67); There was no statistically significant difference in the duration of positivity between the two groups (p = 0.79); There was no statistically significant difference in cough and phlegm symptoms between the two groups (p = 0.99); A total of 142 chest CT cases were rechecked. Among the ICIs treatment group, the incidence of pneumonia was higher than that of the non-ICIs group, with a statistically significant difference (p = 0.03); There is no correlation between cough and sputum symptoms and pneumonia (p = 0.82). Conclusion: The incidence of pneumonia after COIVD-19 infection in solid tumor patients treated with ICIs is significantly increased, which may be due to the activation of the body’s immune system by ICIs, which leads to imbalance of immune homeostasis in the lungs and increases infiltration of lymph node cells in the lungs. However, COIVD-19 infection triggers the release of inflammatory factors in the body, which also leads to imbalance of immune function in the body. The interaction leads to a significant increase in the incidence of pneumonia.

1. 引言

恶性肿瘤患者因为癌症本身和抗癌治疗的影响常处于免疫抑制状态，所以COIVD-19流行期间，恶性肿瘤患者感染COVID-19后出现其他并发症的风险可能更高。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibiter, ICIs)是一种阻断程序性细胞死亡介导受体的单克隆抗体，可以导致T细胞活化增强抗肿瘤作用，已经成为恶性肿瘤治疗的常用手段之一。但是ICIs也可能引起免疫介导的毒副反应，包括T细胞介导的免疫反应、自身抗体释放以及炎症因子释放等等，而COIVD-19感染后也会导致体内免疫系统激活，以及炎症因子的释放，所以，使用ICIs治疗的恶性肿瘤患者感染COIVD-19后临床特征是否会发生改变呢？本文对2022-12至2023-02防疫政策调整群体免疫后入院的实体肿瘤患者的临床特征进行统计，以期为感染后患者的临床治疗选择提供参考。

2. 对象与方法

2.1. 研究对象

回顾性收集2022-12至2023-02期间收治于陕西省肿瘤医院内一科的实体肿瘤患者的临床资料及临床症状。纳入标准：经病理确诊的实体肿瘤患者。新型冠状病毒肺炎诊断依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》，即需要满足以下两个条件之一：(1) 新型冠状病毒核酸检测阳性；(2) 未接种新型冠状病毒疫苗者新型冠状病毒特异性免疫球蛋白(IgM)抗体和IgG抗体均为阳性。排除临床资料缺失或无准确随访资料的患者。按照既往是否使用ICIs治疗(包括目前正在使用以及既往使用，停药时间3个月以内患者)分为ICIs治疗组和非ICIs治疗组。

2.2. 研究方法

收集患者的一般资料、临床症状以及影像学资料。一般资料包括年龄、性别、既往抗肿瘤治疗药物种类。临床特征包括最高体温、是否存在咳嗽咳痰症状以及COIVD-19感染后转阴天数。影像学资料为胸部CT，根据CT描述及影像学表现判定患者是否存在新发肺炎。

2.3. 统计学方法

采用SPSS 26.0进行统计学分析，计数资料比较采取χ²检验或连续校正χ²检验；计量资料采用$\overline{x}\pm s$ 表示，比较采用独立样本的t检验，以P < 0.05为差异具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 一般资料及COIVD-19感染在两组中的差别

根据纳入及排除标准，2022-12至2023-02期间于陕西省肿瘤医院住院符合入组条件的患者共计191例，男性118例，女性73例，平均年龄为59.4岁。ICIs治疗组共68人，其中COIVD-19阳性57人，阴性11人；非ICIs治疗组共123人，COIVD-19阳性98人，阴性25人。两组患者中，COIVD-19感染率差异无统计学意义(P > 0.05) (见表1)。

Table 1. Comparison between whether immunotherapy was used and COIVD-19 infection rate [n (%)]

表1. 是否使用免疫治疗与COIVD-19感染率之间比较[n (%)]

组别	例数	是否有发热症状
		是	否
ICIs治疗组	68	57 (83.82)	11 (16.18)
非ICIs治疗组	123	98 (79.67)	25 (20.33)
χ^2值	0.493
P值	0.483

3.2. 发热症状在两组中的差别

阳性患者共计155人，其中ICIs治疗组57人，有发热症状38人，无发热症状19人；非ICIs治疗组，98人，有发热症状62人，无发热症状36人。统计结果显示，发热症状在ICIs治疗组和非ICIs治疗中的发生率无统计学差异(P > 0.05) (见表2)。

Table 2. Comparison between whether immunotherapy was used and fever [n (%)]

表2. 是否使用免疫治疗与发热之间比较[n (%)]

组别	例数	是否有发热症状
		是	否
ICIs治疗组	57	3 8(66.67)	19 (33.33)
非ICIs治疗组	98	62 (63.27)	36 (36.73)
χ^2值	0.182
P值	0.670

3.3. 咳嗽、咳痰症状在两组中的差别

所有阳性患者中，ICIs治疗组中出现咳嗽、咳痰症状者39人，非ICIs治疗组中出现咳嗽、咳痰症状者67人。统计结果显示，咳嗽咳痰症状在ICIs治疗组和非ICIs治疗中的发生率无明显统计学差异(P > 0.05) (见表3)。

Table 3. Comparison between immunotherapy and cough and sputum [n (%)]

表3. 是否使用免疫治疗与咳嗽、咳痰之间比较[n (%)]

组别	例数	是否有咳嗽或咳痰
		是	否
ICIs治疗组	57	39 (68.42)	18 (31.58)
非ICIs治疗组	98	67 (68.37)	31 (31.63)
χ^2值	0.000
P值	0.994

3.4. 肺炎的发生率在两组中的差别

COIVD-19感染并完善胸部CT检查者共142例，ICIs治疗组52例，发生肺炎46例，未发生肺炎6例；非ICIs治疗组90例，发生肺炎66例，未发生肺炎24例。统计结果显示，肺炎的发生率在ICIs治疗组明显升高，与非ICIs治疗组相比差异具有统计学意义(P < 0.05) (见表4)。

Table 4. Whether immunotherapy is used or not is associated with the development of pneumonia [n (%)]

表4. 是否使用免疫治疗与肺炎发生之间关系[n (%)]

组别	例数	影像学是否有炎症
		是	否
ICIs治疗组	52	46 (88.46)	6 (11.54)
非ICIs治疗组	90	66 (73.33)	24 (26.67)
χ^2值	4.527
P值	0.033

3.5. 咳嗽、咳痰症状与肺炎有无相关性

阳性患者并完善胸部CT检查者共 142例；有咳嗽、咳痰症状者97例，其中发生肺炎者77例，未发生肺炎者20例；无咳嗽、咳痰患者45例，其中发生肺炎者35例，未发生肺炎者10例。统计结果显示，咳嗽、咳痰与肺炎是否发生无相关性(P > 0.05) (见表5)。

Table 5. Comparison of cough, sputum and pneumonia [n (%)]

表5. 是否咳嗽、咳痰与肺炎发生之间比较[n (%)]

组别	例数	影像学是否有炎症
		是	否
有咳嗽或咳痰	97	77 (79.38)	20 (20.62)
无咳嗽或咳痰	45	35 (77.78)	10 (22.22)
χ^2值	0.047
P值	0.828

3.6. 转阴天数在两组中的差别

阳性患者155人，ICIs治疗组57人，平均转阴天数为10.42 ± 8.45天；非ICIs治疗组98人，平均转阴天数为10.77 ± 7.18天。统计结果显示，两组转阴天数间差异不具有统计学意义(P > 0.05) (见表6)。

Table 6. Immunotherapy and duration of COVID-19 infection ($\overline{x}\pm s$ )

表6. 免疫治疗与新冠感染持续时间关系($\overline{x}\pm s$ )

组别	例数	新冠感染持续时间($\overline{x}\pm s$ ，天)
ICIs治疗组	97	10.42 ± 8.45
非ICIs治疗组	45	10.77 ± 7.18
t值	−0.270
P值	0.788

4. 讨论

恶性实体肿瘤发病率一直居高不下，并呈逐年增加趋势[1]。随着医学科学的不断发展，免疫检查点抑制剂已经成为恶性肿瘤治疗的一项突破性进展，在大多数恶性实体肿瘤的一线及二线治疗中发挥着举足轻重的作用[2]。ICIs通过下调T细胞的抑制功能发挥作用，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。虽然免疫系统的激活是ICIs治疗的基础，但它也是免疫治疗相关不良反应( immune related adverse events, irAEs)背后的驱动因素[3]。而2019年12月突发的COIVD-19流行，成为重大公共卫生事件，越来越多的数据显示，在COIVD-19流行期间，恶性肿瘤患者因为疾病本身或放化疗后更差的免疫力，感染风险增加，并且并发症出现的风险更高[4] [5]。淋巴细胞减少症、检查点高表达导致T细胞耗竭、炎症细胞因子风暴是与新冠病毒不良结局相关的3个最重要的免疫学表现，而ICIs潜在可能重新激活耗竭的T细胞，从而加重新冠病毒导致的炎症因子风暴，从而导致器官损伤[6]。然而上述均为发病机制相关推测，所以本研究对恶性实体肿瘤ICIs治疗组和非ICIs治疗患者临床症状进行统计分析，以期明确两组临床症状是否存在显著差异，回答ICIs治疗后感染COIVD-19是否面临症状加重及严重脏器损伤问题。

首先，既往有研究表明，当患者合并高血压、糖尿病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等基础疾病时，发生新型冠状病毒肺炎的风险及进展至重症的风险将显著高于无基础疾病患者[7]。但是并没有相关文献比较ICIs治疗组与非ICIs治疗组COIVD-19感染率之间的差异，本文对相关数据进行分析，结果发现，无论近期是否使用ICIs治疗，两组COIVD-19的感染率无明显统计学差异。由此来看，ICIs的使用并不会带来COIVD-19感染风险增加。但是ICIs治疗组发展成为重症几率是否增加不得而知，因为科室为普通病房，本研究并未纳入ICU所入住的重症患者。

从临床症状角度来看，研究发现，患有Omicron的新冠肺炎患者最常见的症状是咳嗽、咳痰、发热、咽痛、咽部瘙痒、流鼻涕和鼻塞[8]。与本研究随访观察临床症状基本一致，因此，Omicron感染在恶性实体肿瘤患者中与无肿瘤基础疾患患者相比并未带来新的或某些特异性症状。而本研究统计学结果显示，发热症状在ICIs治疗组与非ICIs治疗组发生率之间无统计学差异。ICIs治疗后，可能会诱发机体炎症因子的释放，包括IL-1β、IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子(TNF)-α和干扰素(IFN)-γ等，轻者导致患者出现发热，重则出现细胞因子风暴[9] [10]。而COIVD-19的感染同样会导致机体炎性因子的释放，所以从理论角度推测ICIs治疗组可能发热的风险更高，但根据本研究统计结果，两组发热的发生率并无明显统计学差异，但本研究入组人数仍偏少，可能存在一定的偏倚。

姜天俊等[11]的研究结果显示，对于COIVD-19轻症患者而言咳嗽咳痰等发生率为41.5%，而重症组咳嗽咳痰的发生率虽然较轻症组高，但与轻症组的发生率相比差异无明显统计学意义。本研究纳入患者均为轻症，咳嗽咳痰的发生率为68.4%。并且在ICIs治疗组和非ICIs治疗组中，虽然ICIs组咳嗽咳痰发生率高，但差异并不具有统计学意义。

在肺炎的发生方面，本研究统计结果显示，ICIs治疗组肺炎的发生率明显高于非ICIs治疗组，两组差异具有统计学意义。从影像学表现来看，COIVD-19所致肺炎在初始常表现为GGO (磨玻璃密度ground glass opacity，GGO)，当肺泡腔内渗出量明显增加时，肺泡腔内气体会被取代，从而融合形成实变。而铺路石征的出现主要因为小叶间质炎症渗出增厚，同时肺泡腔内大量巨噬细胞浸润[12]，在上述基础上可能同时存在支气管充气征及病灶内或病灶边缘血管增粗改变[13]。而COIVD-19感染所致病毒性肺炎及免疫性肺炎在影像学表现上无法进行明确区分。从发生机制角度来看，免疫性肺炎发生可能的机制包括两方面，T细胞对肿瘤细胞与机体正常组织中所表达的交叉抗原活性增加，活化的T细胞在介导对肿瘤杀伤的同时也会损害肺泡上皮等从而导致肺炎发生[14]。另一方面，活化的T淋巴细胞可以分泌大量炎性因子，参与免疫性肺炎的发生、发展，其中，IL-6在肿瘤微环境中就具有促炎作用[15]。而当机体感染COIVD-19后同样会释放包括IL-6在内的大量细胞因子，从而导致病毒性肺炎的发生。所以，本研究统计结果提示ICIs治疗组肺炎的发生率增加，可能为COIVD-19感染后细胞因子释放与ICIs共同作用，导致发生率增加；当然，因为两者在影像学上无法区分，也可能存在部分患者使用ICIs治疗后发生免疫性肺炎，恰巧感染COIVD-19，复查胸部CT后被划分至病毒性肺炎行列导致总体发生率增加。

咳嗽咳痰的发生可能与病毒对支气管及肺泡的损伤相关，ICIs治疗组咳嗽咳痰症状发生率高，提示炎症因子等的释放，与病毒相互作用，可能导致咳嗽咳痰症状加重，这与影像学表现提示ICIs治疗组中肺炎发生率明显增加结果一致。但咳嗽咳痰症状最终统计结果无明显统计学差异，可能与数据量少以及入院患者均为轻症存在一定相关性。

总之，ICIs治疗后COIVD-19感染的患者临床症状相比非ICIs治疗组并未加重，未出现预期外的相关临床症状。但肺炎的发生率明显增加，所以，对于ICIs治疗后且COIVD-19感染的患者，免疫治疗可能通过双重免疫激活引发细胞因子风暴，加重病情。而接受过ICIs治疗后的患者，可能通过增强体内T细胞活性，在控制肿瘤的同时改善COIVD-19感染后的肺部炎症和器官功能障碍。COIVD-19感染对免疫治疗的影响因患者免疫状态、肿瘤类型及感染严重程度而异。现有证据支持在多数情况下，合理暂停治疗后重启是安全的，且免疫治疗本身未显著增加新冠死亡风险。未来需进一步扩大临床研究样本，优化治疗策略，以实现肿瘤控制与感染管理的平衡。从而积极干预，避免不可逆改变的发生或延误治疗危及生命。

本研究存在一定的局限性，例如患者的年龄、肿瘤类型、疾病分期、合并症等可能影响肺炎的发生率，可能对研究结论结果存在一定的影响。另外，ICIs相关肺炎的发生与患者免疫状态、药物相互作用及感染风险高度关联，需通过多维度评估。

基金项目

本文受到西安市科技计划(医学研究一般项目No. 2024YXYJ0179)项目资助。

利益冲突

本文作者之间无利益冲突。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。