1. 引言
尿路上皮癌(Urothelial Carcinoma, UC)是一种源自尿路上皮组织的恶性病变，主要发生于膀胱，也可累及输尿管、肾盂及尿道上皮。约90%~95%的病例来源于膀胱[1]，具有高复发率和转移风险。局部晚期或转移性UC的5年生存率仅为5%~7% [2]。根据2022年全球癌症统计数据(覆盖185个国家)，当年新增约61.4万例UC病例，死亡病例约22万例[3]。
对于适合接受顺铂或卡铂治疗的患者，铂类化疗长期以来被推荐作为一线标准治疗方案。然而，该疗法的生存获益有限，中位无进展生存期(PFS)仅7~8个月[4]，且伴随骨髓抑制、胃肠不适及免疫抑制等严重不良反应，显著影响患者生活质量。免疫治疗的兴起为UC治疗提供了新的可能性。目前，包括帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab)在内的PD-1/PD-L1抑制剂已在国内外获批用于UC治疗。
帕博利珠单抗(Pembrolizumab, Pembro)作为一种程序性死亡受体-1抑制剂(Programmed Death-1 Inhibitor, PD-1 Inhibitor)，通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除肿瘤微环境对T细胞的抑制，使T细胞恢复对癌细胞的免疫杀伤作用[5] [6]。维恩妥尤单抗(Enfortumab Vedotin, EV)是一种靶向Nectin-4的抗体–药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate, ADC)，可特异性结合Nectin-4受体[7]，被癌细胞内吞后释放细胞毒素，破坏微管结构，抑制细胞分裂并诱导肿瘤细胞凋亡。研究表明，免疫抑制剂联合ADC药物可协同增强免疫治疗效果[6] [7]。
EV-302试验(开放标签、随机对照的全球性III期临床研究)比较了EV联合Pembro与铂类化疗在未经治疗的晚期UC患者中的疗效。结果显示：EV + Pembro组的中位无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)和中位总生存期(Overall Survival, OS)分别为12.5个月和31.5个月；铂类化疗组分别为6.3个月和16.1个月，两者对比接近翻倍[7]。基于EV-302试验数据，《中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌诊疗指南(2024版)》及NCCN指南(2024 V3版)已将EV + Pembro推荐为转移性UC的一线治疗方案。该组合疗法也于2025年在中国获批适应症，成为首个可替代化疗的一线治疗方案，为局部晚期或转移性UC患者带来了新的希望。
尽管EV + Pembro的疗效已获验证，但高成本和长期治疗周期可能对医疗系统和患者构成经济负担。因此，本研究基于药物经济学分析方法，评估EV + Pembro作为UC一线治疗的成本效果，以期为临床决策提供科学依据。
2. 方法
2.1. 目标人群和临床数据
本研究基于EV-302试验进行经济性评估，研究人群与试验设计保持一致，所有患者均为影像学证实、组织学确认的不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌(包括鳞状细胞分化或多种细胞类型的分化)，不要求对Nectin-4或PD-L1表达状态进行预筛选。患者未接受过系统性治疗(除术后辅助或新辅助化疗外)，若接受过新辅助或辅助化疗，则复发需发生在治疗完成后12个月及以上。
EV-302试验共纳入886名患者，随机分配至两组：442名患者接受维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗(EV + Pembro)治疗，444名患者接受吉西他滨联合顺铂或卡铂(Chemo)治疗。EV组每3周为一个治疗周期，在第1天和第8天静脉输注维恩妥尤单抗(1.25 mg/kg，单次最高125 mg)，第1天静脉输注帕博利珠单抗(200 mg)；Chemo组在每个周期的第1天和第8天静脉输注吉西他滨(1000 mg/m2)和顺铂(25 mg/m2)或卡铂(4.5~5 mg/mL/min)。患者在疾病进展(PD)、发生不可接受的毒性反应或完成最大治疗周期后，将转入二线或其他治疗，其中Chemo组最多接受6个周期化疗，EV组中帕博利珠单抗最多使用35个周期，而维恩妥尤单抗无最大使用限制。
根据EV-302试验数据，疾病进展后，EV组32.6%的患者继续接受EV方案，31.7%的患者转入吉西他滨联合顺铂/卡铂治疗，Chemo组58.6%的患者接受替雷利珠单抗作为二线治疗，此外，按照比例假设，EV组和Chemo组分别有35.7%和41.4%的患者接受最佳支持治疗。
2.2. 模型结构
本研究基于EV-302试验数据，采用TreeAge Pro软件构建分区生存模型(Partitioned Survival Model, PSM)。该模型假设患者根据疾病进展状态分为无进展生存(progression-free survival, PFS)、进展生存(progressive disease, PD)和死亡(Death)三种健康状态。所有患者均从PFS状态开始，随着时间推移，可能维持在PFS状态、转移至PD状态或直接进入死亡状态；一旦疾病进展，患者进入PD状态，接受二线或其他治疗直至死亡。
模型的循环周期为21天，模拟时长设定为10年，此时两组患者几乎全部处于死亡状态。对于EV-302试验随访期内的患者生存数据，直接从生存曲线提取；对于超出随访期的数据，则采用生存曲线外推。通过计算两种治疗方案的总成本、质量调整生命年(Quality-Adjusted Life Year, QALY)和增量成本效果比(Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER)，评估其经济性。成本和效用值的贴现率设为5% [8]，意愿支付(willingness-to-pay, WTP)阈值设定为3倍2023年我国人均国内生产总值(gross domestic product, GDP)，即275,100元/QALY。
2.3. 临床数据输入(生存外推)
本研究的生存率数据通过GetData Graph Digitizer软件从EV-302试验生存曲线提取，并使用R 4.3.3进行个体数据重构。针对重构的个体数据，采用Weibull、Gamma、log-logistic、log-normal和Exponential分布进行拟合，并基于赤池信息准则(Akaike information criterion, AIC)和贝叶斯信息准则(Bayesian information criterion, BIC)选择最优拟合分布，PFS、OS不同参数的拟合结果见表1，生存曲线的分布参数见表2。
Table 1. Fitting results of different parametric distributions for PFS and OS curves
表1. PFS和OS曲线不同参数分布类型的拟合结果
生存曲线 |
参数 |
Exponential |
Weibull |
Gamma |
log-normal |
log-logistic |
EV组PFS |
AIC |
1786.593 |
1788.218 |
1786.56 |
1756.734 |
1765.701 |
BIC |
1790.684 |
1796.401 |
1794.743 |
1764.916 |
1773.884 |
Chemo组PFS |
AIC |
1964.379 |
1918.932 |
1902.962 |
1886.957 |
1880.702 |
BIC |
1968.475 |
1927.123 |
1911.154 |
1895.149 |
1888.893 |
EV组OS |
AIC |
1299.844 |
1298.99 |
1300.064 |
1307.669 |
1298.853 |
BIC |
1303.935 |
1307.173 |
1308.246 |
1315.851 |
1307.035 |
Chemo组OS |
AIC |
1879.584 |
1864.03 |
1860.928 |
1861.333 |
1855.969 |
BIC |
1883.68 |
1872.222 |
1869.12 |
1869.524 |
1864.161 |
Table 2. Distribution parameters of survival curves
表2. 生存曲线的分布参数
生存曲线 |
分布类型 |
形状参数 |
尺度参数 |
EV组PFS |
log-normal |
1.3066 |
2.6063 |
Chemo组PFS |
log-logistic |
2.0738 |
6.4928 |
EV组OS |
log-logistic |
1.2673 |
33.3577 |
Chemo组OS |
log-logistic |
1.5896 |
15.9212 |
2.4. 成本及效用值
本研究从我国卫生医疗体系的角度出发，仅纳入直接医疗成本，包括药物费用、药品管理费用、检查费用、随访费用、最佳支持治疗费用、不良事件费用及生命终末期费用。
在疾病进展后，患者可选择接受二线治疗、免疫治疗或最佳支持治疗。不良事件分析仅考虑3级及以上的严重不良事件，包括斑丘疹、高血糖、贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症及中性粒细胞计数降低，相关费用仅在首个治疗周期计算。药品成本来源于药智网2024年药品平均价格，而药品管理费用、检查费用、随访费用、最佳支持治疗费用、不良事件费用、生命终末期费用及不同健康状态下的效用值与不良事件负效用值均来源于已发表文献。药品费用的计算基于我国患者的平均体重和体表面积。主要模型参数见表3。
Table 3. Key model parameters
表3. 主要模型参数
参数 |
基线值 |
最小值 |
最大值 |
分布 |
参数来源 |
药品成本(元) |
|
|
|
|
|
帕博利珠单抗100 mg |
17918.00 |
14334.40 |
21501.60 |
Gamma |
药智网 |
维恩妥尤单抗30 mg |
11200.20 |
8960.44 |
13439.95 |
Gamma |
[9] |
吉西他滨0.2 g |
89.03 |
8.00 |
272.45 |
Gamma |
药智网 |
顺铂10 mg |
15.96 |
7.57 |
49.70 |
Gamma |
药智网 |
卡铂0.1 g |
52.34 |
51.59 |
65.00 |
Gamma |
药智网 |
替雷利珠单抗100 mg |
1253.53 |
1002.82 |
1504.24 |
Gamma |
药智网 |
药品管理成本/(元/次) |
49.00 |
15.00 |
122.00 |
Gamma |
[10] |
实验室检查/(元/次) |
466.00 |
372.80 |
559.20 |
Gamma |
[10] |
影像学检查/(元/次) |
396.00 |
316.80 |
475.20 |
Gamma |
[10] |
支持治疗(元/周期) |
1135.53 |
908.42 |
1362.64 |
Gamma |
[11] |
随访费用(元) |
348.00 |
278.00 |
418.00 |
Gamma |
[10] |
生命终末期成本(元) |
2309.40 |
1847.50 |
2771.30 |
Gamma |
[12] |
体表面积 |
1.72 |
1.38 |
2.07 |
|
[13] |
肌酐清除率 |
70 |
56 |
84 |
|
[14] |
贴现率/% |
5 |
0 |
8 |
|
[8] |
不良反应成本 |
|
|
|
|
|
斑丘疹 |
526.15 |
420.92 |
631.38 |
Gamma |
[15] |
高血糖 |
1350.20 |
945.13 |
1755.25 |
Gamma |
[16] |
中性粒细胞减少症 |
2877.40 |
2301.92 |
3452.88 |
Gamma |
[17] |
贫血 |
3315.10 |
2652.08 |
3978.12 |
Gamma |
[18] |
血小板减少症 |
7378.00 |
5533.50 |
9222.50 |
Gamma |
[19] |
中性粒细胞计数降低 |
2412.00 |
1930.00 |
2894.00 |
Gamma |
[18] |
效用值 |
|
|
|
|
|
PFS状态 |
0.80 |
0.77 |
0.82 |
Beta |
[20] |
PD状态 |
0.75 |
0.70 |
0.79 |
Beta |
[20] |
不良反应效用值 |
|
|
|
|
|
斑丘疹 |
0.032 |
0.025 |
0.038 |
Beta |
[20] |
高血糖 |
0.14 |
0.11 |
0.17 |
Beta |
[20] |
中性粒细胞减少症 |
0.15 |
0.12 |
0.18 |
Beta |
[20] |
贫血 |
0.12 |
0.096 |
0.14 |
Beta |
[20] |
血小板减少症 |
0.11 |
0.088 |
0.13 |
Beta |
[20] |
中性粒细胞计数降低 |
0.09 |
0.07 |
0.11 |
Beta |
[20] |
EV + Pemb组不良反应发生率% |
|
|
|
|
|
斑丘疹 |
7.70 |
6.16 |
9.24 |
Beta |
[7] |
高血糖 |
5.00 |
4.00 |
6.00 |
Beta |
[7] |
中性粒细胞减少症 |
4.80 |
3.84 |
5.76 |
Beta |
[7] |
Chemo组不良反应发生率% |
|
|
|
|
|
贫血 |
31.40 |
25.12 |
37.68 |
Beta |
[7] |
中性粒细胞减少症 |
30.00 |
24.00 |
36.00 |
Beta |
[7] |
血小板减少症 |
19.40 |
15.52 |
23.28 |
Beta |
[7] |
中性粒细胞计数降低 |
9.00 |
7.20 |
10.80 |
Beta |
[7] |
2.5. 敏感性分析
为了评估模型结果的稳定性，本研究进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析。所有参数的变动范围设定在95%置信区间内，或通过对基线值进行±20%调整(详见表3)。单因素敏感性分析结果以龙卷风图呈现，以识别对增量成本效果比(Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER)影响最大的参数。概率敏感性分析采用Monte Carlo模拟(5000次迭代)，其中：成本参数采用Gamma分布进行抽样；概率和效用值采用Beta分布进行抽样。模拟结果通过成本–效果可接受曲线(Cost-Effectiveness Acceptability Curve，CEAC)和增量成本效果散点图(Incremental Cost-Effectiveness Scatter Plot, ICE Scatter Plot)进行可视化展示。
2.6. 情景分析
为评估维恩妥尤单抗价格变动对经济性评估结果的影响，本研究进行了情景分析。模拟维恩妥尤单抗在中国价格分别下降10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%和95%的情景，在每种情景下重新计算治疗方案的ICER，并与WTP阈值进行比较，以评估价格变化对经济性结论的影响。
3. 结果
3.1. 基本分析结果
基础分析结果(见表4)显示，与吉西他滨联合顺铂/卡铂(Chemo)方案相比，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗(EV + Pembro)可为晚期尿路上皮癌患者额外获得0.78 QALYs，但同时治疗成本增加1910981.51元，ICER达2440191.76元/QALY，远高于我国支付意愿阈值(WTP，275,100元/QALY，相当于三倍人均GDP)。
Table 4. Base case analysis results
表4. 基础分析结果
组别 |
成本/元 |
效果/QALYs |
增量成本/元 |
增量效果/QALYs |
ICER/(元/QALY) |
EV组 |
2019942.31 |
2.16 |
1910981.51 |
0.78 |
2440191.76 |
Chemo组 |
108960.81 |
1.37 |
|
|
|
3.2. 单因素敏感性分析
对表3中模型参数的上下限进行单因素敏感性分析，结果如图1所示。影响ICER值最显著的参数包括维恩妥尤单抗成本、贴现率、帕博利珠单抗成本及PFS状态效用值。在参数变动范围内，ICER仍高于WTP，与基础分析结果一致，表明模型的稳健性。此外，其他模型参数对研究结果的影响较小。
Figure 1. One-way sensitivity analysis—Tornado diagram
图1. 单因素敏感性分析——龙卷风图
3.3. 概率敏感性分析
概率敏感性分析结果显示，在增量成本–效果平面散点图中，所有散点均落于第一象限，表明EV组在提高QALY的同时也增加了治疗成本。在当前我国的WTP阈值下，所有散点均位于阈值线上方，意味着该方案在我国未达到成本效益标准。这一结果与基础分析一致，表明模型较稳健。详见图2。
成本–效果可接受曲线(CEAC)分析结果表明(见图3)，在较低的WTP阈值水平下，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗(EV + Pembro)的成本效益概率为零，即在该范围内该方案不具备经济性。随着支付意愿水平的提高，治疗方案的经济性逐渐上升。当我国WTP阈值达到2,500,000元/QALY时，该方案的成本效益概率接近50%。
3.4. 情景分析
维恩妥尤单抗价格对ICER影响显著，降价幅度越大，ICER逐步降低(单位：元)。当价格分别下降10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%时，相应的ICER值为2,284,141、2,128,090、1,972,039、1,815,988、1,659,937、1,503,886、1,347,835、1,191,784、1,035,733。尽管降价90%，ICER仍高于WTP阈值，表明该方案在当前支付意愿水平下仍不具备成本效益，这一结果进一步验证了基础分析的稳健性。
Figure 2. Cost-effectiveness scatter plot
图2. 成本–效果散点图
Figure 3. Cost-effectiveness acceptability curve
图3. 成本–效果可接受曲线
4. 讨论
维恩妥尤单抗于2024年在我国获批上市，作为三线治疗方案用于既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者。2025年1月，中国国家药品监督管理局首次批准EV + Pembro用于UC的一线治疗，这是我国首次批准该类创新联合疗法。
本研究基于EV-302试验，从我国卫生体系的角度，构建分区生存模型，评估 EV + Pembro作为UC一线治疗的经济性，以期为临床决策提供参考。基础分析结果显示，与吉西他滨联合顺铂/卡铂(Chemo)方案相比，EV + Pembro在总生存期和无进展生存期方面展现出显著的临床获益。然而，由于治疗成本较高，其ICER远超我国WTP阈值，在当前经济评价标准下不具备成本效益。敏感性分析结果进一步验证了该结论的稳健性：单因素敏感性分析和概率敏感性分析结果一致表明ICER超过WTP。情景分析显示，即使EV降价90%，ICER仍高于WTP阈值，难以具备经济性。
在EV-301试验中，对比了EV单药与化疗用于晚期UC的疗效。吴等人[21]基于该试验的成本效益研究显示：EV相比化疗可多获益0.16~0.17 QALYs，但从中国、美国、英国的付款人角度来看，该治疗方案的成本效益概率接近0。本研究发现：EV + Pembro相比化疗可额外获益0.78 QALYs，相比EV单药提供更高的QALY增益。但由于帕博利珠单抗价格昂贵，其经济性问题仍然突出。此外，一项针对美国和德国社会经济角度的经济性评价研究表明：EV + Pembro相比化疗的QALY增加近乎翻倍，但从严格的社会经济角度看，该方案在欧洲当前成本不具备合理性[22]。由此可见，即使在经济水平更高的国家，该创新方案仍然缺乏经济性。
敏感性分析表明，维恩妥尤单抗和帕博利珠单抗的成本是影响ICER值的关键因素，但EV + Pembro在我国尚未纳入医保适应症，且本研究显示，仅依靠EV价格下降可能难以使该方案达到WTP阈值。因此，未来的价格谈判可能需要综合多种策略。鉴于其显著的临床获益，医保谈判、政策支持及精准筛选适宜人群或将促进该方案的推广，并提升患者的用药可及性。
目前，关于EV + Pembro的经济性评估主要基于欧美国家，而我国的医疗支付模式、药品定价及医保覆盖均存在显著差异，使这些研究的参考价值有限。本研究填补了该联合治疗方案在中国市场的成本效果评估空白，但仍存在以下局限性：首先，本研究基于EV-302试验数据构建模型，缺乏真实世界数据的支持。临床试验环境与实际临床实践之间可能存在差异，例如患者依从性和治疗方案调整，这可能影响模型的外推性。其次，本研究仅纳入3级及以上严重不良事件的成本，并仅计算首个治疗周期，未包含轻度不良事件的经济负担，可能低估总治疗成本。此外，研究所采用的效用值主要来源于国外文献，未基于中国人群进行调查。不同国家和地区的患者对健康状态的主观评价可能存在差异，跨国效用值的使用可能影响QALY计算的准确性。未来研究应结合真实世界数据，评估不同患者群体的长期成本效益，并充分考虑我国医疗成本及医保政策的动态变化，以提高研究的现实适用性和决策参考价值。
5. 结论
尽管EV + Pembro在晚期UC患者中展现出显著的临床获益，但在中国当前支付意愿水平下，该方案经济性不足。价格调整、医保覆盖、精准筛选适宜人群及真实世界数据分析或有助于提高其经济可行性。
基金项目
云南省教育厅科学研究基金项目(2024J0851)；大理市工业信息与科技局科技计划项目(2024KBG066)；大理大学药学院研究生创新创业项目。
NOTES
*通讯作者。