IL-37在固有免疫应答中的研究进展
Research Advances on IL-37 in Innate Immune Responses
DOI: 10.12677/acm.2025.1541095, PDF, HTML, XML,   
作者: 王宝茜, 王浩然：山东大学第二医院检验医学中心，山东 济南
关键词: IL-37；固有免疫；抑炎细胞因子；炎症性疾病；IL-37； Innate Immunity； Anti-Inflammatory Cytokine； Inflammatory Diseases
摘要: 固有免疫是生物体防御病原微生物感染的第一道防线，在识别并清除病原体及维持组织稳态中发挥重要作用。IL-37是新发现的IL-1细胞因子家族的成员，是免疫应答和炎症反应的天然抑制剂。IL-37通过调控病原微生物免疫识别、调节固有免疫细胞的功能、保护组织屏障等参与固有免疫应答环节，在多种疾病模型中表现出显著的抗炎作用，提示其可能作为炎症性疾病的潜在治疗靶点。
Abstract: Innate immunity serves as the first defense against pathogenic microorganisms, playing a crucial role in recognizing and eliminating pathogens as well as maintaining tissue homeostasis. IL-37, a member of the IL-1 cytokine family, is a newly discovered natural inhibitor of immune responses and inflammatory reactions. IL-37 participates in innate immune responses by regulating pathogen recognition, modulating the functions of innate immune cells, and protecting tissue barriers. It has demonstrated significant anti-inflammatory effects in various disease models, suggesting it might be a potential therapeutic target for inflammatory diseases.
文章引用：王宝茜, 王浩然. IL-37在固有免疫应答中的研究进展[J]. 临床医学进展, 2025, 15(4): 1586-1592. https://doi.org/10.12677/acm.2025.1541095

1. 引言

固有免疫(innate immunity)又称先天免疫或非特异性免疫，是指机体与生具有的抵抗病原体侵袭、清除体内异物的免疫防御功能。固有免疫系统是宿主抵御病原入侵的第一道防线。宿主细胞通过模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)识别病原体相关分子模式(pathogen associated molecular pattern, PAMP)，从而激活一系列的信号转导通路，启动固有免疫反应。固有免疫系统包括多个组成部分：(1) 组织屏障，如皮肤粘膜、胎盘屏障等；(2) 固有免疫细胞，如单核巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、肥大细胞等；(3) 固有免疫分子，如Toll-like受体、NOD样受体、干扰素等。IL-37作为一种重要的免疫负调控因子，在多种炎症性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病及肿瘤的发生发展中起到重要的抗炎及免疫抑制作用。研究发现IL-37主要由固有免疫细胞产生，在炎症性疾病中可以调节固有免疫细胞功能，维持屏障免疫平衡以及调控固有免疫分子，通过多种途径、多个靶点抑制机体过度炎症反应，平衡促炎与抗炎信号，维持免疫稳态，从而在疾病中发挥重要作用。本文将对目前国内外关于IL-37在固有免疫应答中的最新研究进展进行综述。

2. IL-37的分子结构和表达调控

2.1. IL-37概述

IL-37是IL-1细胞因子家族成员，是一种重要的新型免疫负调控分子。IL-37具有IL-1家族共有的β-三叶草结构，能与免疫球蛋白样受体结合而发挥作用。其分子结构包含6个外显子，根据所含外显子的不同而划分为IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e，共5种亚型。目前的研究认为，IL-37a、IL-37b 和IL-37d具有生物学功能，IL-37c和IL-37e因不含有外显子4，无法编码β-三叶草二级结构而缺乏生物学功能[1]。IL-37在人类睾丸、胸腺和子宫等器官中含量最为丰富，主要由上皮细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突细胞和淋巴细胞等产生[2]，并能够作用于巨噬细胞和上皮细胞等。在炎症(如LPS、TNF-α刺激)或感染状态下IL-37的表达显著上调，在肿瘤微环境中也可有IL-37的异常表达。

2.2. IL-37的作用机制研究

IL-37在多种疾病中具有抗炎、抗肿瘤、免疫抑制等作用。IL-37可通过细胞内途径和细胞外途径两种方式发挥免疫抑制作用。细胞内IL-37通过激活TGF-β，活化其下游信号因子Smad3，使之发生磷酸化并易位至细胞核影响基因转录[3]。分泌到细胞外的IL-37发挥细胞因子的作用，与周围靶细胞表面的受体IL-18Rα、IL-1R8(也被称为SIGIRR)结合，通过受体介导的途径调控靶细胞的功能。LPS或IL-1β刺激可以促进IL-37-IL-1R8-IL-18Rα复合物在细胞表面的组装[4]。此外，IL-37还可以通过与IL-18竞争性结合IL-18BP，抑制IL-18信号转导，发挥抑炎作用。

3. IL-37在固有免疫中的作用

3.1. IL-37在固有免疫细胞中的作用

3.1.1. 巨噬细胞

巨噬细胞(Macrophages, MФ)是固有免疫的核心细胞，分为促炎的M1型巨噬细胞与抑炎的M2型巨噬细胞两个亚群。在对抗病原微生物入侵、保障组织内环境稳定中发挥关键作用。

研究表明[5] [6]，IL-37可通过抑制M1型巨噬细胞标志物(如iNOS)并上调M2型标志物(如CD206)的表达，调控巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型转化。例如，IL-37显著降低牙周炎小鼠牙龈组织中的iNOS+细胞群，同时增加CD206+细胞群[5]。IL-37还可以通过调节Th1/Th2反应平衡，减弱Th1反应并增加Th2型细胞因子IL-4和IL-13的表达，间接促进巨噬细胞的M2活化，M2活化进一步抑制促炎因子，并增加抗炎介质IL-10和IL-1Rα的表达[7]。除此之外，IL-37可以通过增强巨噬细胞的吞噬活性，抑制痛风性炎症并促进组织修复，减少焦亡相关蛋白的转录及炎性因子释放，同时保护线粒体的功能[8]。

关于IL-37对巨噬细胞的作用机制研究发现，IL-37可以抑制M1巨噬细胞表面IL-1R8的表达，通过细胞外途径抑制炎症[9]。Li等[10]发现IL-37可以通过核内途径抑制LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞IL-1β、IL-6、TNFα和IFNγ等的产生，但当抑制IL-37核转位时，核内作用途径被抑制，胞外释放的IL-37仍可通过与受体结合抑制先天性免疫和炎症，这说明IL-37具有双重作用机制。此外IL-37还可通过MAPK信号通路抑制巨噬细胞TNF-α，IL-1β和MIP-1β等细胞因子的产生，改善流感肺炎的炎症反应[11]。最新的研究发现，IL-37d亚型也具有抗炎作用，通过激活Smad3信号通路负调控巨噬细胞TNF-α、IL-6等促炎因子的表达[3]。综上，在巨噬细胞中IL-37通过核易位以及与细胞外受体结合两条途径抑制M1表型、促进M2活化以及增强巨噬细胞的吞噬功能。

3.1.2. 中性粒细胞

中性粒细胞通过脱颗粒、产生活性氧(ROS)、吞噬作用以及形成中性粒细胞胞外诱捕网(NET)等发挥抗感染免疫功能。

IL-37在多种疾病中发挥抑制中性粒细胞迁移与组织浸润的作用，在肺癌的研究中，IL-37d亚型通过促进泛素连接酶COP1介导的C/EBPβ泛素化降解，抑制中性粒细胞ATP生成和迁移，从而减少骨髓中性粒细胞的自发迁移和肿瘤进展[12]。在柯萨奇病毒B3 (CVB3)诱导的心肌炎的研究中发现，IL-37通过抑制中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)形成，减轻心肌中性粒细胞浸润及组织损伤[13]。IL-37还可以调节Th17相关细胞因子，在屋尘螨(HDM)/脂多糖(LPS)诱导的中性粒细胞性哮喘中，外源性给予IL-37可以抑制IL-24和IL-17A表达，减少中性粒细胞气道浸润及杯状细胞化生，从而改善气道高反应性[14]。在吸烟相关肺炎中，IL-37能够降低IL-1β、IL-6、IL-17等促炎因子水平，抑制中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞的肺部聚集[15]。以上研究结果提示，IL-37通过多靶点、多途径调控中性粒细胞的迁移、活化及炎症效应，在肿瘤转移、心肌炎、中性粒细胞性哮喘及感染性疾病中表现出显著的抗炎作用和免疫调节功能。

3.1.3. 树突状细胞

树突状细胞(Dendritic Cells, DCs)是免疫系统中关键的抗原呈递细胞(APCs)，它可以识别病原体的PAMP，释放细胞因子或趋化因子启动炎症反应，并且在先天性与适应性免疫反应中发挥桥梁作用。

研究发现，内源性IL-37通过IL-1R8-TLR4-NF-κB信号通路抑制DCs的成熟，减少促炎因子(如IL-1β、TNF-α)的释放，从而减轻动脉粥样硬化等炎症性疾病[16]。另有研究发现在子宫内膜异位症中，Th2型细胞因子高表达，rhIL-37通过诱导树突状细胞成熟以及抑制IL-4的产生，增加Th1/Th2的比值从而改善子宫内膜异位症[17]。此外，Zeng等[18]发现IL-37通过激活与糖酵解调控相关的信号轴SIGIRR-AMPK-Akt进而抑制CD103+DCs的迁移能力，最终削弱DCs的抗肿瘤功能。但也有学者发现，在肝癌(HCC)细胞中，IL-37通过上调CCL3和CCL20等趋化因子的表达，促进CD1a+DCs向肿瘤组织募集，增强DCs的抗肿瘤免疫反应[19]。以上结果提示，在不同的疾病背景下，IL-37在DCs的成熟、迁移以及抗肿瘤免疫中具有双重调控作用。

3.1.4. 肥大细胞

肥大细胞(Mast Cells, MCs)是免疫系统中的重要效应细胞，通过脱颗粒释放组胺、细胞因子和趋化因子等介质，参与过敏反应、炎症及免疫调节。

IL-33通过与肥大细胞表面的ST2受体结合，诱导肥大细胞脱颗粒并释放组胺、β-己糖氨酸酶及促炎因子(如TNF-α、IL-1β)。近期的研究发现IL-37治疗可缓解过敏性接触性皮炎(ACD)大鼠耳肿胀，减少炎性细胞浸润，降低IgE水平及局部IL-33的产生，并抑制腹膜肥大细胞(RPMCs)中β-己糖氨酸酶和组胺的释放[20]。另有研究发现，肥大细胞通过高亲和力IgE受体(FcεRI)与抗原结合后被激活，释放预合成和存储的TNF并导致细胞因子的重新合成(如IL-1家族成员)。IL-37可以抑制FcεRI信号通路，减少肥大细胞脱颗粒及产生促炎因子[21]。此外，IL-37还可通过直接抑制肥大细胞释放TNF、IL-6、IL-8及趋化因子(如MCP-1、RANTES)，减少偏头痛小鼠白细胞浸润和组织炎症[22]。这些研究表明IL-37可以通过直接和间接机制调控肥大细胞的活化、脱颗粒及炎症介质释放，在多种疾病模型中表现出显著的抗炎作用。

3.2. IL-37在固有免疫组织屏障中的作用

3.2.1. 粘膜屏障

肠道上皮细胞调节肠道中的先天免疫反应，在肠道固有免疫细胞和肠道微生物之间起到屏障的作用。肠道上皮细胞表达多种PRRs，通过诱导分泌多种细胞因子及趋化因子，招募免疫细胞至炎症部位，从而对肠道上皮屏障起到保护作用[23]。肠道屏障完整性受损和黏膜免疫反应的失衡可导致炎症性肠病。而在异位表达人源IL-37的转基因小鼠在DSS诱导的结肠炎中观察到上皮损伤和炎症减少[24]。说明IL-37可以作用于肠道上皮细胞，抑制炎症所致肠道上皮屏障功能障碍。此外IL-37还可以在气道上皮屏障中发挥保护作用，研究发现IL-37可以抑制屋尘螨诱导的气道上皮屏障功能障碍，包括减少FITC-葡聚糖的渗漏，增强TJ蛋白的表达及恢复其膜分布[25]。因此IL-37在粘膜免疫中起到了重要作用。

3.2.2. 胎盘屏障

胎盘是母体与胎儿之间进行物质交换的关键部位，是胎盘绒毛组织与子宫血窦间组成的天然屏障，主要包括滋养细胞、内皮细胞及他们之间的基底膜。IL-37通过抑制病原体相关模式受体(如TLRs)信号通路，限制胎盘内炎性细胞因子(如IL-6、TNF-α)的产生，从而增强胎盘对微生物侵袭的防御能力，发挥其抗感染的屏障功能。研究发现妊娠期糖尿病(GDM)孕妇，脐带和绒毛中IL-37表达减少，从而影响对脐带和绒毛的炎症保护，导致胎盘炎症加重，推测在正常孕妇胎盘绒毛中的IL-37的正常表达可能起到保护健康脐带和绒毛的作用[26]。在另一项关于GDM的研究中发现[27]，IL-37可以作用于胎盘来源的单核巨噬细胞发挥抑制炎症的作用。在GDM患者中观察到胎盘来源的单核巨噬细胞中miR-657表达增加，miR-657表达与IL-37之间呈负相关。此外，miR-657可以靶向调节IL-37促进单核巨噬细胞的增殖，并增加LPS诱导的单核巨噬细胞中炎性细胞因子IL-6、TNF-α的产生和NF-κB的激活，而外源补充重组IL-37蛋白时，miR-657作用受到显著抑制。在子痫前期患者中，由于胎盘滋养细胞受损，促炎性细胞因子增加，胎盘中IL-37反应性上调，可能是对促炎刺激的代偿反应[26]。这些结果表明IL-37的表达异常与多种妊娠并发症相关，并在胎盘屏障中通过调节母胎界面的免疫微环境和抑制过度炎症反应发挥重要作用。

3.3. IL-37在固有免疫分子中的作用

3.3.1. Toll样受体

Toll样受体(toll like receptors, TLRs)是固有免疫系统中的模式识别受体，能识别微生物表面的高度保守结构并通过细胞间信号通路活化固有免疫细胞，激发固有免疫应答。

IL-37通过抑制TLR2或TLR4的激活，从而抑制NF-κB活化并降低促炎因子(如IL-6、IL-8、MCP-1)的表达。例如，在主动脉瓣间质细胞(AVICs)中，IL-37可以抑制Pam3CSK4 (TLR2配体)和LPS (TLR4配体)诱导的炎症反应[28]。此外，IL-37的抗炎作用部分依赖于IL-18Rα，通过该受体阻断TLR2/TLR4下游的炎症信号[28]。近期研究发现，坏死性小肠结肠炎(NEC)表现出肠道 TLR 库的失调，TLR4和TLR8增加，但TLR5-7和TLR9-12降低。IL-37通过恢复肠道TLR库的平衡，改善肠道免疫稳态和微生物多样性，从而减轻肠道损伤[29]。因此，IL-37通过抑制TLR信号通路与免疫稳态在多种疾病中发挥作用。

3.3.2. NOD样受体

NLRP3为NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 (NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)，是NOD样受体家族中重要的一员。NLRP3炎症小体是固有免疫系统中重要的感受器，在识别免疫信号、促进炎症因子释放和清除病原体中发挥重要作用。通过激活caspase-1促进IL-1β和IL-18的成熟与释放，在多种炎症性疾病中发挥重要作用。

研究发现IL-37基因修饰的间充质干细胞(IL-37-MSCs)通过抑制NLRP3炎症小体及其下游靶标(caspase-1、IL-1β、IL-18)，减轻肠道缺血再灌注损伤(IRI)和全身炎症[30]。Sun等[31]发现IL-37通过抑制NLRP3炎症小体活性，减少caspase-1依赖性GSDMD切割，从而缓解柯萨奇病毒B3 (CVB3)诱导的病毒性心肌炎细胞焦亡和组织损伤。此外，IL-37还可以通过调控自噬与细胞凋亡[32]以及调控MAPK [33]与YAP [34]信号轴等机制发挥作用，在心血管疾病、代谢性疾病、肠道炎症及关节疾病中表现出显著的治疗潜力。例如，IL-37通过增强自噬活性，减少NLRP3炎症小体的活化及ROS产生，从而抑制动脉粥样硬化小鼠内皮细胞凋亡和炎症[32]，以及通过抑制MAPK和NOD样信号通路，降低TNF-α、IL-1β和NLRP3的表达，从而促进糖尿病伤口愈合[33]。总之，IL-37通过直接或间接调控NLRP3炎症小体的激活及其下游信号通路，在多种疾病模型中表现出显著的抗炎和组织保护作用。

4. 总结与展望

综上所述，IL-37作为IL-1细胞因子家族中的重要抗炎介质，通过参与固有免疫应答中的不同环节调节免疫稳态与炎症反应。探究IL-37可能参与的宿主固有免疫应答环节及可能的机制，有助于深入研究IL-37在炎症性疾病的发生、发展以及防治中的作用，并为其在炎症性疾病中的应用提供更多的理论支持。

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