抗体偶联药物在卵巢癌中的研究进展

Research Progress of Antibody-Drug Conjugates in Ovarian Cancer

摘要: 卵巢癌致死率高，是严重威胁女性生命健康的妇科恶性肿瘤，大多数晚期卵巢癌患者最终不可避免的进入铂耐药阶段。由于铂耐药患者对各种化疗的反应较差，预后欠佳，铂耐药卵巢癌的治疗面临着巨大的挑战。抗体偶联药物(Antibody-drug Conjugate, ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子连接而成的一类药物，已在血液恶性肿瘤和乳腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤中有了成熟的应用。随着FDA加速批准Mirvetuximab Soravtansine治疗铂耐药复发卵巢癌，ADC类药物在卵巢癌治疗中也有了更多的研究和应用。本文阐述了ADC在卵巢癌中的主要临床研究进展。

Abstract: Ovarian cancer has a high mortality rate and is a serious threat to women’s health. Most patients with advanced ovarian cancer inevitably enter the platinum-resistant stage. Due to the poor response of platinum-resistant patients to various chemotherapies and poor prognosis, the treatment of platinum-resistant ovarian cancer faces huge challenges. Antibody-drug conjugates (ADCs) are a class of drugs composed of monoclonal antibodies targeting specific antigens and small molecule cytotoxic drugs linked by a linker. They have been successfully applied in hematological malignancies and solid tumors such as breast cancer and non-small cell lung cancer. With the FDA’s accelerated approval of Mirvetuximab Soravtansine for the treatment of platinum-resistant recurrent ovarian cancer, ADCs have also received more research and application in the treatment of ovarian cancer. This article elaborates on the main clinical research progress of ADCs in ovarian cancer.

1. 引言

卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤。2022年全球约有32.4万例卵巢癌新发病例和20.7万例死亡病例[1]。大多数患者被诊断时已为疾病晚期(FIGO III-IV期)，对于这些患者，一线标准治疗通常包括肿瘤细胞减灭术和以铂为基础的化疗，随后进行贝伐珠单抗或腺苷二磷酸核糖聚合物酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)抑制剂维持治疗[2]。尽管对初始含铂化疗的反应较好，但大多数卵巢癌患者将经历复发，并最终发展为铂耐药卵巢癌(PROC) [3]。鉴于其预后不佳以及对各种化疗的反应较差，客观缓解率(ORR)介于10%~15%，铂耐药卵巢癌的治疗面临着巨大的挑战[4]。抗体偶联药物(Antibody-drug Conjugate, ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子连接而成的一类药物，具有抗体药物的肿瘤靶向性和小分子化疗的肿瘤杀伤效应[5]。从Paul Ehrlich最早于20世纪初提出“魔法子弹”的概念，再到2001年首个ADC获批用于临床[6]，现已有16种ADC获批并已上市，用于血液恶性肿瘤和实体瘤的治疗[7]。本文将对ADC的结构和作用机制进行阐述，将ADC在卵巢癌中的主要临床研究数据进行梳理和汇总。

2. ADC的结构和作用机制

ADC由单克隆抗体、一个稳定且可清除的连接子和一种细胞毒性物质(通常称为有效载荷)组成。抗体多为低免疫原性的人或人源化单克隆抗体，与肿瘤细胞特异性表达的抗原靶向结合。在卵巢癌中常见的靶点有FRα、HER2、Mesothelin等。ADC通过受体介导的内吞作用进入细胞，在循环中保持高度稳定的连接子在内溶酶体的作用下裂解，将有效载荷释放到细胞质中。用于ADC的大多数细胞毒性有效载荷的效力比单独使用的小分子化疗药物大约高100~1000倍，多作用于微管和DNA，导致细胞死亡[8] [9]。部分有效载荷具备穿膜能力，能够在靶细胞裂解后释放并对周围的肿瘤细胞进行杀伤，称为“旁观者效应”[10]。

3. ADC在卵巢癌中的研究

3.1. FRα

Mirvetuximab soravtansine (MIRV)是首个在叶酸受体α (FRα)高表达铂耐药卵巢癌患者中显示抗肿瘤活性的抗体偶联药物，由人源化抗叶酸受体α (FRα)单克隆抗体、可切割连接子和美登素类DM4组成。SORAYA研究是一项全球性的单臂III期研究，评估MIRV治疗FRα高表达PROC患者的疗效，这些患者之前接受过1~3种全身治疗方案，其中至少一种包括贝伐珠单抗。结果显示，ORR为32.4%，中位反应持续时间(mDOR)为6.9个月，中位无进展生存期(mPFS)为4.3个月，中位总生存期(mOS)为15.0个月。亚组分析显示，MIRV的抗肿瘤活性与既往的治疗次数或既往是否服用PARP抑制剂无关。最常见的治疗相关不良事件(treatment related adverse events, TRAEs)包括视力模糊(所有级别41%；3级6%，无4级)，角膜病变(所有级别29%；3级8%，4级1%)，恶心(所有级别29%；无≥3级) [11]。基于SORAYA研究结果，2022年11月14日FDA加速批准了MIRV用于治疗既往接受过1~3线系统治疗的叶酸受体α阳性、铂耐药的卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。卵巢癌2024 NCCN指南推荐铂耐药复发FRα阳性卵巢癌患者可使用MIRV治疗。MIRASOL随机III期研究进一步比较了MIRV与标准化疗对PROC患者的疗效，ORR为42.3% vs.15.9%，mPFS为5.62个月vs.3.98个月、mOS为16.46 m vs 12.75 m，MRIV组中有12名患者完全缓解，84名患者部分缓解。亚组分析显示，无论既往是否使用过贝伐珠单抗，患者均能从MRIV中获益。MIRV的不良事件情况与之前的报告一致，且与标准化疗相比，MIRV治疗中出现不良反应、严重不良反应以及因TEAE导致的停药的发生率较低[12]。PICCOLO研究是一项II期单臂试验，MIRV作为FRα高表达铂敏感复发卵巢癌(PSOC)患者的≥3线治疗，ORR为51.9%，mDOR为8.25个月，mPFS为6.93个月[13]。

对于MIRV的联合治疗，FORWARD II研究初步评估了MIRV联合贝伐珠单抗、卡铂、聚乙二醇化脂质体多柔比星、帕博利珠单抗或贝伐珠单抗 + 卡铂治疗FRα阳性卵巢癌患者的疗效。在MIRV联合贝伐珠单抗治疗FRα表达的PROC患者队列中，患者既往接受过1~3线系统治疗，ORR为44%，mDOR为9.7个月，mPFS为8.2个月，并且无论FRα表达水平如何以及既往是否接受过贝伐治疗，患者均能从MIRV联合贝伐的方案中获益。在PSOC患者队列中，ORR为48%，mDOR为12.7个月，mPFS为9.6个月。最常见的TRAE为腹泻、视力模糊和疲劳[14]。基于该研究，卵巢癌2024 NCCN指南推荐铂耐药及铂敏感复发FRα阳性患者在特定情况下可考虑MIRV联合贝伐珠单抗治疗。在MIRV与卡铂和贝伐珠单抗联合队列中，PSOC患者接受三药联合治疗，并在卡铂完成后继续进行MIRV和贝伐珠单抗维持治疗。共入组41例患者接受全程给药，ORR为83%，mDOR为10.9个月，mPFS为13.5个月；既往只接受过1线治疗患者中，ORR为90% [15]。MIRV联合卡铂治疗FRα表达的铂敏感复发性卵巢癌患者，共入组18例患者接受联合治疗，对于17名可评估的患者，ORR为71%，包括3例完全缓解和9例部分缓解，mPFS为15个月，mDOR尚未达到。在具有不同FRα表达水平的所有剂量递增队列中都观察到抗肿瘤活性[16]。

Luveltamab Tazevibulin (STRO-002)为第三代ADC，实现了毒素部分的定点偶联，提升ADC药物的均一性。STRO-002-GM1是一项针对晚期卵巢癌患者的I期研究，所有患者的ORR为31.7%，mDOR为5.4个月，mPFS为4.3个月。而FRα阳性患者的ORR为37.5%，mDOR为5.5个月，mPFS为6.1个月。最常见的≥3级TEAE包括中性粒细胞减少症(70.5%)、关节痛(18.2%)和贫血(13.6%) [17]。目前II期REFRaME-O1研究正在进行。

Farletuzumab Ecteribulin (MORAb-202)是由FRα单抗farletuzumab、可裂解连接子和微管蛋白抑制剂艾日布林组成。I期研究中，0.9 mg/kg和1.2 mg/kg作为PROC患者治疗剂量均观察到抗肿瘤活性，ORR分别31.6%和50.0%，且无论FRα表达水平如何，都观察到疗效。最常见的TRAE是间质性肺疾病(ILD)/肺炎(37.5%; 66.7%) [18]。

CBP-1008是一种靶向FRα和TRPV6的首款双配体偶联药物，I期试验显示，在透明细胞卵巢癌患者中的ORR达31.3%，mDOR为7.2个月，显著优于透明细胞卵巢癌的历史数据。在高级别浆液性癌患者中，ORR为48.4%，疾病控制率(DCR)为83.9%，无论FRα和TRPV6表达水平如何。发生在≥3%的受试者的3/4级TEAEs有中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、AST升高、ALT升高[19]。

3.2. HER2

Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)是一种靶向HER2的ADC药物，由人源化抗HER2单克隆抗体组成，通过可切割四肽连接子与Exatecan衍生物(DXd)有效载荷相连。T-DXd最初在我国获批上市用于乳腺癌的治疗。DESTINY-PanTumor02试验是一项旨在研究T-DXd对HER2表达(IHC 3+/2+)的局部晚期或转移性实体瘤的疗效和安全性的II期研究。共入组40例复发性卵巢癌患者，ORR为45%，mDOR为11.3个月，mPFS为5.9个月，mOS为13.2个月，在IHC 3+表达的卵巢癌患者中，ORR为63.6%。52.5%的患者发生≥3级不良事件，药物相关性间质性肺疾病/肺炎值得注意[20]。基于此研究和另外两项II期研究，2024年5月4日FDA加速批准T-DXd用于不可切除或转移性HER2阳性的实体瘤患者。卵巢癌2024NCCN指南推荐，复发性铂耐药卵巢癌在特定情况下可考虑T-DXd用于HER2阳性(IHC 3+或2+)的患者。

3.3. TROP-2

戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan, IMMU-132)是一种新型ADC，靶向滋养层抗原-2 (Trop-2)，递送伊立替康的活性代谢物SN-38。一项I期IMMU-132-01试验中，8名经多线治疗的复发性卵巢癌患者接受戈沙妥珠单抗(8或10 mg/kg，第1和8天/21天)单药治疗。结果显示，没有观察到反应，2例患者疾病稳定，ORR为0，中位PFS和OS因过低未提供。

一项I/II期试验中，40名治疗线数不低于2的卵巢癌患者接受芦康沙妥珠单抗(Sacituzumab tirumotecan, Sac-TMT)单药治疗，结果显示ORR为40%，DCR为75%，mDOR为5.3个月，mPFS为6个月，mOS为16.5个月；对于13名TROP-2 H评分 > 200的患者，ORR为61.5%；对于22名TROP-2 H评分 ≤ 200的患者，ORR为27.3%；对于35名铂耐药患者，ORR为37.1%，mPFS为6个月，mOS为16.1个月。≥3级TRAEs为中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血[21]。

一项I期SHR-A1921-101试验中，46名铂耐药卵巢癌患者接受不同剂量的SHR-A1921单药治疗，结果显示，在可评估的43名患者中ORR为48.8%，DCR为97.7%，mDOR为6.4个月，mPFS为7.2个月，6个月OS率为91.9%；对于接受3 mg/kg/21天治疗的26名患者，ORR为42.3%，mDOR为9.9个月，mPFS为7.9个月，6个月OS率为95%；对于接受2 mg/kg (第1和8天/21天)治疗的17名患者，ORR为58.8%，mDOR为6.3个月，mPFS为7.2个月，6个月OS率为88.1% [22]。

3.4. 间皮素

Anetumab ravtansine (AR)由一种全人源抗间皮素单克隆抗体偶联美坦素类微管蛋白抑制剂DM4组成。间皮素在卵巢癌中高度表达。一项随机II期试验评估了AR + 贝伐珠单抗(ARB)与每周紫杉醇+贝伐珠单抗(PB)在PROC患者中的疗效。在35例PFS事件时，每周PB比每周ARB有更好的结果导致研究终止[23]。

RC-88由全人源间皮素单克隆抗体通过可裂解连接子与细胞毒性药物MMAE连接。I/II期临床试验显示，在可评估的43名患者中，ORR为37.2%；既往接受过2~4线治疗的患者中，2 mg/kg剂量组ORR为45.2% (14/31)，中位DOR为8.02个月。最常见的不良事件为白细胞减少(46.3%)、中性粒细胞减少(42.1%)、贫血(34.1%)、恶心(32.3%)和AST升高(31.1%) [24]。

3.5. NaPi2b

upifitamab rilsodotin (UpRi/XMT-1536)是一种靶向NaPi2b的ADC。在I期研究的PROC扩展队列中，共有97名患者入组。在38名肿瘤NaPi2b高表达的可评估患者中，ORR为34%，包括2例完全缓解，mDOR为5个月。在总体可评估人群中，无论NaPi2b表达如何，ORR和DCR分别为23%和72%。最常见的≥3级TRAE是短暂的AST升高、疲劳、贫血和血小板减少[25]。一项Ib/II期UPLIFT研究中，268名接受过1~4线治疗的PROC患者接受不同剂量的UpRi治疗。结果显示，总ORR为13.1%，mDOR为7.4个月；在NaPi2b阳性人群中，ORR为15.6%，mDOR为7.4个月。但因15人发生与治疗相关的死亡，该试验因未达到终点而终止[26]。

一项随机II期临床试验，在PROC患者中比较lifastuzumab vedotin (LIFA, DNIB0600A)和聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)的疗效。结果显示LIFA组和PLD组患者ORR为34% vs. 15%，mDOR为5.5个月 vs. 3.9个月，mPFS为5.3个月 vs. 3.1个月[27]。一项Ib期试验中，41名PSOC患者接受6个周期卡铂联合LIFA治疗，并进行LIFA或LIFA + 贝伐珠单抗维持治疗。总体人群的ORR为59%，mPFS为10.7个月；在LIFA维持组中，ORR为50%，mPFS为8.5个月；在LIFA + 贝伐珠单抗维持组中，ORR为67%，mPFS为13.9个月。34例(83%)患者出现≥3级不良事件，其中最常见的是中性粒细胞减少和血小板减少症。肺毒性(34%)被认为是LIFA的潜在风险[28]。

3.6. B7-H4

AZD8205由人抗B7-H4抗体通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂弹头缀合组成。一项I/IIa期试验中，包括17名卵巢癌患者在内的晚期实体瘤患者接受不同剂量的AZD8205治疗。结果显示，卵巢癌患者中ORR为17.6%，DCR为94.1% [29]。

一项1期SGN-B7H4V-001试验中，包括卵巢癌在内的多个晚期实体瘤接受不同剂量的SGN-B7H4V治疗。在可评估的15名卵巢癌患者中，ORR为13% [30]。

3.7. MUC16

Sofituzumab vedotin (DMUC5754A)由人源化抗MUC16单克隆抗体与微管破坏剂MMAE偶联。一项I期试验中，66例中位治疗线数为4的晚期卵巢癌患者接受不同剂量的Sofituzumab vedotin治疗。在可评估的45名患者中，1名CR，6例PR，ORR为11% [31]。

DMUC4064A是另一种靶向MUC16的ADC。在一项I期试验中，65名铂耐药卵巢癌患者接受不同剂量的DMUC4064A治疗。在MUC16评分2+或3+的54名患者中，1名患者完全缓解，20名患者部分缓解，ORR为39%；mPFS为3.9个月，5.2 mg/kg剂量组的中位PFS为5.3个月。最常见的不良事件是疲劳、恶心、腹痛、便秘、视力模糊、腹泻和贫血[32]。

3.8. 其他

除上述提到的靶点外，靶向组织因子(TF)、钙粘蛋白6 (CDH6)、二肽酶3 (DPEP3)、蛋白酪氨酸激酶7(PTK7)等靶点的新型ADC药物也在晚期卵巢癌中进行了研究。

4. ADC相关毒性

ADC药物的毒性机制主要涉及两个方面：靶点依赖性和非靶点依赖性。

靶点依赖性毒性发生在ADC药物与其在肿瘤细胞表面表达的特定抗原结合后。一旦ADC药物与靶点结合，它会被内化到细胞中，然后在细胞内的降解过程中释放细胞毒性有效载荷，从而杀死肿瘤细胞。然而，这种内化过程也可能导致正常细胞受损，从而引发毒性。

非靶点依赖性毒性主要涉及ADC药物的有效载荷在没有特定靶点的情况下对正常细胞的毒性。这可以通过以下几种机制发生：(1) 连接子不稳定。ADC药物中的连接子可能不够稳定，导致在血液循环中有效载荷过早地与抗体分离，从而对非靶向细胞产生毒性；(2) 受体介导的内吞作用。ADC药物可以通过与细胞表面的受体结合被正常细胞内吞，如IgG的Fc受体(如FCγR)、甘露糖受体等，这些过程可能导致细胞毒性有效载荷的积累和释放；(3) 旁观者效应。释放的有效载荷可能不仅作用于靶细胞，还可以通过旁观者效应影响周围的非靶向细胞[33]。

5. 总结与展望

ADC提供了细胞毒性药物的精确递送，能在克服化疗耐药性同时使脱靶毒性最小化。成功的ADC依赖于特异性的靶点识别和足够的靶点表达密度来实现疗效。目前，FDA已加速批准了MIRV用于治疗既往接受过1~3线系统治疗的FRα阳性、铂耐药的卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者；以及T-DXd用于治疗不可切除或转移性HER2阳性(IHC 3+)实体瘤成人患者，这些患者既往接受过全身治疗且缺乏有效的替代治疗选择。还有大量靶向卵巢癌特异性受体的新型ADC药物正处于临床研究中，表现出显著的临床活性。ADC的治疗潜力巨大，但仍面临着几个关键挑战，包括耐药性、肿瘤异质性和治疗相关毒性。目前，一些新的ADC模式兴起，如双特异性ADC和双药ADC，在克服耐药性和肿瘤异质性方面显示出希望；此外，ADC与其他疗法(如化疗、免疫疗法和其他靶向疗法)的结合为PROC患者提供了新的治疗策略。未来，ADC可能会为晚期卵巢癌患者，特别是PROC患者带来新的希望。

NOTES

^*通讯作者。