1. 引言
妊娠糖尿病(GDM)是妊娠期最常见的代谢性疾病之一，其全球发病率呈显著上升趋势。据流行病学研究，GDM在妊娠妇女中的发生率约为5%~20%，受种族、地域和诊断标准差异的影响[1]。GDM不仅与母体妊娠期高血压、剖宫产风险增加相关，还会导致胎儿巨大儿、新生儿低血糖及远期代谢综合征等并发症。此外，GDM孕妇及其子代未来罹患2型糖尿病和心血管疾病的风险显著升高，对母婴健康的长期危害已成为公共卫生领域的重要议题。
1.1. GLP-1R的生理功能与代谢调控作用
胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)是肠促胰岛素信号通路的核心分子，广泛分布于胰岛β细胞、胃肠道及中枢神经系统。GLP-1R激活后可通过环磷酸腺苷(cAMP)依赖性途径增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)，同时抑制胰高血糖素释放，从而维持血糖稳态[2]。此外，GLP-1R对胰岛β细胞的增殖和抗凋亡作用在保护胰岛功能中至关重要。研究表明，GLP-1R信号通路的异常可能通过影响能量代谢平衡和胰岛素敏感性，参与肥胖、2型糖尿病及GDM的病理过程。
1.2. 研究背景与意义
GDM的发病机制涉及胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的交互作用，而遗传易感性在其中扮演重要角色。近年来，GLP-1R基因多态性因其对胰岛素分泌和血糖调控的潜在影响受到关注。例如，GLP-1R标签单核苷酸多态性(SNP) rs6458093的AG/GG基因型与GDM风险升高相关，且在年轻(<35岁)或超重(BMI ≥ 24)孕妇中关联性更强[3]。这一发现提示，GLP-1R遗传变异可能通过干扰β细胞功能(如胰岛素生成指数IGI和处置指数DI)参与GDM的个体化发病。进一步阐明GLP-1R多态性在GDM中的作用，不仅有助于揭示疾病遗传基础，也为精准预防和靶向治疗提供理论依据。
2. GLP-1R基因多态性与GDM的遗传关联研究
2.1. 关键SNP位点的发现与验证
rs6458093 (AG/GG基因型)与GDM风险的关联性：rs6458093 (AG/GG基因型)作为GLP-1R基因的遗传变异位点，在显性遗传模型下，携带AG/GG基因型的孕妇GDM风险较AA基因型显著升高约1.54倍，且该关联在年轻孕妇(<35岁，调整后p = 0.029)和BMI ≥ 24的超重/肥胖人群(p = 0.041)中更为突出。进一步分析显示，该基因型可能导致β细胞功能受损(表现为IGI60和DI指数降低)及餐后血糖调节异常(OGTT 1小时血糖升高)，提示其通过干扰胰岛素分泌和葡萄糖稳态参与GDM发病，携带AG/GG基因型的孕妇在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中胰岛素分泌指数(IGI)和处置指数(DI)降低，提示胰岛素分泌代偿能力受损[4]。
2.2. 人群异质性与研究争议
种族/地区差异的潜在影响：目前关于GLP-1R多态性与GDM关联的研究多基于单一人群(如亚洲人群)，缺乏跨种族验证。例如，rs6458093的关联性仅在特定亚组中达到统计学名义显著性，且未在多中心或不同种族队列中重复验证。这种异质性可能与遗传背景、环境因素(如饮食习惯)或基因–环境交互作用相关。
统计学效力与结果争议：现有研究样本量较小，导致统计学效力不足。例如，rs6458093的关联性仅达到“名义显著性”(*p* ≈ 0.05)，存在假阳性风险。此外，部分研究未校正多重检验，可能夸大阳性结果。未来需通过大规模多中心研究结合功能实验(如GLP-1R信号通路分析)进一步验证其临床意义。
3. 多态性对GDM临床表型的影响
3.1. 胰岛素分泌功能受损
GLP-1受体(GLP-1R)基因多态性可通过影响β细胞功能参与妊娠期糖尿病(GDM)的病理机制。研究发现，GLP-1R标签SNP rs6458093的突变基因型(AG + GG)与胰岛素分泌功能受损显著相关。具体表现为携带该基因型的孕妇在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中，60分钟胰岛素生成指数(IGI)及处置指数(DI)均显著降低，提示β细胞对葡萄糖刺激的早期分泌反应及胰岛素敏感性受损。这种关联在年龄小于35岁或BMI ≥ 24的孕妇中更为显著，可能与代谢代偿能力下降及胰岛素抵抗加重有关。此外，GLP-1R信号通路的遗传变异可能通过干扰胰岛素分泌的生理调控，加剧β细胞功能障碍，从而增加GDM发病风险[5]。
3.2. 血糖动态平衡失调
GLP-1R多态性还可能通过影响血糖调节的分子机制，导致OGTT试验中血糖应答异常。GLP-1作为肠促胰岛素激素，通过结合GLP-1R促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放。然而，遗传变异可能削弱这一调控作用，导致餐后血糖波动加剧。研究提示，GLP-1R信号通路异常可能通过下丘脑能量稳态调节失调或外周组织(如肝脏、肌肉)的胰岛素敏感性下降，进一步破坏血糖动态平衡。例如，GLP-1水平的慢性升高可能引发受体脱敏或下游信号转导效率降低，最终表现为OGTT中血糖峰值延迟或持续升高，成为GDM的核心临床特征。这种机制可能部分解释携带特定GLP-1R基因型的孕妇更易出现糖耐量异常及进展为GDM的临床表型。
4. 基因–环境交互作用
4.1. 营养因素的潜在调节作用
婴儿期的喂养方式可能通过调控胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的分泌水平，影响远期代谢风险。研究显示，低出生体重(SGA)婴儿若在出生后接受配方奶喂养，其4月龄时的循环GLP-1水平显著高于母乳喂养的SGA婴儿或正常出生体重(AGA)婴儿。这一现象可能与配方奶中宏量营养素(如蛋白质和脂肪)的组成差异有关，可能通过表观遗传或营养代谢途径增强GLP-1的分泌能力。值得注意的是，SGA婴儿在12月龄时仍表现出更高的GLP-1和胰岛素样生长因子I (IGF-I)水平，同时伴随体重Z评分的显著增加。这表明，早期配方奶喂养可能通过长期上调GLP-1分泌，促进追赶性生长，但也可能增加肥胖和糖代谢异常的远期风险。
4.2. 代谢压力因素的协同效应
肥胖和胰岛素抵抗等代谢压力因素可能与GLP-1受体(GLP-1R)基因多态性协同作用，加剧妊娠期糖尿病(GDM)的发病风险。临床研究发现，GLP-1R标签单核苷酸多态性rs6458093的突变基因型(AG + GG)可显著增加GDM风险，尤其在年龄 < 35岁且体重指数(BMI) ≥ 24 kg/m2的孕妇中更为显著。肥胖个体的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗可能通过以下机制与GLP-1R功能异常产生协同效应：(1) 肥胖相关的慢性炎症状态可能抑制GLP-1R信号通路的敏感性；(2) 胰岛素抵抗增加β细胞代偿压力，而GLP-1R基因变异可能进一步削弱GLP-1介导的葡萄糖依赖性胰岛素分泌功能，导致β细胞功能失代偿。此外，动物实验提示，高GLP-1血症可能通过长期过度刺激下丘脑GLP-1R信号，引起能量代谢调控中枢的适应性改变，从而形成肥胖和糖代谢异常的恶性循环。这些证据共同支持代谢压力与遗传易感性在GDM发病中的交互作用假说[6]。
5. 潜在分子机制探讨
5.1. 受体信号传导通路改变
GLP-1R基因多态性可能通过影响其下游信号通路(如cAMP/PKA)参与妊娠期糖尿病(GDM)的发病机制。研究显示，GLP-1R的遗传变异(如标签SNP rs6458093的突变基因型AG + GG)与GDM风险升高相关，尤其在年轻(<35岁)或超重(BMI ≥ 24)的孕妇中更为显著。这种多态性可能导致受体功能异常，例如cAMP信号通路的激活减弱，进而影响胰岛β细胞的胰岛素分泌功能。具体而言，GLP-1R激活后通过cAMP/PKA途径促进胰岛素合成与释放，若受体信号传导效率降低，则可能破坏糖代谢稳态，导致妊娠期血糖调控失衡。此外，长期GLP-1水平升高可能通过负反馈机制损害下丘脑或外周GLP-1R信号传导，进一步加重代谢紊乱。
5.2. 表观遗传调控的可能性
表观遗传机制(如DNA甲基化、miRNA调控)可能参与GLP-1R表达及功能的调节，但其在GDM中的具体作用仍需深入探索。动物模型和临床研究提示，出生后营养状态(如配方奶喂养)可能通过表观遗传途径影响GLP-1分泌，例如小样儿(SGA)在婴儿期表现出更高的循环GLP-1水平，且这一现象与GLP-1R基因型无关，暗示表观遗传修饰可能在其中发挥作用。此外，DNA甲基化可能调控GLP-1R基因的转录活性，而miRNA(如miR-204等)可能通过靶向结合GLP-1R mRNA抑制其表达，进而影响胰岛β细胞功能1。然而，目前关于GDM患者中GLP-1R表观遗传调控的直接证据仍有限，需进一步结合多组学研究(如甲基化测序、miRNA-mRNA互作分析)阐明其机制。
6. 当前研究的局限性
6.1. 样本量与人群代表性不足
现有研究普遍存在样本量不足的问题。例如，关于GLP-1R基因多态性与妊娠糖尿病(GDM)关联的研究中，纳入的受试者数量有限，且多集中于特定年龄、体重指数(BMI ≥ 24)或年轻人群(如<35岁)，导致结论的普适性受限[7]。此外，针对小于胎龄儿(SGA)与GLP-1水平关联的研究，样本多局限于特定营养干预(如配方奶喂养)或早产儿群体，缺乏对不同种族、地域及社会经济背景人群的覆盖。这种选择性偏倚可能掩盖基因–环境交互作用的复杂性，影响对GLP-1R信号通路在代谢疾病中作用的全面理解。
6.2. 功能研究的缺乏
目前关于GLP-1R基因多态性的研究多集中于流行病学关联分析，而对其功能机制的探索严重不足。例如，rs6458093等标签单核苷酸多态性(SNP)虽被发现与GDM风险相关，但其对GLP-1R蛋白结构(如配体结合域或跨膜区构象)的直接影响尚未通过结构生物学或体外实验验证。此外，多态性如何调控下游cAMP/PKA信号通路活性、β细胞胰岛素分泌能力或中枢能量代谢调节功能，仍需通过细胞模型或动物实验进一步阐明。现有研究多依赖间接指标(如胰岛素生成指数IGI)评估β细胞功能，缺乏对GLP-1R信号动态变化的直接观测。
6.3. 混杂因素控制与长期追踪不足
部分研究未能充分控制混杂因素(如母体基线代谢状态、胎儿宫内环境差异)，可能干扰GLP-1R多态性与代谢表型关联的分析。例如，SGA婴儿的GLP-1水平升高可能与追赶性生长相关，但研究未明确区分遗传因素与营养干预的独立贡献。此外，现有证据多基于横断面研究或短期随访(如婴儿期至12个月)，缺乏对GLP-1R多态性在成年期肥胖或糖尿病发病中远期效应的纵向追踪。
6.4. 方法学异质性
不同研究在GLP-1水平检测方法(如空腹或餐后采样)、基因分型技术及统计模型(如多因素校正范围)上存在显著差异，导致结果难以直接比较或整合。例如，关于GLP-1R多态性对胰岛素敏感性的影响，部分研究采用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)衍生的处置指数(DI)，而另一些研究则依赖稳态模型评估(HOMA)，这种异质性可能加剧结论的不一致性。
7. 未来研究方向
7.1. 多组学技术的整合应用
当前研究提示，GDM的发生涉及遗传变异、表观调控与代谢紊乱的复杂互作。未来需整合基因组学(如GLP-1R多态性分析)、表观组学(如DNA甲基化对GLP-1分泌的调控)及代谢组学(如OGTT衍生的胰岛素分泌模式)，系统解析环境与遗传因素对GDM的协同作用机制。例如，以GLP-1R (rs6458093)、MTNR1B (rs10830963)等GDM相关SNP为锚点，构建加权遗传风险评分(GRS)，整合基因型–表型关联，量化孕前BMI、孕期增重、营养模式(如维生素B族代谢谱)、空气污染等可干预因素，结合动态监测(如连续血糖仪数据)建立暴露轨迹，基于孕早期多模态数据(如GRS ≥ 1.2、孕8周支链氨基酸/甘氨酸比值>2.5)划分风险等级，针对表观可塑性设计干预策略。
7.2. 精准预防与治疗策略
针对携带GLP-1R高危基因型(如rs6458093 AG/GG)的年轻、超重孕妇，需开发基于遗传风险的早期筛查模型，并结合动态血糖监测实现风险分层。此外，GLP-1类似物或受体激动剂的干预效果可能因基因型而异，需通过随机对照试验验证其对特定亚组(如胰岛素分泌缺陷型GDM患者)的疗效，并探索表观遗传标志物(如脐血甲基化水平)对治疗响应的预测价值。
8. 结论
GLP-1R基因多态性(如rs6458093)可能通过干扰β细胞胰岛素分泌及糖代谢稳态，增加特定人群(如年轻、超重女性)的GDM易感性。然而，其效应受到出生后营养模式、表观遗传修饰(如配方喂养诱导的GLP-1高分泌)及发育关键期代谢编程的显著调控。未来需构建“基因–环境–表观”多维模型，以阐明GLP-1R信号在GDM中的动态调控网络，并为高危人群的精准干预(如靶向GLP-1R的个性化营养或药物策略)提供理论依据。
基金项目
2023年临沂市重点研发计划(医学类)项目GLP-1R基因多态性与妊娠糖尿病相关性的Meta分析，项目编号2023YX0034。
NOTES
*通讯作者。