糖尿病性心肌病代谢紊乱相关研究进展

Research Progress on Metabolic Disorders Associated with Diabetic Cardiomyopathy

摘要: 糖尿病性心肌病(diabetes cardiomyopathy, DCM)是一类与冠心病、高血压、瓣膜病等无关的特异性心肌病。DCM以心肌代谢紊乱、心肌纤维化及肥大、心肌细胞坏死等病理变化为主要特征，逐渐演变为收缩功能障碍，最终引发心力衰竭死亡。随着糖尿病的患病率的上升，DCM的高致死率受到越来越多的关注。糖脂代谢紊乱与DCM的发生、发展密切相关，目前关于DCM糖脂代谢紊乱方面的相关研究发现，葡萄糖转运体和脂质转运体的相互易位是糖尿病心肌病发病的重要基础。本文主要从糖脂代谢紊乱这一视角出发，对糖尿病性心肌病发病机制的最新研究进展进行系统性综述。

Abstract: Diabetic cardiomyopathy (DCM) is a kind of specific cardiomyopathy that has nothing to do with coronary heart disease, hypertension and valvular disease. DCM is mainly characterized by pathological changes such as myocardial metabolism disorder, myocardial fibrosis and hypertrophy, and myocardial cell necrosis, which gradually evolves into systolic dysfunction and eventually leads to heart failure and death. With the increasing prevalence of diabetes mellitus, the high fatality rate of DCM has attracted more and more attention. The disorder of glucose and lipid metabolism plays an important role in the pathogenesis of DCM. Current studies on the disorder of glucose and lipid metabolism in DCM have found that the mutual translocation of glucose transporters and lipid transporters is an important basis for the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy. In this paper, the latest research progress on the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy was systematically reviewed from the perspective of the disorder of glucose and lipid metabolism.

1. 流行病学

据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation, IDF)最新数据显示，截止至2021年，全球范围内20~79岁的成年人中糖尿病患者的数量已攀增至5.37亿，5.41亿成年人患2型糖尿病的风险增加，将近二分之一(2.4亿)的糖尿病成人未被诊断出来。预计到2030年，糖尿病患者总数将增至6.43亿，到2045年将增至7.83亿[1]。对于糖尿病相关的机制、表现和防治研究越来越被学界重视。研究表明，糖尿病合并心力衰竭相对于其它类型心力衰竭而言，其死亡率要高出50%~90% [2]。射血分数降低的心力衰竭(Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)患者中糖尿病的患病率为10%~30%，与未患糖尿病的患者相比，糖尿病患者心衰住院的风险增加33% [3]。在一项前瞻性队列研究中，40.2%的HFrEF患者患有T2DM，而射血分数保留的心衰(Heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)患者中T2DM的患病率更是高达45.0% [4]。在患有肥厚性心肌病患者的一项随访调研中，同时患有糖尿病的患者相较于未患糖尿病的患者，其患心力衰竭(Heart failure, HF)的风险比增加15%，随着糖尿病的病程发展，发生HF的风险更高[5]。这些研究都强调糖尿病和心肌病之间具有明显的相关性。

2. 代谢紊乱

糖尿病心肌病期间的代谢紊乱的特征是脂质氧化增加、心肌内甘油三酯蓄积和葡萄糖利用率降低。心脏相对于身体其它器官而言，它所需要的能量是最大的，其中ATP主要由脂肪酸(60%~70%)，葡萄糖(20%)和乳酸(10%)三种底物的线粒体氧化快速产生以满足心肌需求[6]。

2.1. 糖代谢紊乱

细胞通过质膜中的葡萄糖转运蛋白(glucose transporters, GLUTs)来摄取葡萄糖，在心肌细胞中主要表达的为葡萄糖转运蛋白1 (glucose transporter 1, GLUT1)和葡萄糖转运蛋白4 (glucose transporter 4, GLUT4)，GLUT4负责心肌收缩所需的葡萄糖摄取，GLUT1主要摄取葡萄糖供应心肌细胞基础代谢[7]。相关研究表明，DCM的糖代谢紊乱主要和GLUT4相关。GLUT4由12个跨膜结构域组成，两个末端都在细胞质中，一个大的细胞内环和一个大的细胞外环[8]。GLUT4接受胰岛素通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-RACα丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)途径调控[9]。在AKT激酶家族中，AKT2负责参与胰岛素信号的传导[10]。胰岛素通过作用于胰岛素受体1 (insulin receptor substrate 1, IRS-1)激活PI3K-Akt2通路，Akt2的激活可以使GLUT4由心肌细胞内体易位至心肌细胞膜上[11]。在糖尿病情况下，受胰岛素缺乏或胰岛素抵抗的影响，位于心肌细胞内的GLUT4易位到心肌膜的过程受损，使心肌摄取的葡萄糖数量下降。相关研究表明，机体内AKT的负向调节因子通过抑制AKT2的功能，加剧DCM患者心脏中的胰岛素抵抗。其中AKT2的主要负向调节因子有磷酸酶和张力素同系物 (Phosphoatase and tensin homolog, PTEN) [12]，蛋白酪氨酸磷酸酶1B (ProteinTyrosine Phosphatase-1B, PTP-1B) [13]和Tribbles同源蛋白3 (tribble homolog 3, TRB3) [14]，诱导其下调对改善胰岛素抵抗引起的GLUT4易位减少提供了潜在方向。相关研究也证实，金属硫蛋白通过抑制糖尿病心脏中的TRB3来保留Akt2活性改善了GLUT4的易位减少，保护了心脏的正常功能[15]。8-C-Ascorbyl-(−)-儿茶素(8-C-Ascorbyl-(−)-epigallocatechin, AE)通过抑制PTP1B的表达，以及轻微抑制PTP1B的活性，显着促进葡萄糖消耗[16]。香芹酚(Carvacrol)通过调节糖尿病小鼠的PI3K/AKT途径显著降低PTEN磷酸化的表达，改善了GLUT4的易位，从而减轻了糖尿病心肌病的发展[17]。神经酰胺(Ceramides, Cers)是由鞘氨醇和脂肪酸组成的一类酰胺化合物。Cers通过抑制胰岛素诱导的PI3K-Akt信号途径，来减弱GLUT4易位和胰岛素刺激的葡萄糖摄取[18]。

GLUT4的易位同时也接受心肌细胞收缩的调控，根据双信号输入假说，收缩信号通过肝激酶B1 (Liver kinase B1, LKB1)——AMP活化蛋白激酶(Adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)和死亡相关蛋白激酶(Death-associated protein kinase, DAPK)——蛋白激酶D1 (Protein Kinase D1, PKD1)通路共同作用诱导GLUT4的易位[19]。基于收缩刺激独立于胰岛素刺激GLUT4易位的作用，通过增加收缩诱导的GLUT4易位可以改善糖尿病患者因胰岛素抵抗而导致的GLIT4易位减少。最新研究表明，磷脂酰肌醇-4-激酶-IIIβ (PI4KIIIβ)作为蛋白激酶D1 (PKD1)下游的一种脂质激酶，可以介导心肌细胞中收缩诱导的GLUT4易位，同时不影响CD36易位或LCFA的摄取[20]。该发现有望使PI4KIIIβ成为糖尿病心肌病治疗的新靶标。胰岛素抵抗和心肌收缩均通过AMPK通路调控GLUT4易位，胰岛素抵抗时AMPK活性降低，影响GLUT4易位；而心肌收缩通过AMPK增加GLUT4易位，部分抵消胰岛素抵抗的影响[21]。胰岛素抵抗抑制PI3K/Akt通路，减少GLUT4易位，但心肌收缩通过AMPK和Ca²⁺信号通路部分补偿这一效应，增加GLUT4易位，改善胰岛素抵抗[20]。此外，研究显示，在糖尿性心肌病中葡萄糖利用率的下降会促进过氧化物酶体增殖物激活受体α (Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha, PPARα)的表达上调，PPARα诱导丙酮酸脱氢酶激酶4的表达，从而降低丙酮酸脱氢酶活性，更进一步抑制葡萄糖氧化[22]。

2.2. 脂代谢紊乱

心肌细胞对脂肪酸的摄取主要是由脂肪酸转位酶CD36介导[23]。CD36是清道夫受体蛋白超家族(scavenger receptor, SR)的成员-B类，被正式指定为SR-B2 [24]，其本质是一种88-kDa跨膜蛋白，由2个跨膜结构域和一个包含9个糖基化位点和2个磷酸化位点的大细胞外环组成[25]。心肌细胞脂肪酸摄取速率由CD36从内体到心肌细胞膜的囊泡循环调节[26]。在糖尿病性心肌病患者的心肌细胞膜中CD36的表达明显上调[27]，在糖尿病早期阶段，胰岛素水平处于高水平状态[28]，胰岛素可以促进位于心肌细胞内的CD36向心肌细胞膜易位。在糖尿病晚期阶段，胰岛素的水平下降，心肌细胞对胰岛素产生抵抗，但CD36已经永久性地定位到心肌细胞膜上[29]，大量脂肪酸被转运到心肌细胞内，胰岛素水平的下降已无法改变这一事实。心脏脂肪酸的长期过量供应会引发CD36亚细胞循环的改变。在正常心脏中，CD36的总细胞量大致均匀地分布在内体和肌层之间，但在慢性脂质供应过剩后，CD36主要存在于肌膜上，而内体中的CD36则出现下降(即CD36从内体易位到肌层) [30]。慢性胰岛素刺激通过转录因子FOX01诱导CD36 mRNA转译增加CD36的表达[31]；相关研究显示，在高浓度葡萄糖作用下，由单核细胞分化的巨噬细胞中CD36 mRNA翻译效率增加，其细胞表面CD36表达也相应增加，提示高糖刺激通过诱导CD36 mRNA的翻译增加CD36的表达[32]。而对大鼠心肌细胞进行免疫化学CD36抑制后，大鼠的基础葡萄糖摄取增加、三酰基甘油积累减少、收缩功能障碍得到明显改善[33]。PPARα是心肌脂肪酸摄取和利用的关键调节因子[34]心肌细胞中过度表达PPARα是DCM发展的重要因素。有动物实验表明PPARα的过度表达导致小鼠发生严重心肌病，而抑制PPARα则阻止了小鼠DCM的发展。PPARα负责调节脂肪酸代谢相关基因的表达[35]，研究表明PPARα调节脂肪酸代谢的途径之一是通过增加编码CD36的基因以增加CD36的表达[26]。脂肪酸诱导的PPAR激活也反受脂肪酸的诱导，从而使编码参与细胞脂肪酸利用的各种蛋白质和酶的基因表达上调[24]。研究表明，CD36作为参与全身脂质稳态的关键膜蛋白，已然成为保护心肌细胞免受脂毒性的优选靶标，但是对其具体机制的了解尚且不足[25]。培马贝特(K-877, Parmodia™)是一种新型选择性PPARα调节剂，主要由肝脏代谢，激活PPARα的有效率是常规贝特类的2500倍[36]，其对甘油三酯摄取利用的降低具有良好疗效。在高糖状态下，心脏胰岛素信号传导缺陷使肌膜上CD36定位增加，心肌膜上GLUT4定位减少[37]。这种胰岛素信号传导的缺陷主要与细胞内甘油三酯积累后，脂肪酸代谢物水平的增加，特别是甘油二酯和神经酰胺这两种化合物的增多有关[38]。GLUT4和CD36的相对易位使心肌摄取葡萄糖的量下降，摄取脂肪酸的量上升从而导致脂类物质在心肌细胞的积累并引发脂中毒[39]。糖尿病产生的脂毒性诱导内皮细胞生成活性氧(reactive oxygen species, ROS)和活性氮(reactive nitrogen species, RNS)，两者导致细胞对一氧化氮NO的利用度下降。这种NO的利用度下降使细胞内可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase, sGC)活性和环GMP水平降低，从而导致蛋白激酶G对心肌细胞的保护作用下降，导致血管舒张效应下降[40]。目前有相关的研究实验在探究CD36在内体和肌膜之间的囊泡循环机制，其中液泡质子泵(vacuolar H+-ATPase, v-ATP酶)[41]和特异性囊泡相关膜蛋白(Vesicle-associated membrane protein, VAMP) VAMPs [42]在心肌CD36回收中的作用，为靶向CD36特异性囊泡运输以治疗脂质积累诱发的心肌损伤提供了思路。

3. 临床展望

糖尿病性心肌病的代谢紊乱研究为临床提供了多个潜在的治疗靶点和诊断标志物。GLUT4和CD36的表达水平可作为DCM的诊断和预后生物标志物，通过检测心肌细胞中GLUT4和CD36的表达水平，来早期诊断DCM，并评估疾病进展和治疗效果。通过调节GLUT4和CD36的相对易位，可恢复糖脂代谢平衡，通过开发能够同时调节GLUT4和CD36易位的药物，或通过饮食和运动干预，改善心肌能量代谢。通过增强心肌收缩或激活AMPK通路，可能改善胰岛素抵抗患者的葡萄糖摄取，从而缓解DCM的进展，药物开发可以针对AMPK或PI3K/Akt通路，促进GLUT4易位，改善心肌能量代谢。抑制CD36易位或减少其表达为治疗DCM提供新思路。例如，开发CD36抑制剂或调节其囊泡循环机制(如v-ATP酶和VAMP蛋白)的药物，可能减少心肌脂质积累，改善心脏功能；使用PPARα抑制剂或选择性调节剂(如培马贝特)可能有助于改善DCM患者的脂代谢紊乱。抗炎和抗氧化治疗可能成为DCM的辅助治疗手段，使用抗氧化剂或抗炎药物，减少活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的产生，保护心肌细胞免受损伤。PI4KIIIβ可能成为治疗DCM的新靶点。开发针对PI4KIIIβ的药物，可能通过促进GLUT4易位，改善葡萄糖摄取，而不影响脂肪酸代谢，从而避免脂毒性。

4. 讨论

糖尿病性心肌病作为一种独立的临床病理类型，其具体的相关机制相当复杂，在本综述中，我们在代谢层面对糖尿病性心肌病的相关机制进行了探讨，主要从葡萄糖的GLUT4和脂肪酸的CD36两种转运相关蛋白展开论述。糖尿病中糖代谢和脂代谢的紊乱是其引发心肌损伤的关键一环，对其具体机制的深入了解，有助于今后对糖尿病性心肌病相关临床治疗的发展，为预防和延缓其发生发展提供方向。目前对其更深入的探索仍在继续，相信在不远的将来，从代谢层面的相关探索中，对认识、了解、诊断、防治糖尿性心肌病会带来更多进展。

NOTES

^*通讯作者。