1. 引言
1.1. 早产儿视网膜病变(ROP)的概述
早产儿视网膜病变(ROP)是一种主要发生在早产儿中的视网膜血管增生性疾病，是儿童失明的主要原因之一[1] [2]。ROP作为一种多因素引发的疾病，其具体的病理机制目前尚不完全清晰。多数学者普遍认为，该疾病的主要原因是早产儿视网膜血管发育不良[3]。在妊娠的早期阶段，视网膜处于无血管状态。从16周开始，玻璃体动脉附近的成血管细胞逐渐长入神经纤维层，在36周内会到达鼻侧的锯齿缘，在40周内则会到达颞侧锯齿缘。在这一发育进程里，由视网膜细胞分泌的血管内皮生长因子(VEGF)以及胰岛素样生长因子(IGF-1)发挥着极其关键的作用[4] [5]。
1.2. 抗VEGF药物在ROP治疗中的应用背景
早产婴儿的视网膜血管发育往往是不完全的。缺少血管时，未成熟视网膜处于缺血状态，刺激机体产生VEGF，VEGF作用于视网膜促使新生血管的形成[6]。IGF-1可促进血管内皮细胞增生，也可以通过调控VEGF的表达，影响血管的生成[7]。
抗VEGF药物因其能预防某些类型的眼内新生血管生成，并具有潜在保护周边视野的优势，同时给药相对容易且治疗反应迅速，已经使越来越多的ROP患儿受益。截至目前，欧盟已批准雷珠单抗应用于ROP治疗，而其他抗VEGF药物则仍处于超适应证用药阶段[8]。在临床实际治疗过程中，哌加他尼钠、贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普等VEGF抑制剂类药物被应用于ROP的治疗。在针对阈值前期、阈值期以及急进性ROP的病症治疗时，这些药物都呈现出了十分理想的治疗效果。
1.3. 研究抗VEGF药物不良反应的重要性
随着抗VEGF药物治疗效果的不断提升，其在ROP治疗中的应用也日益成熟，作用靶点也在不断扩展。尽管这些治疗方法显著改善了ROP的预后，但仍需关注其潜在的不良反应和长期安全性。未来的研究应致力于开发更具选择性和安全性的治疗策略，以进一步降低ROP导致的视力损害和失明风险。
2. 常用抗VEGF药物(如贝伐珠单抗、雷珠单抗等)的作用机制
贝伐单抗(bevacizumab)是首个用于ROP治疗的抗VEGF药物，可与所有已知VEGF异构体结合，通过抑制其生物学活性而起作用，阻止血管渗漏和新生血管的形成，也是目前应用最广泛的抗VEGF药物[9]。雷珠单抗(ranibizumab，商品名Lucentis)是一种第二代人源化VEGF重组鼠单克隆抗体片段，相对分子质量为48 KD，对所有活性形式的VEGF-A具有亲和力，能阻止其与VEGFR1及VEGFR2结合，从而减少血管内皮细胞增殖、降低血管通透性、抑制新生血管生成。与贝伐单抗相比，雷珠单抗对VEGF的亲和力更高，全身抑制更小，半衰期更短[10]。
3. 抗VEGF药物治疗ROP的不良反应
3.1. 局部不良反应
根据研究表明，抗VEGF药物(贝伐珠单抗、雷珠单抗)治疗早产儿视网膜病变(ROP)的局部不良反应主要包括以下几个方面。
3.1.1. 视网膜病变进展(1.96%~5.5%)
部分患儿在接受抗VEGF治疗后，视网膜病变未能完全消退或出现进展，可能与疾病本身的严重程度或对药物的治疗反应不足有关。例如，Bazvand F等人的研究中报告了17只眼(1.96%)出现视网膜病变进展，其中1例表现为“挤压现象”(crunch phenomena) [11]。Naravane AV等人的研究中也提到，10只眼(3.9%)在初始注射后出现消退不足或进展，其中1只眼最终发展为4A级ROP并接受了玻璃体切除术[12]。
3.1.2. 玻璃体出血(0.11%~5.5%)
玻璃体出血是抗VEGF治疗后较为常见的局部并发症之一，但多数病例的出血可自行消退，无需干预。Bazvand F等人的研究中报告了1只眼(0.11%)出现玻璃体出血，出血在未干预的情况下自行消退[11]。Maitra P等人的研究中也有2只眼(5.5%)在注射后1周内出现玻璃体出血，但均在1个月内自行恢复[13]。
3.1.3. 白内障(0.23%~16%)
白内障是抗VEGF治疗后较为罕见的并发症，但在部分病例中仍需手术治疗。Bazvand F等人的研究中报告了2只眼(0.23%)出现局部白内障，分别在80天和107天后接受了晶状体切除术[11]。Naravane AV等人的研究中也有3只眼(16%)在长期随访中发展为白内障[12]。
3.1.4. 虹膜新生血管消退
部分病例在接受抗VEGF治疗后，虹膜新生血管在1周内迅速消退。Maitra P等人的研究中提到，4只眼的虹膜新生血管在注射后1周内完全消退[13]。
3.1.5. 其他
少数病例在长期随访中出现了视盘苍白、周边无血管区(PAR)改变等轻微并发症，但未报告严重的视网膜脱离或眼内炎。Naravane AV等人的研究中提到，2只眼出现视盘苍白，4只眼出现PAR区域的“白色无压”改变，2只眼出现PAR区域的格子样变性，但这些改变并未导致严重的视力损害[12]。
贝伐珠单抗和雷珠单抗的不良反应谱相似，但雷珠单抗的复发率较高，可能与药物半衰期较短有关。例如，Maitra P等人的研究中提到，雷珠单抗治疗的眼睛复发时间较短(平均6周)，而贝伐珠单抗治疗的眼睛复发时间较长(平均12周) [13]。总体而言，抗VEGF药物的局部不良反应发生率较低，且多数为轻度或可自行恢复，表明其在ROP治疗中具有较高的安全性。
3.2. 全身不良反应
抗VEGF药物(如贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普)在治疗ROP时可能通过全身VEGF抑制引发以下不良反应：Bazvand F等人的研究表明一例早产儿在接受阿柏西普(Aflibercept)治疗后出现急性缺血性中风，累及枕叶、顶叶和胼胝体压部。尽管患儿已有肾动脉狭窄和高血压病史，但研究提示抗VEGF药物可能通过全身VEGF抑制增加脑血管事件的风险[14]，尤其是在已有血管异常(如肾动脉狭窄)的患儿中[14] [15]。长期随访研究表明，抗VEGF治疗(如雷珠单抗)对早产儿的神经发育影响尚不明确，部分研究提示可能存在神经发育迟缓的风险，但需要更大样本量和更长时间的随访来验证[16]。
抗VEGF药物在ROP治疗中的全身不良反应发生率较低，但在高危患儿中需谨慎使用，并密切监测血压、神经系统症状和全身发育情况。未来的研究应进一步评估其长期安全性和潜在毒性。
3.3. 长期影响
抗VEGF药物(如贝伐珠单抗和雷珠单抗)在ROP治疗中的长期影响总体积极，特别是在1区ROP中表现出显著的视力改善和近视控制优势[17]。然而，高剂量抗VEGF治疗可能存在晚期复发风险，而低剂量治疗在促进血管化和安全性方面更具优势。
VEGF不仅是血管生成的关键因子，还在神经发育中发挥重要作用，包括促进神经细胞存活、突触形成和脑内血管生成。早产儿脑发育尚未成熟，VEGF的全身抑制可能干扰神经血管单元的发育(神经血管耦合)，影响神经元迁移和突触可塑性。因此对神经发育造成影响。其可能的机制主要包括脑部低VEGF环境和间接缺血损伤[18]。抗VEGF药物可能通过全身吸收降低血液中VEGF水平，导致脑内VEGF信号通路抑制，影响神经干细胞分化和髓鞘形成。而VEGF抑制可能加重早产儿已有的脑缺血风险(如脑室周围白质软化)，进一步导致神经发育障碍。但目前对于抗VEGF药物对神经发育的长期影响的现有研究尚不明确，现有证据提示其风险可能被患儿基线高危因素掩盖。临床实践中需权衡视力保护与潜在发育风险，通过个体化治疗、优化剂量及强化随访降低不确定性。未来研究应聚焦机制探索和高证据等级临床数据，为安全用药提供依据。
4. 不同剂量抗VEGF药物对ROP疗效及安全性的影响
抗VEGF药物在治疗早产儿视网膜病变中显示出显著疗效，但剂量选择直接影响治疗效果和安全性。
4.1. 不同剂量对疗效的影响
贝伐珠单抗标准剂量(0.625 mg)可在48~72小时内快速消退新生血管，1区ROP的完全消退率达96.1%，且复发率较低(14.8%)，尤其在单次注射后[11] [15]。部分研究显示低剂量(0.25 mg)疗效与标准剂量相似，但复发率可能更高。
雷珠单抗标准剂量(0.20 mg)可快速抑制血管活性，但复发率较高(23.3%)，同时部分病例视网膜血管成熟需延长至50周以上[19]。且Fidler M等人通过群体PK/PD模型证实，标准剂量在早产儿ROP治疗中具有快速眼内清除和短暂全身VEGF抑制的特点，安全性良好，为临床剂量标准化提供了关键证据[20]。低剂量(0.12 mg)血管化速度更快(50% vs. 21%)，复发风险较低，更适合极低出生体重儿(<1000 g)，减少全身暴露风险。
阿柏西普单次剂量(1 mg)强效且作用持久，但可能过度抑制生理性血管化。复发时间较晚(12~18周)，需警惕晚期无血管区风险[13] [14]。
4.2. 不同剂量对安全性的影响
局部并发症如玻璃体出血，但其与注射技术相关性高于剂量，但高剂量可能延长出血吸收时间。高剂量(如阿柏西普1 mg)可导致全身VEGF抑制，动物模型提示其可能引发高血压、缺血性中风及肺/肾发育异常[14]。低剂量(如雷珠单抗0.12 mg)全身吸收少，神经发育延迟风险较低。长期影响中高剂量抗VEGF治疗可能加重近视，但低剂量(如0.12 mg雷珠单抗)与激光治疗的屈光结果无差异。低剂量贝伐珠单抗(0.25 mg)在部分研究中未显著增加脑瘫风险，但高剂量仍需谨慎[15]。
抗VEGF药物的剂量选择需基于病变严重程度、患儿基线风险及药物特性综合决策。低剂量在安全性上更具优势，但可能牺牲部分疗效；高剂量适用于重症ROP，但需警惕全身毒性。未来需通过精准医疗策略(如个体化剂量、联合治疗)优化疗效与安全性，同时推动新型靶向药物的研发。
现有研究对抗VEGF药物治疗ROP的剂量选择存在显著异质性，缺乏统一标准，且多数研究受限于样本量小、非随机设计和短期随访，导致剂量–效应关系尚未明确。例如，雷珠单抗的CARE-ROP研究[19]显示0.12 mg与0.20 mg剂量在血管化速度和复发率上存在差异，但未明确最佳剂量；Fidler M等人的RAINBOW试验虽证实0.2 mg的全身暴露风险低，却未评估其对长期神经发育的影响[20]。贝伐珠单抗的标准剂量(0.625 mg)虽广泛使用，但低剂量(0.25 mg)的疗效与安全性争议较大，部分研究提示其复发风险可能更高。此外，阿柏西普等长半衰期药物的剂量选择更为复杂，高剂量虽延长疗效，却可能加剧全身毒性。当前剂量策略多基于专家共识而非高证据等级数据，亟需多中心随机对照试验(RCT)结合药代动力学模型，针对不同病变区域、早产程度和合并症分层制定个体化方案，同时纳入长期神经发育及全身安全性终点，以平衡疗效与风险。
5. 不良反应的预防与管理策略
抗VEGF药物的使用需严格筛选适应症，抗VEGF药物可优先用于1区(Zone I) ROP、高危ROP (如侵袭性后部ROP、伴附加病变的Type 1 ROP)，2区(Zone II)可结合激光治疗。同时需要优化药物的选择与剂量，如贝伐珠单抗：推荐剂量为0.625 mg，刺激两下药物全身吸收较少，复发率较低[11] [15]。雷珠单抗：低剂量(0.12 mg)可能更安全，血管化更快，复发风险低于高剂量[19]。在全身风险较高(如高血压、血管异常)的患儿中慎用长半衰期的药物(如阿柏西普) [14]。在治疗前，对心血管系统及神经系统进行评估，筛查高血压、肾动脉狭窄等血管异常，评估早产儿脑损伤史(如脑室内出血)，避免加重神经发育风险。并规范无菌操作技术，精准注射，预防眼内炎、降低玻璃体出血风险。
针对不同不良反应的出现，需采用不同手段进行处理。从局部不良反应来看，对于视网膜病变进展的患儿，若抗VEGF后病变未完全消退，可补充激光治疗，重复抗VEGF注射一般用于复发或进展病例。若术后出现玻璃体出血，多数可自行消退，需密切观察，若持续出血，考虑玻璃体切除术。术后出现白内障并发症较为罕见，但若严重影响视力，可考虑行晶状体切除术。全身不良反应的出现需长期随访，针对高血压患儿，应长期监测血压(尤其有血管异常史的患儿)，同时联合儿科心血管团队调整降压药物[14]。因抗VEGF药物治疗可能出现神经发育风险，可定期评估Bayley评分[15]早期干预发育迟缓(如物理治疗、语言训练等)。高风险患儿若出现血栓事件必要时联合抗凝治疗，但应尽量在术前进行风险评估，避免使用长半衰期药物(如阿柏西普)。
6. 长期随访与患者教育
在接受抗VEGF药物治疗后建议在治疗后1周、1个月、3个月复查，之后每3~6个月复查直至视网膜血管成熟[19]。检查内容主要包括眼底成像(广域成像/OCT)、屈光状态、眼压等。同时需注意全身发育状态的评估，早产儿生长发育普遍滞后，建议定期儿保，监测体重、身高、头围，评估神经心理发育，可定期使用Bayley评分或类似评估工具。同时加强患者教育，确保家长理解随访重要性，避免漏诊复发，教育家长识别高血压、视力下降等症状，及时就医。
7. 未来研究方向
未来可着手开发选择性抑制病理性血管生成的药物研究(如抗Scg3抗体) [21]，减少全身VEGF抑制风险。在ROP的治疗方式中，可选择抗VEGF联合低剂量激光，降低复发率及不良反应，同时对进行了抗VEGF治疗的早产儿进行长期随访及安全性研究，扩大样本量，追踪神经发育、心血管事件至学龄期，指导进一步优化治疗方案，平衡疗效与安全性。
8. 结论
抗VEGF药物(如贝伐珠单抗、雷珠单抗)治疗ROP的不良反应主要包括局部并发症(如视网膜病变进展、玻璃体出血、白内障)和全身风险(如高血压、神经发育迟缓、罕见的中风事件)。尽管这些不良反应的发生率较低且多数为轻度或可自行恢复，但其潜在危害不容忽视，尤其是在高危患儿中。因此，严格的不良反应监测与管理至关重要，包括治疗前全身评估、规范操作技术、长期随访及多学科协作。未来研究方向应聚焦于开发更具选择性的靶向药物(如抗Scg3抗体)、优化剂量与联合治疗方案，并通过大规模长期研究进一步评估抗VEGF药物的全身安全性，以最大限度地提高疗效并降低风险。
NOTES
*通讯作者。