免疫反应与IBD的发展

Immune Response and the Development of IBD

摘要: 炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)是一种涉及肠道免疫失调、炎性细胞浸润、肠粘膜屏障破坏、肠腔内炎症细胞及细胞因子聚集等复杂病理过程的疾病。近年来在全球范围内发病率显著增加，并造成巨大的疾病负担。免疫反应包括先天性免疫应答及适应性免疫应答，在调节人类健康和疾病中起着至关重要的作用，同样，在IBD的发病过程中，其炎症细胞和细胞因子也发挥了极其重要的调控作用。本文对近年来IBD免疫反应及调控机制方面的研究进展进行综述，以期为IBD的研究及治疗提供新的思路和策略。

Abstract: Inflammatory Bowel Disease (IBD) is a disease involving complex pathological processes such as intestinal immune disorders, inflammatory cell infiltration, intestinal mucosal barrier destruction, intestinal inflammatory cells and cytokine aggregation. In recent years, the incidence rate has increased significantly worldwide and caused a huge burden of disease. Immune response, including congenital immune response and adaptive immune response, plays a vital role in regulating human health and disease. Similarly, in the onset of IBD, its inflammatory cells and cytokines also play an extremely important regulatory role. This article reviews the research progress of IBD immune response and regulatory mechanism in recent years, with a view to providing new ideas and strategies for the research and treatment of IBD.

1. 引言

炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)是一种胃肠道慢性炎症性疾病。在世界范围内，包括欧洲、北美和一些发展中国家，IBD的患病率正在上升，最高预计到2025年，全球患病人数将影响多达3000万人[1]。并且自21世纪开始，IBD被认为是最流行的胃肠道疾病之一[2]，在发达国家的患病率较高(>0.3%)，自1990年，IBD在西方国家的发病率显示稳定或开始下降，但在亚洲、非洲和南美洲的新兴工业化国家的发病率迅速增加(年百分比变化 + 14.9%) [2] [3]。中国的IBD发病率也在逐年上升中，尽管中国的总发病率现在低于全球平均水平，但如果不加以控制，中国有望成为IBD患者人数最多的国家。在我国，IBD在男性中比在女性中更普遍，且年轻人的发病率更高[4]。

炎症性肠病临床上包括克罗恩病、溃疡性结肠炎等，克罗恩病通常累及末端回肠、盲肠、肛周区域和结肠，但它可以不连续的模式影响大肠的任何区域。相比之下，溃疡性结肠炎累及直肠，可以连续影响部分结肠或整个结肠。克罗恩病的组织学表现为粘膜下层增厚、透壁性炎症、裂缝性溃疡和肉芽肿，而溃疡性结肠炎的炎症仅限于粘膜和粘膜下层，伴有隐窝炎和隐窝扩张[5]。目前，IBD的确切病因和发病机制仍不明确，但已证实与宿主的遗传易感性、肠道微生物群、其他环境因素和自身免疫反应以及免疫系统紊乱有关。近年来，炎症反应在IBD发病机制中的作用备受关注，大量研究表明IBD是一种炎症反应性疾病，其基本病理过程为慢性持续性粘膜炎症。从炎症反应的角度来看，免疫系统在溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)发病机制中起重要作用。这篇综述将探讨免疫反应与IBD发展之间的联系。

2. 免疫反应

2.1. 先天性免疫应答

先天性免疫应答又称非特异性免疫应答，是指动物体内的非特异性免疫因素介导的对所有病原微生物和外来抗原物质的免疫反应[6]。包括先天免疫细胞(中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等)、先天性细胞因子和分子(IL-1、TNF和防御素)、肠粘膜的屏障功能、抗菌蛋白等。其中中性粒细胞被称为“第一反应”细胞，是人体循环中数量最多的免疫细胞，并可迅速被招募到感染或炎症部位[7]，形成免疫反应的第一道防线。巨噬细胞具有变形运动、吞噬、杀伤、清除病原体等能力，主要功能包括杀伤靶细胞、参与炎症反应、加工提呈抗原、杀伤清除病原体，通过氧依赖性和非依赖性杀菌系统进行杀伤。树突状细胞通过呈递抗原并激活T细胞来连接先天性和适应性免疫系统，识别肠道细菌组分后发挥致耐受性作用。IL-1家族细胞因子通过IL-1受体触发先天炎症，在先天免疫中占主导地位[8]。TNF、IL-18和IL-1β等先天性细胞因子激活中性粒细胞和巨噬细胞吞噬入侵的病原体，释放有毒的氧和氮自由基。肠粘膜屏障(Intestinal Mucosal Barrier, IMB)是将肠腔内物质与机体内环境相隔离，维持机体内环境稳定的结构与功能的统一体，由机械屏障、化学屏障、免疫屏障、生物屏障，与肠蠕动共同构成[9]。肠粘膜的屏障防御体系也在免疫应答起了重大的作用，其可有效的阻挡肠道内500多种，浓度高达约10¹¹个/毫升的肠道内寄生菌及其毒素向肠腔外组织、器官移位，防止机体受内源性微生物及其毒素的侵害。抗菌蛋白具有广泛的杀菌活性，在肠道菌群组成中也发挥重要作用[10]。

2.2. 适应性免疫应答

适应性免疫应答又称特异性免疫应答，是抗原性物质进入机体后激发免疫细胞活化、增殖、分化和发挥效应的过程。包括B细胞介导的体液免疫和T细胞介导的细胞免疫。参与IBD发展过程的细胞免疫主要包括Th1、Th2以及Th17应答[11]，其中Th1应答主要发生在CD，而Th2应答主要发生在UC。浆细胞(效应B细胞)介导的体液免疫也在维持宿主和肠道微生物群之间稳态平衡发挥着重要作用。

3. 免疫反应与IBD的发展

3.1. 起始阶段

这一阶段主要是免疫系统对IBD的病原体进行识别和清除。正常情况下，肠道微生物组对于免疫系统的刺激是受限的，从而避免对健康肠壁的免疫攻击。当肠道微生物组失衡或受到其他因素影响时，会导致肠道黏膜的炎症反应，从而引发IBD [12]。

中性粒细胞和巨噬细胞在IBD的起始阶段中起作用，胃肠道中性粒细胞和巨噬细胞通过对肠道微生物刺激的不当反应、对宿主组织中微生物的低效清除以及从促炎反应向抗炎反应的转变受损，参与IBD的发展[13]。

(1) 中性粒细胞

中性粒细胞为免疫反应的第一道防线，一方面，中性粒细胞由细胞因子(IL-1β, IL-6, TNF-α)、趋化因子(CCL 8, CXCL 10, MIP-2)以及生长因子(GM-CSF, G-CSF)呈梯度募集[14]，并通过吞噬作用、脱粒及活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)的产生参与微生物的消除。

IBD病变过程中，中性粒细胞主要通过吞噬作用杀死微生物，并从炎症部位清除细胞碎片。另一方面，除了杀死微生物外，中性粒细胞还通过释放血管内皮生长因子和有益的脂质介质(如保护素D1和消退素E1)来阻止微生物的传播、刺激损伤后肠粘膜愈合、帮助维持肠上皮的稳定性。中性粒细胞作用的介质还通过IL-23-IL-17A-G-CSF轴促进炎症反应[15]，为IBD中中性粒细胞的持续再生提供了可能的解释。除了吞噬作用和趋化作用等基本效应机制外，中性粒细胞还可以形成细胞外陷阱(NETs)，该陷阱由网状结构组成，其中包含染色质(DNA + 组蛋白)以及颗粒和酶，如髓过氧化物酶(MPO)和中性粒细胞弹性酶(NE)，可导致细胞外病原体死亡和促进组织损伤[16]。

Fan FY等人[17]于2017年证实了儿茶素调节中性粒细胞、结肠上皮细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等免疫相关细胞的浸润和增殖，有助于减轻炎症关系，对IBD有益。因此，中性粒细胞所产生的细胞因子等在IBD的初始阶段可减轻炎症反应，放缓IBD进展过程。

(2) 巨噬细胞

巨噬细胞具有促炎分子如TNF-α、IL-1β、IL-6和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的增强表达。IBD中招募的Ly-6C high单核细胞上调TLR2和NOD2，可增加对细菌的敏感性并触发其分化为促炎效应细胞。肠巨噬细胞中IL-10Ra的缺乏可促进IL-23的产生，IL-23进而诱导Th17和ILC3细胞分泌IL-22。IL-22激活IEC表达抗菌肽，诱导中性粒细胞募集，促进IBD。此外，巨噬细胞产生的TGF-β1、结缔组织生长因子(CTGF)和成纤维细胞活化蛋白(FAP)促进肌成纤维细胞介导的纤维化，导致肠道黏膜的损伤和修复循环往复[18]。

Spalinger MR等人[19]证实JAK抑制剂Tofacitinib通过正常的紧密连接蛋白表达来纠正巨噬细胞和/或IEC中PTPN2丢失时受损的屏障功能、STAT3信号过度及IL-6和IL-22分泌，可减少结肠促炎巨噬细胞，纠正潜在的通透性缺陷，并降低硫酸钠葡聚糖(Dextran Sulfate Sodium Salt, DSS)结肠炎易感性，通过肠上皮细胞–巨噬细胞的相互作用，增加上皮屏障的完整性。Liu X等人[20]在2023年证实中药红景天苷可抑制炎症结肠中TREM1和焦亡相关蛋白的高表达，以抑制LPS/atp诱导的骨髓源性巨噬细胞(bmdm)焦亡，从而通过扭曲巨噬细胞凋亡和Th17/Treg平衡来保护溃疡性结肠炎。因此，巨噬细胞及其细胞因子在IBD进展过程中既可导致黏膜损伤，也可促进粘膜修复，故中药的双向调节功能也许可成为缓解IBD进程及症状的新靶点。

3.2. 持续阶段

在IBD的持续阶段，肠道黏膜的炎症反应会不断加重，导致肠道黏膜的损伤和修复循环往复。这一阶段的触发因素可能包括遗传因素、环境因素和免疫反应异常[21]等。

(1) 遗传因素

免疫介导的疾病与遗传多效性有相当大的关联。NOD2基因的产物具有许多防御功能。通过激活自噬过程，可消除上皮层的细胞内病原体；通过刺激潘氏细胞产生抗菌肽，可减少从肠腔穿透的细菌的侵袭性；且通过刺激树突状细胞，可触发特异性免疫系统应答。此外，IBD与脊柱关节病(SpA)的易感性位点比任何其他性状“共享”更多，IBD和SpA之间绝大多数共享易感基因座是一致的。这与其他性状形成对比，包括银屑病，其中约四分之一的共享基因座显示不一致。Wolfgang H等人[22]在2012年的观察表明，抗TNF药物可导致IBD患者的银屑病样变，这种现象可能与IL-23R变体有关，并对抗IL-12/IL-23抗体治疗有反应。因此，抗IL-17A治疗在银屑病中如此成功，为将来研究遗传因素影响IBD发病及发展提供了新的可行性。

(2) 环境因素

许多环境因素与IBD的发展相关。目前认为婴儿出生、母乳喂养和接触抗生素等生命早期事件以及儿童后期事件是IBD的潜在危险因素。另一个IBD相关因素是空气污染，因为颗粒物或其他成分可以改变宿主的肠道粘膜防御并触发免疫反应，肠道菌群的改变或失调与IBD的起始或进展密切关联。作为IBD发作的一个潜在触发器，与高海拔相关的缺氧也是一个调查因素[23]。环境因素增加了对炎症性肠病发病机制的理解的复杂性。

(3) 免疫反应异常

树突状细胞(DC)表达的抗炎因子CD103 + cDC2能够产生FoxP3 + Treg细胞发育所需的视黄酸(RA)。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白激酶(mTOR)通过增强cDC2中IL-10的产生来干预肠道稳态的调节。如果丧失mTOR信号传导，则会阻断cDC2产生IL-10，导致对DSS诱导的结肠炎敏感性增加，故肠粘膜的炎症反应会不断加重。另有研究表明，CD患者的炎症和非炎症肠组织中DC表达的另一些抗炎因子如CD103 + CD11b + cDC的丰度显著降低[24]。此外，DC表达的CD40释放更多的促炎因子IL-6和IL-12，患有活动性疾病的IBD患者的循环中含有迁移至次级淋巴器官的pDC，其产生Th1细胞因子(IL-6、IL-8和TNF-α)，从而使疾病持续存在。在这种情况下，肠道DC可以释放炎性细胞因子如IL-12、IL-6和IL-18，并在触发时介导Th1应答，IBD的发病机制可通过巨噬细胞和DC对微生物群的不当反应而增强[25]。此外，DC不仅已被证明在IBD的发展中起关键作用，还显示出克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)患者的分布、表型和功能的差异。

Efferth T等人[26]在2021年证实青蒿素可通过抑制上游通路或直接与NF-κB结合来抑制NF-κB。青蒿素及其衍生物可下调NF-κb调控的下游基因，如细胞因子、趋化因子和免疫受体，调控免疫细胞分化、凋亡基因、增殖调控基因、信号转导器和参与抗氧化应激反应的基因，以缓解IBD以及其他炎症和自身免疫疾病。Yuan SN等人[27]在2023年证实了神经酸(NA)通过抑制NF-κB信号通路改善炎症因子的分泌，恢复肠屏障功能，保护结肠组织的完整性，从而在UC的防治中发挥新的作用。Shimizu M等人[28]在2017年发现多酚如绿原酸和异黄酮通过激活转录因子Foxp-3来分化调节性T细胞可抑制肠道细胞的炎症，具有抗炎作用。Li Z等人[29]在2018年证明蚕豆可增加草鱼肠道中革兰氏阴性菌和鞭毛菌的相对丰度，通过改变肠道微生物群增加肠壁中巨噬细胞分泌TNF-α的浓度，从而导致上皮细胞损伤和肠道炎症，其抑制剂可以有效缓解病理反应。因此，树突状细胞(DC)在免疫调节预防中发挥重要作用，其具有抗炎特性，可降低炎症反应，抑制炎症相关关键信号通路，改善UC临床症状及病程进展。且中药青蒿素等也许可能成为治疗及缓解IBD药物的新研究方向。

3.3. 缓解阶段

在某些情况下，IBD的症状可能会自行缓解或通过治疗得到缓解。这一阶段的机制可能涉及免疫系统的自我调节、肠道微生物组的恢复以及黏膜损伤的修复。

(1) 免疫系统的自我调节

单核细胞参与免疫反应，在吞噬抗原后将所携带的抗原决定簇转交给淋巴细胞，诱导淋巴细胞的特异性免疫反应。CD8+、IL17+ T细胞和微折叠样(M)细胞以及周围新型网络枢纽促进肠道粘膜愈合，在UC中诱导IL-17A/F、IL-23R和细胞毒性、共刺激和共抑制程序。乙酰胆碱通过nAChR/ERK途径促进单核粒细胞来源的IL-10的分泌从而改善结肠炎。抗TNF治疗以FcγR依赖的方式增加了巨噬细胞IL-10的产生，导致巨噬细胞在体外分化为更具调节性的CD206+表型。IL-10信号的药理阻断阻止了CD206+调节巨噬细胞的诱导，并降低了IBD中CD4+CD45Rb高T细胞转移模型中抗TNF治疗的治疗效果。可得出结论为抗TNF在治疗肠道炎症方面的疗效主要取决于巨噬细胞中的IL-10信号传导。相反，肠道巨噬细胞可通过促进肌成纤维细胞衰老、降解ECM和清除促纤维化成分来限制肠道纤维化。树突状细胞可通过调节树突状细胞的免疫功能减轻结肠炎[30]。

Yao X等人[31]在2014年证实IL-6抗体西妥昔单抗可阻断IL-6与其他信号通路相结合，无论是作为单一制剂还是与其他化疗药物联合使用，能够进一步改善IL-6靶向免疫治疗，在治疗炎症性自身免疫性疾病如IBD中可有效促使免疫系统进行自我修复和调节。李兴杰等人[32]在2023年证实刺梨果实提取物可保护肠道机械屏障，减轻炎症和氧化损伤，调节肠道菌群和IL-17信号通路，减轻UC。因此，单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等及其细胞因子、趋化因子等通过参与免疫系统的自我调节缓解肠道炎症，减轻IBD的症状及延缓进展。

(2) 肠道微生物组的恢复

IBD发展进程中，肠道微生物组与免疫系统相互作用，影响免疫反应与疾病进程。肠道内稳态依赖于宿主和不同肠道菌群之间的共生关系，这种共生关系受到高度共进化的免疫–菌群相互作用的影响。肠道上皮细胞表达模式识别受体(PRRs)，如TLRs能识别微生物病原体相关分子模式(PAMPs)，触发免疫反应信号通路，诱导适度免疫应答，维持肠道稳态。例如，共生菌刺激肠道上皮细胞产生抗菌肽，增强肠道屏障[33]。但IBD患者肠道微生物组改变，多样性降低，有益菌减少，条件致病菌增加。像变形菌门在IBD患者肠道内丰度上升，其携带的脂多糖(LPS)被TLR4识别，过度激活TLR4信号通路，释放TNF-α、IL-6等炎症因子，引发过度免疫反应，破坏肠道稳态，推动IBD发展。肠道微生物群及其微生物胆汁酸(Microbial Bile Acid, BA)代谢产物与宿主相互作用，并通过不同的BA受体和细胞信号传导途径帮助维持肠道稳态。肠道微生物群及其微生物胆汁酸(Microbial Bile Acid, BA)代谢产物与宿主相互作用，并通过不同的BA受体和细胞信号传导途径帮助维持肠道稳态。肠道微生物组与免疫系统失衡形成恶性循环，推动IBD进展。深入研究这一机制，有助于开发调节肠道微生物组、纠正免疫失衡等新治疗策略。

(3) 黏膜损伤的修复

肠上皮细胞(Intestinal Epithelial Cell, IEC)紧密连接，可防御肠道内细菌和病原体相关的分子模式，包括脂多糖(LPS)等。有研究表明，在结肠上皮基底外侧，TLR5可特异性识别鞭毛蛋白并激活核因子(NF)-κB，诱导人IEC分泌趋化因子IL-8和巨噬细胞炎性蛋白3 (MIP3) [34]，T细胞将其转移至结肠炎局部以及CD患者血清中。在IEC中功能性TLR3的表达在病毒介导的肠道固有免疫应答中起着至关重要的作用。总之，TLR (Toll-like receptors, TLR)以多种方式参与免疫介导的IBD发病。IEC屏障功能受损和先天免疫失衡之间的相互作用增加了IBD易感性。因此，IEC衍生的细胞因子能增强和延长炎症反应，这是一个潜在的免疫治疗靶点。

3.4. 慢性阶段

对于一些患者，IBD可能会进入慢性阶段，这一阶段的特点是肠道黏膜的持续炎症和损伤，以及肠道功能的逐渐丧失。这一阶段的触发因素可能包括疾病持续时间的延长、井发症的出现以及治疗不当等。

(1) 细胞免疫反应

在细胞免疫反应中，UC与高IL-4、IL-5和IL-13的Th2应答相关，Th2淋巴细胞通过产生IL-4、5、13来感染起保护作用[35]。而CD则具有更主要的Th1应答，Th1淋巴细胞的稳态作用是通过形成干扰素γ (IFN-γ)和IL-2来控制与病原体的相互作用。

多种免疫细胞亚群对IBD发生发展影响重大。树突状细胞(DCs)作为抗原呈递细胞，在IBD中，肠道DCs摄取微生物抗原后呈递给T淋巴细胞，启动免疫反应。若DCs功能异常，会错误呈递自身抗原，激活自身反应性T细胞，引发过度免疫反应，其分泌的IL-12等还能促进Th1和Th17细胞分化，加剧炎症。

T细胞方面，Th1细胞分泌IFN-γ，激活巨噬细胞，破坏肠道组织，IBD患者肠道内Th1细胞增多，IFN-γ促进免疫细胞浸润，加剧炎症。Th17细胞分泌IL-17等，招募中性粒细胞，引发肠道损伤，其数量和IL-17水平与疾病严重程度相关。Treg细胞可抑制免疫反应，但IBD患者体内Treg细胞数量减少或功能受损，无法抑制Th1和Th17细胞，致使免疫失衡、炎症加剧。细胞毒性T细胞(CTL)在IBD中可能错误识别肠道上皮细胞，损伤肠道屏障，其分泌的穿孔素等还会引发局部炎症[36]。

B细胞产生的抗体作用有两面性。抗酿酒酵母抗体(ASCA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)等自身抗体在IBD患者体内增多，它们形成免疫复合物，激活补体系统，参与发病。B细胞分化出的调节性B细胞(Breg)能分泌IL-10等抗炎因子，可抑制过度免疫反应，不过IBD患者中Breg细胞功能受抑制，抗炎作用减弱。

巨噬细胞在IBD中有促炎的M1型和抗炎的M2型。IBD患者肠道内M1型巨噬细胞大量聚集，分泌TNF-α等促炎因子，放大炎症，且吞噬功能异常，持续激活免疫反应。M2型巨噬细胞分泌IL-10促进组织修复，但在IBD中功能不足，难以对抗M1型巨噬细胞的促炎作用，导致炎症持续。

JAKSTAT通路的细胞因子介导的信号传递最终激活Th17细胞，Th17细胞抵御细胞外和细胞内细菌。L-23活化后抑制Th17淋巴细胞的活性，IL-23R刺激Th17淋巴细胞产生IL-17 (激活ECM重塑)。IL-25诱导的间充质干细胞通过抑制Th17免疫反应，诱导T调节细胞表型，对结肠炎有较好的治疗作用。CD8+、IL17 T细胞在UC中诱导IL-17A/F、IL-23R、细胞毒性、共刺激和共抑制程序。调节性T细胞(FoxP3-Tr1细胞和Fox3 + Treg细胞)是肠道内稳态的关键调节因子。其主要通过产生IL-10来维持肠黏膜稳态，在肠道内分泌抑制性细胞因子IL-10和TGF-β以及FoxP3来维持肠黏膜稳态。有研究表明，T细胞转移诱导的小鼠结肠炎模型中Treg细胞过继转移可抑制体内自身反应性T细胞反应，预防肠道炎症。与对照组相比，FoxP3水平在活动性CD患者Treg细胞中明显减少，抗TNF-α治疗后CD患者粘膜TNF-α和IFN-γ的生成减少。因此，TNF-α可能在活动性CD患者中抑制Treg细胞功能，而在活动性UC患者中Treg细胞表达增加，这与抑制效应T细胞增殖和细胞因子的产生有关[37]。

M. Ala等人[38]在2022年证实吲哚代谢物和犬嘌呤与芳香烃受体(AHR)相互作用，诱导T调节细胞分化，抑制Th17和Th1反应，产生抗炎介质，减轻结肠炎和保护结直肠癌，降低肿瘤浸润性CD8+细胞，并介导肿瘤细胞免疫逃逸。Wu J等人[39]在2020年证实大黄酸通过间接改变嘌呤代谢，调节Th1/Th2明显减轻慢性结肠炎。Fu Yd等人[40]在2020年证实间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)具有免疫抑制功能，表达CX3CR1和IL-25的双功能化骨髓间充质干细胞对炎症性肠病的治疗效果增强，在IBD的治疗中显示出很大的潜力。Liu YJ等人[41]在2020年证明小白菊内酯(PTL)下调结肠组织中促炎细胞因子(包括IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-17A)的水平以及Th17细胞的比例，改善Treg/Th17平衡并上调免疫抑制细胞因子IL-10，以维持肠内稳态，可显著减轻结肠炎症。Xia X等人[42]在2023年的研究结果表明，甘草苷通过抑制促炎细胞因子的表达以及修正失衡的Treg/Th17分化可改善结肠炎小鼠的一般状态及其伴随的抑郁行为。因此，Treg细胞在维持肠道稳态中起着至关重要的作用，是IBD免疫治疗的重要治疗靶点，代表了一种有前途的治疗方法，在IBD治疗中具有极高价值。

(2) 体液免疫反应

在B淋巴细胞产生的体液免疫反应中，浆细胞(效应B细胞)释放免疫球蛋白(IG) A，抑制病原微生物的浸润并帮助维持宿主和肠道微生物群之间的稳态平衡。

4. IBD遗传易感性位点及免疫治疗靶点研究进展

全基因组关联研究已鉴定超过200个IBD相关遗传易感位点，涉及免疫调节等过程。在免疫调节方面，IL-23/Th17细胞通路基因与IBD易感性紧密相关。研究表明，UC患者该通路中IL-12p40和TL1A的mRNA及血清水平上升，UC和CD患者的JAK2和IL-23R的mRNA与蛋白表达也均增加。国内外研究均关注此通路相关基因多态性与IBD易感性的联系。

PTGER4基因同样影响IBD易感性，其编码的EP4亚基与PGE结合，影响胃肠道稳态与炎症。已报道多个相关多态性位点，但不同地区研究结论不一。有研究认为其突变与CD易感性独立相关，或与其他基因突变存在异位显性关系。对中国广西壮族人群研究发现，ATG16L1基因特定SNP位点与IBD易感性无统计学关联，但不同人群和位点仍需深入研究。

在免疫治疗靶点上，miR-301a在IBD免疫调节中发挥作用。IBD患者外周血与肠黏膜组织中其表达升高，刺激Th1和Th17细胞应答。体外及动物实验表明，其有望成为治疗靶点。Tim-1和Tim-3信号通路是调节Th免疫反应关键环节，与Toll样受体信号通路相关。研究显示，Tim-3抗体减轻小鼠实验性结肠炎，Tim-1抗体则相反，为以该通路为靶点治疗IBD提供依据[43]。未来需在不同人群验证易感位点，研究其与环境因素的互作机制，并开展更多针对新靶点的临床研究，开发有效治疗方案。

5. 总结与展望

炎症性肠病(IBD)是一种复杂的慢性肠道炎症性疾病，近年来发病率不断上升。其发病机制复杂，涉及多个系统、多个器官以及多个因素，包括遗传、环境、感染、免疫调节等。目前认为IBD的发生、发展与免疫系统密切相关，包括先天性免疫应答和适应性免疫应答两个方面。先天免疫通过肠道屏障、趋化因子和细胞因子的分泌及受体信号传递等多种机制参与IBD的发病；适应性免疫通过分泌免疫球蛋白、补体成分以及细胞毒性T淋巴细胞参与IBD的发生发展。目前主要采用免疫学方法，研究IBD的免疫学特征及发病机制，但是仍然存在一些问题：如缺乏特异性标志物及动物模型；对药物作用的作用机制和规律仍不明确等。随着免疫组学技术的发展，从分子水平揭示IBD的发病机制及药物治疗靶点成为可能。其中Treg介导的免疫耐受及Treg与Th1和Th2细胞分化过程间的平衡在IBD发病机制中发挥了重要作用。随着研究的深入，人们发现了更多IBD免疫系统的新功能。近年来，我们发现通过红景天苷、青蒿素、大黄酸、甘草苷等中药靶向干预Treg、Th1及Th2细胞功能可改善IBD患者肠道炎症，这为研发以调节肠道免疫功能为靶点的IBD治疗方法提供了新思路。IBD的发展涉及复杂的免疫反应和肠道微生物组之间的相互作用，未来的研究将需要更深入地了解肠道微生物组在IBD中的作用，以及如何利用这些研究进展来开发新的治疗方法。今后应加强对IBD的免疫学研究，建立适合临床应用的标准化诊疗方案；同时应加强对IBD的发病机制及药物作用机制的研究，尤其是具有清热解毒燥湿等功效的中草药[44]，为临床应用有效治疗药物提供理论依据。

NOTES

^*通讯作者。