慢性阻塞性肺疾病合并肌少症治疗的研究进展

Research Progress on the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Complicated with Sarcopenia

摘要: 慢性阻塞性肺疾病是常见的慢性呼吸系统疾病之一，在慢性阻塞性肺疾病进展过程中，会出现各种肺部和肺外并发症，其中肌肉减少症是最常见的肺外并发症之一，肌肉减少症严重影响了慢阻肺患者的身体机能，导致再入院率增加、住院时间延长和死亡率升高。近年来，研究发现包括运动训练、营养、药物等多种多样针对肌少症及时有效的治疗策略，可提高患者的肌肉力量和改善生活质量。通过分析多项研究，本文旨在总结有关慢阻肺患者肌肉减少症的现有证据，为管理慢阻肺合并肌肉减少症患者的治疗策略提供有价值的见解。

Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is one of the most common chronic respiratory diseases. During the progression of COPD, various pulmonary and extrapulmonary complications will occur, among them, sarcopenia is one of the most common extrapulmonary complications. Sarcopenia seriously affects the physical function of COPD patients, resulting in increased readmission rate, prolonged hospital stay and increased mortality. In recent years, researches have found that a variety of effective treatment strategies, including exercise training, nutrition and drugs, can improve patients’ muscle strength and quality of life. By analyzing several researches, this article aims to summarize the current evidence and provide valuable insights into the management for sarcopenia with COPD patients.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种常见慢性病，其特征为持续进行性加重的气流受限[1]。目前是全球第三大死因[2]。骨骼肌质量或收缩力下降，即肌肉减少症(以下简称肌少症)是慢阻肺发病率和死亡率升高的主要因素[3]。肌少症主要特征是随着年龄的增长，老年人群的肌肉质量、肌肉力量以及躯体功能水平呈逐渐下降趋势[4]。近年来研究发现，慢阻肺患者合并肌少症的患病率在15.5%至34%之间[5]。肌少症与患者跌倒、骨折、致残、失能、死亡等不良后果相关[6] [7]。不仅增加患者的临床症状、降低生活质量，给家庭及社会带来了沉重的医疗及经济负担。

近年来，有关慢阻肺合并肌少症的研究受到了专家们的广泛关注，有研究探讨了慢阻肺合并肌少症患者的发病机制，其中包括蛋白质合成及分解代谢失衡、氧化应激、全身炎症反应、体力活动缺乏、低氧血症及高碳酸血症、激素代谢水平异常、维生素D等营养素缺乏等其他因素[8]。此外，也有研究总结了确诊它的实验室相关生物标志物及检查项目[9] [10]。有关慢阻肺合并肌少症的治疗在多篇综述中也有概述，几项研究的重点是为慢阻肺患者提供营养支持。据我们所知，尚未有文章全面的总结其治疗方法，因此，本综述旨在对目前可用的治疗慢阻肺患者肌少症的药物、营养和运动方法进行广泛概述，以完善对这些患者多学科管理的个性化策略。

2. 资料与方法

1) 文献检索策略

计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、中国知识基础设施工程、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库中有关慢性阻塞性肺疾病合并肌肉减少症方面的文献。检索时限为建库至2024年9月。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，中文检索词：“慢性阻塞性肺疾病/COPD/COPD病/慢性阻塞性肺气肿/慢性阻塞性肺部疾病”“肌肉减少症/肌少症”；英文检索词：“Pulmonary Disease, Chronic Obstructive/Chronic Obstructive Lung Disease/Chronic Obstructive Pulmonary Diseases/COAD/COPD/Chronic Obstructive Airway Disease/Chronic Obstructive Pulmonary Disease/Airflow Obstruction, Chronic/Airflow Obstructions, Chronic/Chronic Airflow Obstructions/Chronic Airflow Obstruction”“Muscle Depletion/Muscular Dystrophy/sarcopenia”此外再对纳入文献的参考文献列表、中国临床试验注册中心以及美国临床试验注册中心已注册但未发表的文章进行手工检索。

2) 纳入标准：① 公开发表的研究内容具有与慢阻肺合并肌少症治疗相关性的文章；② 文章发表为中文或英文。

排除标准：① 壁报交流、会议摘要、无法获取全文的文献或无法获取完整数据的文献；② 重复发表的文献。

3. 治疗方法

3.1. 运动治疗

运动训练是改善慢阻肺合并肌少症患者的最有效方法之一，是减少全身脂肪、提升肌肉质量和功能的关键方式，其作用机制是通过促进线粒体自噬，从而改善肌少症引发的线粒体功能障碍，此外，运动还能促进肌肉生长和延缓骨骼肌萎缩，预防和治疗肌少症[11] [12]。运动干预主要包括呼吸训练、抗阻训练、全身振动训练、中医传统功法训练(如八段锦、太极拳、五禽戏等)、瑜伽等。运动干预因效果显著、成本较低、操作方便，因此被广泛应用于改善慢阻肺合并肌少症患者的肌肉质量及提升运动耐量[13]。我们需根据每一位患者不同的病情严重程度及肢体运动情况在专业医师的指导下进行锻炼，有肢体障碍、精神障碍等慢阻肺患者不适合进行运动训练。我们在指导患者进行锻炼时，注意监测患者血氧饱和度、血压、心率以保证患者的安全。

3.2. 神经肌肉电刺激疗法

当患者达到慢阻肺疾病的晚期病程时，他们会经历严重的呼吸困难，因为运动训练要求患者有很强的肺活量，所以这使得运动训练变得困难。因此，神经肌肉电刺激(neuromuscular electrical stimulation, NMES)已被用作这些无法耐受高强度训练的严重残疾患者的局部训练方法。它是一种被动的、便携式、非侵入性的运动训练。已有证据证实，与慢阻肺相关的慢性缺氧–高碳酸血症会导致骨骼肌萎缩的发展。其一，慢性缺氧–高碳酸血症促进了炎性细胞因子的表达，而NMES发挥了抗炎作用以降低其表达。其二，在慢性缺氧–高碳酸血症条件下，miR-486水平降低可缓解PTEN和Foxo1a翻译的抑制。NMES有效地促进了miR-486的转录，进而增强了PTEN和Foxo1a翻译的抑制，进而改善肌肉萎缩，Jie Shen等[14]也为NMES作为改善肌肉萎缩的手段的应用提供了理论基础。在部分稳定期以及急性加重期慢阻肺合并肌少症患者中，NMES联合呼吸训练可显著改善其呼吸困难症状，提高运动耐力及生活质量[15]。

3.3. 营养治疗

慢阻肺患者因缺氧、胃肠淤血，以及心功能减退等因素，出现食欲减退，能量摄入不足，引起营养不良[16] [17]。营养不良导致与呼吸运动相关的肌肉(比如膈肌)质量下降，收缩力减退，最终导致肌肉萎缩，引发肌少症。关于营养治疗方案总结如下。

3.3.1. 微量营养素

1) 维生素D

维生素D缺乏和不足在慢阻肺患者中普遍存在，因为此类人群体力活动水平降低，久坐行为增加[18]，外出减少导致阳光补充不足，并且由于皮肤状态的变化和器官功能的下降而引起维生素D合成减少。有研究表明，维生素D缺乏症会引起线粒体功能障碍、ATP耗竭、活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)增强和氧化损伤，导致肌肉萎缩和肌肉功能受损[19]。动物模型的体外和体内研究表明，维生素D可以减轻ROS的产生，增加抗氧化能力，并防止氧化应激，而氧化应激是肌肉损伤的重要组成部分。许多证据表明，维生素D活性在患有骨骼肌功能障碍的慢阻肺患者中发挥作用[20]。而且慢阻肺患者常合并骨质疏松，口服适量维生素D可促进钙吸收，从而降低患者骨折发生的风险。

2) 维生素C

一项随机对照试验中，慢阻肺患者每天饮用250毫升富含镁和维生素C的乳清饮料，8周后结局显示降低了炎性细胞因子水平，改善了骨骼肌质量和肌肉力量的指数，并最终增加了中度至重度慢阻肺患者的生活质量[21]。另外，有其他研究发现，维生素C补充量超过400 mg/d的患者可明显提高血清的抗氧化水平，改善肺功能(FEV1%和FEV1/FVC) [22]。与维生素D不同，维生素C在慢阻肺合并肌少症中的临床治疗效果尚未得到广泛验证，缺乏大量的高质量临床试验。

3) 维生素E

维生素E通过抑制EGFR/MAPK轴来减弱香烟烟雾(Cigarette Smoke, CS)诱导的炎症、凋亡和ROS，以抑制环氧酶2 (COX2)的表达，从而缓解慢阻肺的病情[23]。长期口服大剂量维生素E可能会增加出血风险，不建议作为常规剂补充。患者可以在日常生活中口服蔬菜、坚果等进行补充维生素E避免过量食用对身体造成危害。

4) 维生素K

关于维生素K在慢阻肺患者中的作用的研究有限。维生素K可能通过各种机制在肌少症中发挥有利作用。其可以通过促进血管平滑肌分化、改善动脉功能和肌肉灌注、在骨骼肌线粒体中充当电子载体来增强肌肉功能[24]。未来还需要临床随机对照试验进一步探索维生素K对慢阻肺合并肌少症的效益。上述提到的微量元素补充仅作为辅助措施，不可替代慢阻肺合并肌少症的基础治疗。

3.3.2. 矿物质

1) 铁

在临床中，铁剂大多数应用于贫血患者中，欧洲人群中，由遗传表型预测的高铁水平与肌肉减少症呈正相关[25]。对于相同程度的气道阻塞慢阻肺患者，缺铁相较于非缺铁患者通过6分钟步行测试测量的运动能力降低[26]。慢阻肺患者因慢性炎症、营养不良等原因可能合并缺铁性贫血，针对此类患者我们可以予以铁剂提升血红蛋白水平，改善组织氧气运输，从而提升患者的运动耐力。

2) 钙与硒

钙是参与肌肉和神经活动所必需的微量元素，而硒具有抗氧化特性。一项研究表明，补充硒可以增加肌浆网的钙释放，这也可以改善骨骼肌功能[27]。如合并骨质疏松慢阻肺人群，我们可以维生素D联合钙剂强化骨密度，降低骨折发生风险。

3) 锌

饮用含有葡萄糖酸锌和硒的抗氧化剂补充剂与肺康复相结合，可改善股四头肌强度并增加慢阻肺患者I型纤维的比例[28]。矿物质通常通过间接机制对肌肉产生积极影响，需要进一步的研究来为患者制定适当的矿物质补充方案。

3.3.3. 宏量营养素

1) 蛋白质

蛋白质是合成肌肉的原材料，它的摄入量与肌肉质量的维持密切相关。在肌肉减少性慢阻肺患者中存在蛋白质合成减低和高分解代谢状态[29]，这会进一步增加他们对蛋白质的需求。Health ABC研究表明，在老年人中，随着时间的推移，较高的蛋白质摄入量减少了去脂肌肉质量的损失，强烈支持患有肌肉减少症的老年人应该摄入足够的蛋白质的观点[30]。国家老年疾病临床医学研究中心制定指南推荐肌少症人群摄入蛋白质常用剂量范围为1.2~2.0 g/(kg·d) [31]。我们应该注意，肾功能不全患者的肾脏排泄能力下降，肾功能不全患者应限制蛋白质摄入，优先选择优质蛋白，如鸡蛋、牛奶和瘦肉，以减轻肾脏负担。

2) 必需氨基酸

氨基酸是蛋白质的重要组成部分，据报道，体重较低或肌肉质量减少的慢阻肺患者的血浆氨基酸水平降低[32]。亮氨酸较其他氨基酸在刺激骨骼肌合成方面发挥了更大的作用。β-羟甲基丁酸酯(HMB)，一种来源于亮氨酸的代谢产物，HMB已经被证明可以通过抑制泛素–蛋白酶体蛋白水解途径以及上调蛋白质合成mTOR通路增加蛋白质的合成，并通过限速酶稳定细胞膜以合成胆固醇HMG-辅酶A还原酶减少蛋白水解的作用[33]。因此，多年来一直用于运动员的肌肉增强以及耐力增加。有限的证据表明，口服富含HMB的营养补充剂会使患有肌少症的患者肌肉力量或身体表现参数均有所增加[34]。HMB可以考虑作为治疗慢阻肺合并肌少症的有前途的药物，未来需要更多的临床试验来验证。

3) 脂肪酸

a) ω-3多不饱和脂肪酸

其多见于深海鱼中。ω-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFA)因其对肌肉膜组成和肌肉功能的潜在影响而受到越来越多的关注。一项meta分析显示，n-3 PUFA摄入在提升健康成年人及临床患者全身蛋白质合成率方面具有积极作用[35]。二十碳五烯酸(EPA)属于ω-3脂肪酸家族，亦具有抗炎作用，可减少促炎细胞因子的产生，一项随机对照试验发现，长时间服用EPA补充剂可能在慢阻肺加重后骨骼肌质量的恢复中发挥重要作用[36]。然而，摄入ω-3的总体获益尚有争议。建议通过饮食(如深海鱼、亚麻籽油)和补充剂结合补充ω-3脂肪酸。

b) 丁酸盐

最新研究发现肠道生态失调在慢阻肺合并肌肉减少症的发病机制中发挥了作用[37]。肠道生态失调导致肠道粘膜屏障的病理性破坏，有害细菌及其代谢物渗漏进入循环[38]。丁酸盐是一种短链脂肪酸，可以预防各种退化性和炎症性疾病。糖尿病大鼠的研究中，丁酸盐通过减少氧化应激和促进蛋白质合成来增强肠粘膜屏障并抵消骨骼肌萎缩[39]。同样，一些来自慢阻肺患者的研究也揭示了丁酸盐对肌肉减少症的保护作用，可以帮助患者提高步速和握力。总之，丁酸盐可以作为慢阻肺合并肌少症患者的有效干预措施[40]，尤其适用于存在肠道菌群失调或肠道屏障功能受损者。

3.4. 药物治疗

近年来的研究已经开始探索能够干扰肌肉蛋白水解–合成途径、抗炎、抗氧化应激等相关机制的药物，以增加肌肉含量，改善肌肉力量和功能。

3.4.1. 血清脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2)抑制剂

磷脂酶A2s (PLA2s)构成一组具有多种生物学功能的酶，这些酶水解磷脂sn-2位的酰基酯键，产生各种炎症因子[41]，与年龄匹配的健康成年人相比，慢阻肺患者的循环Lp-PLA2水平/酶活性升高，与骨骼肌质量和功能呈负相关。而Darapladib作为一种Lp-PLA2抑制剂，可以缓解CS诱导的骨骼肌功能障碍[42]，是治疗慢阻肺合并肌少症的潜在药物。此药可能更适用于血液中炎症标志物高的患者。但需进一步研究验证其疗效和安全性。

3.4.2. 血管紧张素受体阻滞剂

血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是常见的抗高血压药物，同时亦具有肌肉保护作用。血浆C末端聚集蛋白片段-22 (CAF22)作为神经肌肉接头降解的循环生物标记物之一，可能有助于准确诊断慢阻肺的肌少症[43]。ARB治疗通过减少CAF22并可能修复神经肌肉接头来保持高血压慢阻肺患者的骨骼肌健康和功能[44]。也许对于合并肌少症及高血压的慢阻肺患者来讲，ARB是一个更好的降压选择。

3.4.3. 激活素II受体阻断剂

比玛卢单抗(bimagrumab)是一款靶向激活素II型受体的单克隆抗体，可阻断包括激活素A和肌生长抑制素在内的配体结合，并刺激骨骼肌生长。在患有肌少症老年人中使用bimagrumab增加了去脂体重(lean body mass，LBM)和肌肉力量，同时也改善了步行速度较慢(即<0.8 m/s)的老年人的活动能力[45]。同样，针对慢阻肺合并肌少症患者，在24周内静脉注射30 mg/kg比Bimagrumab大腿肌肉体积明显增加，可以安全地增加骨骼肌质量[46]，无不良事件发生。尽管比玛卢单抗对患有严重肌肉质量下降的患者颇有疗效，但是其可能价格昂贵，会增加就诊人群的经济负担。未来应探索药物治疗带来的临床效益和经济负担是否成正比。

3.4.4. 褪黑素

褪黑素是由松果体和其他松果体外部位产生的一种生物激素。其具有良好的抗氧化和自由基清除特性，这为其在肌肉减少症中的应用提供了可能性[47]。周灵杉等人[48]发现血浆褪黑素水平在老年肌少症人群中明显下降，可作为肌少症的潜在生物标记物。有睡眠障碍的患者一方面可以调节睡眠–觉醒周期，另外一方面可以通过抗炎作用减缓肌肉耗竭。

3.4.5. 睾酮及选择性雄激素受体调节剂(SARM)

研究发现在不同种族人群中慢阻肺患者的内源性总睾酮水平显著降低[49]，与肺功能及LBM呈正相关[50]。睾酮疗法可以通过持续抑制SMAD信号传导和肌肉特异性E3-泛素连接酶介导的泛素蛋白酶体途径的蛋白质分解以增加肌肉质量[51]。最近发现睾酮通过抑制NF-κB信号传导来发挥抗炎作用[52]。然而，其临床使用受到副作用(心血管事件和皮肤病风险增加)的限制。SARM已被证明具有与睾酮相似的作用，在雄激素依赖性组织中的副作用较少，但改善身体机能和肌肉力量的结果仍然缺乏，应用至未来临床实践中依旧存在争议[53]。

3.4.6. 生长激素及生长激素释放肽

生长激素主要通过刺激肝脏合成胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)，进一步触发igF-1-ArK-MTOR通路，以此增强蛋白质合成来促进肌肉生长[54]，生长素释放肽是生长激素促分泌素受体的内源性配体，研究发现，生长素释放肽不仅可以增加慢阻肺患者的血清IGF-1水平，还可以提高患者的运动耐力及呼吸肌力量[55]。但是也存在使用不当出现激素水平失衡的风险。

3.4.7. 二甲双胍

已有研究表明糖尿病患者服用二甲双胍对肌肉有强化效果[56]，最新研究进展，二甲双胍会改善合并肌少症老年人的生活质量[57]。然而，Kang等人[58]认为，二甲双胍通过AMPK-FOxO3a-HDAC6轴调节肌生长抑制素的表达来减少骨骼肌质量。合并糖尿病或胰岛素抵抗患者可以选择口服二甲双胍改善血糖的同时提升肌肉质量。

3.4.8. β2受体激动剂

传统上用于放松慢阻肺患者呼吸道的平滑肌以缓解呼吸困难，但同时其也是一种强大的合成代谢剂，可以促进蛋白质合成、增加肌肉质量[59]。吸入支气管扩张剂将减少肺康复期间的呼吸困难并改善运动表现。

3.4.9. 益生菌和益生元及细菌产品

慢阻肺患者中多存在肠道菌群失衡，进而通过炎症反应、免疫反应、衰老机制、营养缺乏等途径影响蛋白质合成与分解失衡，促使肌少症的发生[60]。所以，对于慢阻肺合并肌少症患者中肠道菌群紊乱应予以重视，益生菌、益生元和细菌产品可以被认为是肌肉减少症的新疗法。长期口服多菌株益生菌胶囊后改善了慢阻肺患者的肌肉力量和功能表现[61]。

3.4.10. 中药

人参养荣汤(Ninjin’yoeito)是一种包含14味草药的经典方剂，最新研究表明Ninjin’yoeito可能会改善慢阻肺患者的气虚和肌少症[62]。当然，我们在使用任何药物时都需注意与其他药物的相互作用。

3.5. 生活方式

3.5.1. 忌烟

吸烟是慢阻肺发展的最重要危险因素，然而吸入二手烟的危害亦不能小觑，CS会通过各种途径阻碍肌细胞线粒体正常工作，从而损害骨骼肌功能[63]。CS会激活芳基烃受体(AHR)，AHR激活会导致吸烟者肌肉氧化能力下降，AHR拮抗作用提供一种改善慢阻肺肌肉功能的新型治疗途径[64]。短期戒烟可逆转由CS引起的肌细胞线粒体功能障碍、肢体肌肉质量损失和膈肌萎缩[65]。总之，戒烟对慢阻肺患者有益无害。

3.5.2. 忌酒

酒精通过控制肌肉质量途径中通路变化影响蛋白质降解[66]。对于健康人群酒精尚可以对肌肉质量造成损害，因此，对于同时患有慢性阻塞性肺病和肌肉减少症的患者，建议完全避免饮酒。

4. 总结与展望

在慢阻肺患者中肌肉减少症的患病率逐年增加，因此，及时有效的干预是必要的，本综述全面概述了慢阻肺合并肌少症患者的治疗策略。多模式疗法，比如运动训练联合膳食补充剂在治疗慢阻肺合并肌少症疾病中发挥着至关重要的作用，大量临床研究证明了这种方法的有效性，本文还提出了将肠道微生态学和一些药物作为肌肉减少症的新治疗选择。这些新兴疗法对促进患有慢阻肺的老年人群的健康具有潜在意义。然而，某些药物治疗缺乏高质量的随机对照试验，未来还需要大量的基础研究和临床试验进一步验证，从而为探索新的治疗方法提供理论依据，最终目标是改善由慢性疾病引起的继发性肌肉减少症患者的健康状况和生活质量。

作者贡献

蔡青负责文章的构思与设计，查阅并收集及整理相关文献，进行撰写；顾岩负责文章的修订及监督管理。

利益冲突声明

本文无利益冲突。

NOTES

^*通讯作者。