靶向KRAS G12突变肿瘤药物的作用机制及研究进展

Mechanism of Action and Research Progress of Drugs Targeting KRAS G12-Mutant Tumors

摘要: Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)是人类癌症中常见的突变癌基因，KRAS G12突变是KRAS最常见的突变类型。突变导致KRAS蛋白在细胞信号转导中持续活化，促进肿瘤的生长与转移。尽管KRAS在过去被视作不可成药的靶点，但近年来已有多款KRAS G12C靶向药物上市或进入临床研究阶段。本文对各类KRAS G12抑制剂的代表化合物、作用机制及生物活性的研究进展进行综述，旨在为KRAS G12小分子抑制剂抗肿瘤药物的开发提供思路和参考。

Abstract: The Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) is a frequently mutated oncogene in human cancers, with the KRAS G12 mutation being the most common type of KRAS mutation. This mutation leads to the continuous activation of the KRAS protein in cellular signal transduction, promoting tumor growth and metastasis. Although KRAS was historically considered an undruggable target, several KRAS G12C-targeted drugs have been approved or entered clinical research stages in recent years. This article reviews the representative compounds, mechanisms of action, and research progress on the biological activities of various KRAS G12 inhibitors, aiming to provide insights and references for the development of small-molecule inhibitors targeting KRAS G12 in anti-tumor drug discovery.

1. 引言

RAS鸟苷三磷酸酶(GTP酶)的激活调节许多驱动细胞存活、生长、分裂和增殖的信号通路，其家族成员包括KRAS、HRAS和NRAS [1]，其中KRAS是细胞存活、生长和迁移等过程的关键调节因子，是恶性肿瘤中最常见的突变致癌因素之一。KRAS突变主要是导致编码氨基酸错义替换的碱基突变，集中在G12、G13和Q61三个位点[2]，G12位密码子突变是最常见的。对于KRAS G12位点，特异性突变体比例因肿瘤类型而异。在非小细胞肺癌中，KRAS G12C (41%)是最主要的类型，其次是G12V (22%)、G12D (12%) [3]。在CRC中，KRAS G12D (30%~40%)是最普遍的亚型，G12V的突变率与G12D相似；G13D约为20%~30%，G12S、G12A、G12C仅占总突变的5% [4]。PC的KRAS突变频率最高，其中G12D (39%)是最普遍的突变类型，其次是G12V (33%) [5]。

几十年来，人类为开发KRAS小分子抑制剂付出了巨大的努力，但依然困难重重。一方面，KRAS蛋白表面光滑，缺少与小分子化合物结合的口袋，并且KRAS蛋白与底物GTP具有皮摩尔(10⁻¹²)级的高亲和系数，增加了小分子化合物与KRAS-GTP位点竞争性结合的难度[6]；另一方面，KRAS上下游信号通路广泛且复杂，激活后会引发多条下游信号通路的级联反应[7]，且靶向突变型KRAS活性位点的药物分子通常也能靶向野生型KRAS，进而引起较大的毒性和不良反应，给小分子抑制剂的开发带来极大困难。目前，仅有四个靶向KRAS G12C的抑制剂批准上市，其它大多仍处于临床探索阶段。

2. KRAS蛋白的结构和功能

KRAS蛋白由KRAS基因编码，大小为21 kDa，具有GTP酶活性。KRAS蛋白包含N端高度保守的G结构域和C端的高变域[8]，G结构域由P环、Switch I和Switch II区域组成，Switch I和II区域对于促进GTP/GDP循环中KRAS蛋白的激活至关重要[9]。P环和Switch II是KRAS最常见的突变区域，目前许多KRAS G12抑制剂都与这些区域的突变位点结合。

KRAS其上游激活信号为表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGFs)等激活的膜受体酪氨酸激酶(RTKs)。正常情况下，KRAS在GTP结合和GDP结合之间转换。KRAS具有内在的GTP酶活性，它能将活性状态下结合在KRAS的GTP水解为GDP，从而进入非活性状态。当细胞接收到相关刺激信号，在GEF (鸟苷酸交换因子)协助下，KRAS与GDP的亲和力降低，GDP被GTP取代。GTP具有比GDP更高的亲和力和细胞浓度[10] [11]。KRAS与GTP的结合改变了其G结构域的Switch I和II构象，随后激活的KRAS以单体或二聚体的形式与下游分子结合，触发下游信号级联反应。

KRAS作为分子开关，响应上游RTKs的激活，调节下游RAF-MEK-ERK、PI3K-Akt-mTOR和RALGDS-RAL等信号通路[12]。RAF-MEK-ERK通路是KRAS信号转导的经典下游靶标，KRAS激活RAF激酶(如BRAF)，磷酸化级联传递至MEK和ERK，促进细胞周期蛋白(如Cyclin D1)表达，驱动细胞增殖并抑制凋亡；在PI3K-AKT-mTOR通路中，KRAS与PI3K催化亚基p110结合，催化PIP2生成PIP3，激活AKT并进一步调控mTOR，介导细胞增殖、分化、代谢重编程(如糖酵解增强)及抗凋亡[6]；RALGDS-RAL通路是KRAS信号网络的关键分支之一，在RALGDS-RAL通路中，KRAS结合RALGDS，催化RAL蛋白的GDP/GTP交换，调控囊泡运输、细胞迁移及转录因子活性[13]；这些通路在细胞重要生物学过程中发挥关键作用。

3. KRAS基因突变与肿瘤

KRAS突变与肿瘤发生发展高度相关。KRAS G12位密码子是最常见的突变位点，包括G12C、G12D、G12V等，这些突变抑制了GTP的水解及KRAS-GTP向KRAS-GDP的转换，使KRAS持续激活，从而持续激活下游信号通路，持续的信号激活促进细胞的异常增殖，引发细胞发生恶性转化，是恶性肿瘤发展的重要驱动因素。KRAS G12突变普遍存在于非小细胞肺癌(NSCLC, 25%~30%)、结直肠癌(CRC, 40%)和胰腺癌(PC, 90%)中，并与肿瘤的不良预后密切相关[14]-[16]。

KRAS突变还通过改变肿瘤微环境(TME)促进肿瘤的进展和免疫逃逸。研究表明，与野生型KRAS相比，KRAS G12C突变体可导致PD-L1水平显著升高，促进免疫抑制的微环境[17]。KRAS突变中常发生与TP53、STK11或KEAP1等基因的特异性共突变，共突变在KRAS突变的肿瘤可导致不同的免疫调节作用。在KRAS G12D/TP53共突变肿瘤，PD-L1水平和免疫细胞浸润(M1巨噬细胞和NK细胞等)的表达显著降低[18]。肿瘤中KRAS G12V突变驱动肿瘤细胞分泌IL10和TGFβ1，从而诱导免疫抑制性Tregs细胞的增加[19]。

KRAS G12突变也与肿瘤治疗的耐药性密切相关。在KRAS G12C突变肿瘤，与GTP结合的KRAS蛋白数量决定了对KRAS G12C抑制剂的敏感性，当KRAS G12C处于失活的GDP结合状态时，KRAS G12C抑制剂会相互作用并阻断KRAS G12C，KRAS-GTP与KRAS-GDP的比率增加会导致对KRAS G12C抑制剂的耐药性[20]。KRAS G12突变，如G12C和G12D都可能通过改变肿瘤微环境(TME)导致对免疫检查点抑制剂的耐药性[21]。

以上研究结果显示，KRAS G12的突变与肿瘤免疫抑制性微环境重塑及肿瘤耐药性密切相关，也可能导致对肿瘤免疫检查点抑制剂疗效的影响。

4. 直接靶向KRAS突变体的抑制剂

2013年，Shokat及其同事发现了KRAS G12C的突变在KRAS蛋白产生了一个易于靶向结合的口袋Switch II P [22]，该口袋在KRAS与GDP结合的非活性状态下暴露，可提供稳定的药物–蛋白质相互作用靶点。这是直接靶向KRAS G12突变位点的一个重大突破，使得直接靶向KRAS G12突变体抑制剂的研发成为可能。目前直接靶向KRAS G12突变位点小分子抑制剂的研究主要集中于KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V和Pan-KRAS抑制剂，许多小分子正处于临床研究阶段。有关KRAS G12S、KRAS G12R、KRAS G12A抑制剂的报道较为罕见，目前尚无进入临床研究抑制剂的报道。

4.1. KRAS G12C抑制剂

KRAS G12C突变是12位甘氨酸(Gly)替换为半胱氨酸(Cys)，在NSCLC中最为常见。KRAS G12C抑制剂利用突变体半胱氨酸的强亲核性和不可逆性与KRAS G12C的Switch II区域结合[12]，将KRAS G12C稳定在非活性状态，并通过抑制KRAS信号转导发挥抗肿瘤作用。目前有四种针对KRAS G12C突变位点的小分子抑制剂获批准上市。

Sotorasib (AMG510，索托拉西布)是首个进入临床试验的KRAS G12C抑制剂，已于2021年5月经美国FDA加速批准用于治疗KRAS G12C突变型局部晚期或转移性NSCLC成人患者[23]。为了进一步评估Sotorasib的临床价值，CodeBreaK 200的3期试验比较了Sotorasib与多西他赛在NSCLC患者中的疗效，结果显示，Sotorasib在KRAS G12C突变的NSCLC患者中显示出优于多西他赛的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)，但在总生存期(OS)方面未显示出显著差异。目前，Sotorasib联合FGFR抑制剂、PD-1抑制剂、RAF/MEK抑制剂使用的临床研究正在评估。

Adagrasib (阿达格拉西布)与Sotorasib相比具有更好的药代动力学特性，其半衰期长达23 h，且有良好的中枢神经渗透性[24]。该药物于2022年12月经美国FDA批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部或转移性NSCLC [25]，或与西妥昔单抗联用治疗CRC [26]。据报道，Adagrasib可以重塑肿瘤微环境，并增强了肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性，与Sotorasib相似[27]。在一项纳入148名携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的2期临床研究中[28]，Adagrasib联合帕博利珠单抗治疗后，在PD-L1 TPS (肿瘤细胞阳性比例分数) ≥ 50%的患者中客观缓解率(ORR)为63%，DCR为84%，为其潜在的长期影响提供了初步证据。已开展的一项III期临床试验将进一步研究Adagrasib联合帕博利珠单抗在携带KRAS G12C突变、PD-L1 TPS ≥ 50%的NSCLC患者中的疗效和安全性[29]。

IBI351是一款强效不可逆靶向KRAS G12C抑制剂，临床前研究表明IBI351对G12C具有高选择性，其作用机制与其他KRAS G12C靶向抑制剂相似。一项2期临床试验中，单药治疗显著提高了116例既往接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者的ORR (49.1%)，中位PFS为9.7个月，患者整体耐受良好[30]。作为中国首个KRAS G12C抑制剂，该药已于2024年获得国家药品监督管理局(NMPA)附条件批准上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC的成人患者。

D-1553在临床前研究中选择性地抑制多种KRAS G12C细胞系的活力，亦显示出有效的体内抗肿瘤活性，口服具有高的生物利用度和中枢神经组织渗透性[31]。一项2期临床试验评估了123名晚期或转移性KRAS G12C突变的NSCLC患者接受D-1553 (600毫克，BID)的治疗效果，ORR为50%、DCR为89%、中位PFS为7.6个月[32]，显示出与Sotorasib和Adagrasib相似的疗效。2024年11月D-1553已在中国上市用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的NSCLC成人患者。

JDQ443是一款具有高效选择性、结构新颖、与GDP结合的KRAS G12C突变体共价抑制剂。JDQ443以不同于Sotorasib和Adagrasib的方式与KRAS G12C switch-II口袋不可逆结合，避免了与H95残基的直接相互作用。目前评估JDQ443单剂作为局部晚期或转移性KRAS G12C突变的NSCLC2期临床实验正在进行，最新数据显示其中位治疗持续时间为4.9个月，ORR为57.1% [33]。目前，JDQ443单药和JDQ443与TNO155 (SHP2变构抑制剂)或替雷利珠单抗联合治疗晚期实体瘤患者的临床研究也正在进行中。

JAB-21822是一种新型口服的KRAS G12C共价抑制剂。研究发现，JAB-21822在EGFR或KEAP1野生型患者中的ORR远高于其突变型，但对于STK11突变与否无显著影响[34]。一项评估JAB-21822作为单药治疗携带KRAS G12C、STK11突变和野生型KEAP1的晚期肿瘤患者的2期临床试验与一项评估JAB-21822单药治疗在患有晚期KRAS G12C突变PC成人患者的2期临床试验正在招募中。

GDC-6036对KRAS G12C突变细胞系的选择性是非KRAS G12C突变细胞系的18,000倍以上[35]，IC₅₀为0.0029nM，显示出比其它KRAS G12C突变抑制剂更高的效力和选择性。在一项纳入137例患者(60例NSCLC，55例CRC，22例其它实体瘤)的1期临床试验中[26]，患者的ORR和中位PFS在数据上优于Sotorasib或Adagrasib，显示出极大的治疗潜力。

LY3537982是礼来公司继LY3499446临床开发遭遇失败后推出的新一代KRAS G12C突变蛋白共价抑制剂。LY3537982在KRAS-G12C突变型H358肺癌细胞系中的IC₅₀值为3.35 nM，效果远优于Sotorasib (47.9 nM)和Adagrasib (89.9 nM)。在携带KRAS G12C突变的多个异种移植瘤或患者来源的异种移植瘤(PDX)模型中，LY3537982在3~30 mg/kg QD或BID时表现出从完全消退到显著抑制肿瘤生长的效果[36]。一项LY3537982在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者的1期临床研究(NCT04956640)结果显示，在24名PC患者中的ORR为46%，中位PFS为6.4个月[37]。部分KRAS G12C抑制剂的临床研究进展见表1。

Table 1. Clinical research progress of KRAS G12C inhibitors

表1. KRAS G12C抑制剂临床研究进展

化合物名称	研发公司	NCT编号	全球适应症在研状态
Sotorasib	安进制药	NCT06582771 NCT05451056 NCT05398094 NCT05118854 NCT05920356 NCT05074810	批准上市：非小细胞肺癌，结直肠癌 临床III期：非小细胞肺癌脑转移，非鳞状非小细胞肺癌 临床II期：实体瘤 临床I/II期：胰腺癌 临床I期：中枢神经系统肿瘤
Adagrasib	Mirati Therapeutics	NCT04613596 NCT05853575 NCT06248606 NCT06497556 NCT06412198 NCT05634525 NCT05609578 NCT05722327 NCT03785249	批准上市：非小细胞肺癌，结直肠癌 临床II期：非鳞状非小细胞肺癌，非小细胞肺癌脑转移 临床I/II期：实体瘤，胰腺癌，消化道癌，胆道癌 临床I期：胃肠道肿瘤，乳腺癌，子宫癌，卵巢上皮癌，透明细胞肾细胞癌
IBI351	信达生物	NCT05497336 NCT05504278	批准上市：非小细胞肺癌 临床I/II期：实体瘤，结直肠癌，胰腺癌 临床I期：非鳞状非小细胞肺癌
D-1553	益方生物	NCT06435455 NCT06166836 NCT06300177 NCT04585035	批准上市：非小细胞肺癌 临床II期：实体瘤，胰腺癌 临床I/II期：结直肠癌
JAB-21822	加科思制药有限公司	NCT05009329 NCT05002270 NCT05194995 NCT05276726 NCT06416410 NCT06008288 NCT05288205	临床III期：非鳞状非小细胞肺癌 临床II期：胰腺癌，结直肠癌 临床I/II期：实体瘤，小肠癌，阑尾癌
JMKX001899	济煜医药	ChiCTR2200 059986	临床III期：非小细胞肺癌 临床I期：胰腺癌，实体瘤，结肠癌，结直肠癌
GDC-6036	罗氏制药	NCT04449874 NCT04929223、NCT03178552	临床III期：非小细胞肺癌，非鳞状非小细胞肺癌 临床I期：实体瘤，结直肠癌

续表

MK-1084	默沙东制药	NCT05067283 NCT06345729 NCT05853367	临床III期：非小细胞肺癌 临床I期：实体瘤，结直肠癌，非鳞状非小细胞肺癌，宫颈癌，宫颈腺癌
LY3537982	礼来制药	NCT06235983 NCT04956640 NCT06119581	临床III期：非小细胞肺癌，非鳞状非小细胞肺癌 临床I/II期：结直肠癌，子宫内膜癌，胰腺癌，胆道癌，卵巢上皮癌 临床I期：实体瘤
JDQ443	诺华制药	NCT05358249 NCT05132075 NCT04699188 NCT05714891 NCT05445843	临床III期：非小细胞肺癌 临床II期：非小细胞肺癌脑转移 临床I/II期：结直肠癌，实体瘤，胆道癌，十二指肠癌，胰腺癌，卵巢上皮癌 临床I期：小细胞肺癌
GH35	勤浩医药	NCT05010694	临床II期：非小细胞肺癌，结直肠癌，实体瘤，胰腺癌，胆道癌，子宫内膜癌，宫颈癌
D3S-001	德昇济医药	NCT05410145	临床I/II期：结直肠癌，非小细胞肺癌，胰腺癌 临床I期：实体瘤

4.2. KRAS G12D抑制剂

KRAS G12D是12位甘氨酸(Gly)替换为天冬氨酸(Asp)，是CRC和PC中最常见的KRAS突变类型。与KRAS G12C突变不同，KRAS G12D突变体的Switch II口袋中缺乏可靶向的亲核氨基酸，无法通过共价结合的形式进行靶向，且KRAS G12D突变体的GTP水解速率仅为KRAS G12C突变体的33%~50% [38]，因此开发KRAS G12D抑制剂更具挑战性。目前尚无获批的KRAS G12D靶向抑制剂上市，大多数小分子抑制剂仍处于早期临床研究阶段。

MRTX1133是第一个被报道与KRAS G12D蛋白具有高度亲和力的非共价结合抑制剂(pM级)，与KRAS G12D结合的选择性是KRAS野生型的700倍[39]。MRTX1133在临床前研究中还显示对其它几种KRAS突变(G12C、G12V、G13D)和野生型KRAS肿瘤的活性，其选择性与KRAS上H95残基的结合有关[40]。在完成临床前研究的基础上，MRTX1133在携带KRAS G12D突变实体瘤的1/2期临床研究已经开展(NCT05737706)。

siG12D-LODER是一种可生物降解的聚合物载体，内含专门针对KRAS G12D突变的小干扰RNA (siG12D)，用于持续递送靶向KRAS G12D突变的siRNA，其作用机制是阻断KRAS蛋白的合成[41]。siG12D-LODER在体内、体外都减少了KRAS表达并显著抑制了PC的生长[42]。该药在2018年启动了II期临床研究，旨在评估siG12D-LODER与化疗药物联合使用治疗局部晚期PC的疗效，在12名可评估的患者中，2名有反应，10名病情稳定，中位OS为15.1个月。

HRS-4642注射液是一种长效非共价脂质体KRAS G12D抑制剂，体外和体内均显示出对 KRAS G12D突变肿瘤的强大疗效[43]。在18例晚期KRAS G12D突变的NSCLC和CRC实体瘤患者中进行的1期临床研究显示，经HRS-4642治疗后11例患者(61%)病情稳定，6例患者(33%)出现病灶的缩小[44]。

RMC-9805是一款首创选择性、共价、口服的KRAS G12D抑制剂，通过与KRAS G12D和亲环蛋白A之间形成稳定、高亲和力的非共价三元复合物，阻断KRAS下游信号转导，从而发挥作用[45]。已公布的1/1b期临床研究结果显示：RMC-9805在KRAS G12D突变胰腺导管腺癌中的ORR为30%，DCR为80%，且在不同剂量显示出良好的耐受性和安全性。部分KRAS G12D抑制剂及siRNA的研究进展见表2。

Table 2. Research progress of KRAS G12D inhibitors and siRNA

表2. KRAS G12D抑制剂及siRNA研究进展

化合物名称	研发公司	NCT编号	全球适应症在研状态
HRS-4642	恒瑞医药	NCT05533463 NCT06427239 NCT06520488	临床II期：胰腺癌，胆道癌 临床I/II期：实体瘤，结直肠癌 临床I期：非小细胞肺癌
AST-001	艾欣达伟医药科技有限公司	NCT06245330	临床II期：胰腺癌 临床I/II期：实体瘤 临床I期：非小细胞肺癌，前列腺癌，乳腺癌，肾细胞癌，食管癌，肝细胞癌，胶质瘤，胃癌，结直肠癌，肝内胆管癌
siG12D-LODER	Silenseed	NCT01676259	临床II期：胰腺癌
RNK08954	珃诺生物医药	NCT06667544	临床I/II期：实体瘤，结直肠癌，胰腺癌
GDC-7035	基因泰克公司	NCT06619587	临床I/II期：实体瘤
AZD0022	阿斯利康	NCT06599502	临床I/II期：实体瘤，非小细胞肺癌，胰腺癌，结直肠癌
GFH375	劲方医药	NCT06500676	临床I/II期：实体瘤，胰腺癌，非小细胞肺癌
TSN1611	泰励生物医药公司	NCT06385925	临床I/II期：实体瘤，胰腺癌，结直肠癌，非小细胞肺癌
MRTX1133	Mirati Therapeutic	NCT05737706	临床I/II期：实体瘤
LY3962673	礼来制药	NCT06586515	临床I期：结直肠癌，非小细胞肺癌，胰腺癌

4.3. KRAS G12V抑制剂

KRAS G12V突变是12位甘氨酸(Gly)突变为缬氨酸(Val)，常见于结直肠癌和胰腺癌等实体瘤。靶向KRAS G12V抑制剂的开发仍处于探索阶段。有研究报道，源自患者TILs的KRAS G12V反应性T细胞受体TCRs可以识别特定HLA亚型呈递的KRAS G12V突变新抗原，并在体内和体外持续消除肿瘤[46]，因此利用TCR进行T细胞介导的肿瘤免疫治疗研发KRAS G12V抑制剂是一种有前景的方法。目前处于临床研发的部分KRAS G12V抑制剂见表3。

Table 3. Clinical research progress of KRAS G12V inhibitors

表3. KRAS G12V抑制剂临床研究进展

化合物名称	研发机构	NCT编号	全球适应症在研状态
AFNT-211	Affini-T Therapeutics	NCT06105021	临床I/II期：实体瘤
NW-301V	新景智源生物科技有限公司	NCT06484790	临床I期：结直肠癌，实体瘤，胰腺癌，肺腺癌
RE001 T cell	河南省肿瘤医院	NCT06545201	临床I期：实体瘤
CRTKVA11	北京可瑞生物科技有限公司	NCT06767046	临床I期：非小细胞肺癌，结直肠癌，实体瘤，胰腺癌
TCR1020-CD8	University of Pennsylvania	NCT06707896	临床I期：胰腺癌，结直肠癌

4.4. Pan-KRAS抑制剂

针对KRAS突变肿瘤的治疗，目前全球已上市的仅有四款KRAS G12C抑制剂，仍存在较大的临床需求。Pan-KRAS抑制剂是一类能够靶向多种KRAS突变(包括G12C、G12D、G12V等)的新型药物，可克服现有KRAS G12C抑制剂的局限性，为更广泛的KRAS突变肿瘤患者提供治疗选择。目前全球范围内在研的Pan-KRAS抑制剂近40多款，进入临床研究的却并不多。

RMC-6236 (Revolution Medicines)是一种口服有效且能够穿过血脑屏障的突变RAS多选择性抑制剂。在临床前研究中，RMC-6236已被证明在NSCLC、CRC和胰腺导管腺癌等模型中，可持续且有效地抑制各种KRAS突变肿瘤的生长，尤其在KRAS G12D、KRAS G12V和KRAS G12R突变类型[47]。一项1期临床试验显示，RMC-6236在NSCLC中的ORR为38%，DCR为85%，在胰腺导管腺癌中的ORR为20%和DCR为87% [48]。相关研究进展见表4。

Table 4. Clinical research progress of Pan-KRAS inhibitors

表4. Pan-KRAS抑制剂临床研究进展

化合物名称	研发公司	NCT编号	全球适应症在研状态
RMC-6236	Revolution Medicines	NCT06625320 NCT06445062	临床III期：胰腺癌 临床I/II期：非小细胞肺癌，实体瘤，结直肠癌
PF-07985045	辉瑞	NCT06704724	临床I期：非小细胞肺癌，结直肠癌，实体瘤，胰腺癌
LY4066434	礼来	NCT06607185	临床I期：实体瘤，非小细胞肺癌，胰腺癌，结直肠癌
QTX3544	Quanta Therapeutics	NCT06715124	临床I期：实体瘤
BI3706674	勃林格殷格翰制药	NCT06056024	临床I期：食管腺癌，胃癌，实体瘤
BGB-53038	百济神州	NCT06585488	临床I期：实体瘤，非鳞状非小细胞肺癌，胃癌，胰腺癌，结直肠癌，食管癌
QTX3034	Quanta Therapeutics	NCT06227377	临床I期：实体瘤
PF-07934040	辉瑞	NCT06447662	临床I期：胰腺癌，结直肠癌，非小细胞肺癌
YL-17231	璎黎药业	NCT06078800 NCT06096974	临床I期：实体瘤，非小细胞肺癌，结直肠癌

5. 间接靶向KRAS突变体的抑制

5.1. SOS1抑制剂

SOS1是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，可催化与KRAS结合的GDP与GTP之间的交换，是KRAS激活中的限速步骤[49]。SOS1还可在变构位点与KRAS-GTP结合，增强其GEF功能，从而构成正反馈调节机制。靶向SOS的抑制剂可以破坏KRAS-SOS相互作用、阻碍KRAS活化，并抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡，具有治疗KRAS突变肿瘤的潜力[50]。因此，SOS1抑制可能会提高KRAS G12抑制剂的有效性。目前，SOS1抑制剂均处于临床前或临床研究阶段。

MRTX0902是一种具有高脑组织渗透性、口服高生物利用度的SOS1-KRAS复合物抑制剂，抑制SOS1介导的KRAS-GTP交换(IC₅₀为15 nM)。临床前研究结果显示，MRTX0902与Adagrasib联用在KRAS G12C突变的人肿瘤异种移植瘤模型的抗肿瘤活性增强[51]。目前，MRTX0902单药或与Adagrasib联用正在携带KRAS-MAPK通路突变的晚期实体瘤患者中开展1/2期临床试验。

BI-3406的体内外研究结果显示，其可有效减少RAS-GTP的形成，并减少大部分KRAS G12C突变和非KRAS G12C突变驱动的肿瘤细胞增殖，同时提高KRAS依赖性肿瘤对MEK抑制剂的敏感性[52]。一项研究显示，联用BI-3406可增强KRAS G12C抑制剂的疗效并改善KRAS突变肿瘤的耐药性[53] [54]。其衍生物BI-1701963单独或与KRAS G12C抑制剂、MAPK抑制剂的联用正处在临床研究中。相关研究见表5。

Table 5. Clinical research progress of SOS inhibitors

表5. SOS抑制剂临床研究进展

化合物名称	研发机构	NCT编号	全球适应症在研状态
MRTX0902	Mirati Therapeutics	NCT05578092	临床I/II期：非小细胞肺癌，结直肠癌，实体瘤
ZG2001	苏州泽璟生物制药	NCT06237413	临床I/II期：实体瘤
HYP-6589	四川惠宇制药	NCT06712680	临床I/II期：实体瘤，非小细胞肺癌
BAY3498264	拜耳医药	NCT06659341	临床I期：实体瘤
BI-1701963	勃林格殷格翰制药	NCT04111458 NCT04185883	临床I期：实体瘤，非小细胞肺癌，肺腺癌，结直肠癌，胆道癌，胰腺癌

5.2. SHP2抑制剂

SHP2由PTPN11基因编码，是RAS/MAPK信号通路中的关键节点蛋白，其通过调控SOS1的活性以促进KRAS的GTP结合状态[55]。抑制SHP2可阻断KRAS的激活，显示出治疗KRAS突变肿瘤的潜力。临床前研究显示，对SHP2和KRAS的共抑制能改变肿瘤细胞的信号转导，并调节肿瘤微环境(TME)，从而导致对免疫治疗的敏感性增加[56]。SHP2抑制剂可通过阻断RAS的核苷酸循环增强KRAS抑制剂的疗效[57]。目前正在进行SHP2抑制剂RMC-4630单用，与KRAS G12C抑制剂Sotorasib、Adagrasib联用疗效的临床试验。相关研究见表6。

Table 6. Clinical research progress of SHP2 inhibitors

表6. SHP2抑制剂临床研究进展

化合物名称	研发机构	NCT编号	全球适应症在研状态
JAB-3312	加科思制药有限公司	NCT04720976 NCT05288205 NCT06416410	临床III期：非鳞状非小细胞肺癌 临床I/II期：实体瘤，非小细胞肺癌，结直肠癌，胰腺癌
GH21	勤浩医药	NCT05183243 NCT06322095 NCT06306456	临床II期：实体瘤 临床I/II期：非小细胞肺癌 临床I期：结直肠癌，胰腺癌
JAB-3068	加科思制药有限公司	NCT03565003 NCT03518554	临床I/II期：非小细胞肺癌，结直肠癌，实体瘤 临床I期：食管鳞癌，黑色素瘤，头颈部鳞状细胞癌
BR-790	江西青峰药业	NCT05715398	临床I/II期：实体瘤，非小细胞肺癌
ERAS-601	NiKang Therapeutics	NCT04959981	临床I/II期：实体瘤，非小细胞肺癌，急性髓系白血病 临床I期：结直肠癌，头颈部鳞状细胞癌，脊索瘤
Batoprotafib	诺华制药		临床I/II期：非小细胞肺癌，结直肠癌，实体瘤 临床I期：食管鳞癌，黑色素瘤，头颈部鳞状细胞癌
Vociprotafib	Revolution Medicines		临床II期：非小细胞肺癌 临床I/II期：实体瘤 临床I期：妇科肿瘤，子宫肉瘤，结直肠癌，胰腺癌
MK-0472	默沙东制药	NCT05853367	临床I期：实体瘤

6. 结语与展望

RAS基因在约1/3的恶性肿瘤患者中发生突变，其中KRAS突变是恶性肿瘤最常见的功能获得性突变之一，占RAS突变的85%。KRAS基因编码KRAS蛋白，突变的KRAS蛋白一直被视为肿瘤靶向治疗的重要目标。但由于KRAS分子表面除GTP结合位点外几乎没有可与其他小分子化合物结合的口袋，因此从被发现以来的几十年间，KRAS一直被认为是不可成药的靶点。随着KRAS G12C突变体蛋白调控口袋的发现，以及2021年全球首款针对KRAS G12C突变靶向药物索托拉西布(Sotorasib)的获批，才开启了KRAS靶向治疗的新纪元。

随着对KRAS驱动肿瘤发生发展复杂性认识的不断深入，从直接靶向KRAS G12和Pan-KRAS抑制剂的出现，到创新的免疫治疗和联合治疗策略的探索，使KRAS突变肿瘤的靶向治疗取得了重大进展。但尽管许多接受KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib治疗的患者观察到临床获益，但随之而来的获得性耐药和继发突变正在和将限制其临床应用。获得性耐药包括继发或并发的KRAS耐药性改变，涉及上下游或平行旁路信号的激活、肿瘤微环境的改变等[58]。一方面，需要继续研发结构新颖、机制独特的强效抑制剂以克服由新突变引起的耐药性；另一方面，将KRAS抑制剂与其它药物联合使用，如免疫检查点抑制剂、化疗药物等或有望提高疗效，克服耐药。此外，KRAS G12突变所导致的下游(如MEK/ERK、PI3K/Akt等通路)的异常激活，使肿瘤继发产生了复杂的自身及微环境的重塑，因此，将现有KRAS G12C抑制剂与下游信号通路抑制剂联用已在临床前研究中显示出有效性[59]，目前许多相关的临床试验正在开展。但值得注意的是，同时靶向下游信号蛋白的抑制，可能导致更高的不良事件发生率和更大的毒性，同时，复杂的药物相互作用也可能增加治疗的不确定性。因此，应深刻认识肿瘤对KRAS抑制剂的耐药机制和下游信号途径分子机制的复杂性，开发更安全、更有效的治疗方案。

基金项目

云南省科技人才与平台计划(202305AF150054)。

NOTES

^*通讯作者。