中医药治疗膝骨关节炎的研究进展

Research Progress on Traditional Chinese Medicine Treatment of Knee Osteoarthritis

摘要: 膝骨关节炎是一种退行性肌肉骨骼疾病，目前没有可以逆转膝骨关节炎病程药物，最终需要进行关节置换术。但目前多数研究认为炎症在病程发展中至关重要，减少炎症可能会减轻膝关节结构的有害变化，从而治疗KOA。近年来有许多中医药相关研究发现可以减轻KOA炎症反应，达到延缓KOA进程。本文将近年相关研究作一综述，以期为中医药治疗KOA提供一定的参考。

Abstract: Knee osteoarthritis is a degenerative musculoskeletal disease, and currently there are no drugs that can reverse the course of knee osteoarthritis, ultimately requiring joint replacement surgery. But currently, most studies believe that inflammation is crucial in the development of the disease, and reducing inflammation may alleviate harmful changes in knee joint structure, thereby treating knee osteoarthritis. In recent years, many studies related to traditional Chinese medicine have found that it can alleviate OA inflammation and delay the progression of KOA. This article provides a review of relevant research in recent years, in order to provide some reference for the treatment of KOA with traditional Chinese medicine.

1. 引言

膝骨关节炎(knee osteoarthritis, KOA)是一种高度且日益普遍的退行性肌肉骨骼疾病。影响全球约6.5亿40岁及以上人群[1]。KOA是导致残疾的重要原因，其特征是晨僵、膝关节疼痛和肿胀、关节畸形和功能障碍[2]。目前的非手术治疗包括药物治疗(非甾体抗炎药、透明质酸和皮质类固醇)和功能疗法(运动、教育和减肥) [3]。目前，尚无可以逆转KOA自然进展的药物[4]。KOA是一种具有多种风险因素的常见疾病，包括肥胖、衰老、女性、既往膝关节受伤、大腿肌肉无力以及需要长时间蹲下和跪下的工作[5] [6]。在KOA的末期，由于患者的生活质量受到严重影响，大多数患者需进行膝关节置换手术以保持正常生活[7] [8]。在KOA的早期阶段，关节内的滑膜积液和滑膜增厚会增加炎症并进一步推进KOA的进展[9] [10]。因此推断，减少炎症可能会减轻膝关节结构的有害变化，从而治疗KOA。近年来有许多中医药相关研究发现可以减轻OA炎症反应，进而延缓KOA进程。本文将近年相关研究作一综述，以期为中医药治疗KOA提供一定的参考。

2. 中医对KOA的认识

2.1. 病因病机

KOA在中医研究中归属“骨痹”“痹症”等范畴。《素问·长刺节论》记载：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹”。表明骨痹病因多因寒气所致，主要病症表现为活动受限，肌肉酸痛。《张氏医通》记载：“膝为筋之府，膝痛无不因肝肾亏虚者，而虚则风寒湿气袭之。”表明骨痹病位在筋骨关节，与肝肾相关密切，除寒气外还与风、湿有关[11]。

2.2. 辨证分型

《膝骨关节炎中医诊疗指南(2020年版)》将KOA分为气滞血瘀证、湿热痹阻证、寒湿痹阻证、肝肾亏虚证、气血虚弱证[12]。张濮通过数据挖掘发现在临床治疗中气血虚弱证出现频率最少[13]。湿热痹阻证存在最多[14]。

3. 中医药对KOA的治疗

3.1. 中医内治

3.1.1. 中药单体

经研究发现，补肾活血的中药对治疗KOA有着良好的作用。淫羊藿有效成分淫羊藿苷、杜仲有效成分杜仲叶醇提取物、木脂素、骨碎补有效成分骨碎补总黄酮，通过调节TGF-β/BMPs信号通路，促进骨、软骨及相关结缔组织的形成，抑制MMP3，减少软骨细胞凋亡，调节OPG/RANKL值，抑制破骨细胞活性，改善骨质疏松[15]。没药、牛膝、肉苁蓉等补肾活血药是通过降低炎症因子白介素(Interleukin, IL)-3、IL-6来缓解骨关节炎症[16]。通过研究证明，三萜类中药治疗KOA效果显著，如川续断的主要成分木通皂苷D、山楂中的山楂酸、柴胡中的柴胡皂苷A、D均为降低IL-1β诱导的骨关节炎中部分炎症介质的含量，通过调控NF-κB通路，抑制破骨细胞分化，延缓KOA进展[17]。

3.1.2. 中医经典方药

加味青娥丸出自元代危亦林撰写的《摄生众妙方》，有滋肾助阳、壮筋强骨、祛风胜湿之用。经过加味青娥丸治疗后的肾虚血瘀型KOA患者β-CTX和PINP水平表现为显著下降，炎症因子IL-6、TNF-α和IL-10水平都有所下降[18]。卢俊杰[19]等发现青娥丸加味其活性成分主要包括黄酮及类黄酮化合物，其中甘草黄酮、异补骨脂素及夏佛塔苷为前三的主要化合物，通过调节miRNA表达和活性成分的作用，可能在促进骨形成、抑制骨吸收和改善骨质疏松方面具有潜在优势，相比较于常用的糖皮质激素可能会造成对骨再生的促进作用有限，甚至可能抑制骨再生，糖皮质激素使用会导致骨矿化不良及骨形成受损，还会使肌肉力量下降，增加跌倒风险。独活寄生汤首见于唐代孙思邈《备急千金要方》，为骨伤科常见治疗腰腿病的临床经典药方，可补益肝肾、养气和血、散寒除湿、通络止痛。主治肝肾亏虚，气滞血瘀或气血不足之痹证。独活寄生汤降低早中期寒湿痹阻型KOA患者血清TNF-α、IL-1β水平，减轻局部炎症反应，解除患者疼痛标证[20]。在一项独活寄生汤对120例肝肾亏虚型KOA患者临床研究中发现，独活寄生汤可以降低患者血清中IL-6、TNF-α水平，抑制炎症进程清除氧自由基[21]。独活寄生汤作为一种中药复方，在治疗膝骨关节炎方面具有多靶点、多途径的作用机制，能够同时针对炎症、软骨损伤、骨代谢异常等多个病理环节，发挥综合治疗作用[22]。研究发现，独活寄生汤联合中药外治比单纯服用西药治疗KOA可更有效的改善患者的膝关节功能及减缓疼痛[23]。补肝益肾强膝方以独活寄生汤为基本方，具有补肝益肾、祛风除湿之功。黄瑜钢[24]等人研究发现，通过改变独活寄生汤方药裁剪得出的益肾养血蠲痹汤，可有效调节KOA中氧化应激因子，使得炎症因子表达显著下降，达到保护和改善软骨组织的目的。综上，运用方药可有效治疗KOA，将中药组和西药组进行对比发现，虽西药可缓解KOA，但服用久后副作用明显。太极悬灸是结合太极哲学与艾灸技术的创新疗法，通过调和阴阳、疏通经络、调整脏腑功能，达到补益肝肾、强化筋骨的效果。庞富仁等人使用两者两结合对老年KOA患者进行治疗，发现炎症介质TNF-α、IL-6、IL-1β及骨代谢分子BGP、OPG水平较治疗前升高，关节周围骨组织代谢活性提高，缓解KOA病程[25]。龙火汤出自《医醇剩义》，由苁蓉、党参、茯苓等多味中药组成，可补益肝肾气血，温通经络，主治痹痛。经过龙火汤治疗的肝肾亏虚证KOA患者骨代谢因子BALP、BGP、OPG水平升高，血清COX-2、PGE2、TGF-β1、MMP-3水平降低，龙火汤可有效减轻炎症反应，调节骨代谢，改善关节功能[26]。

3.1.3. 名医经验方

周福贻教授认为KOA与瘀血关系密切，治疗注重祛瘀生新。使用组方为当归、赤芍、丹参、桃仁、牛膝、红花、续断、茯苓、麸炒白术、肉苁蓉各10 g，酒地龙、淫羊藿各12 g，黄芪20 g，醋乳香5 g，葛根15 g，甘草6 g。治疗气滞血瘀型KOA患者，经过一个月的治疗后患者运动受限状况得到好转，后续并无复发[27]。刘艳伟[28]等人使用黄芪30 g，细辛、当归、干地黄、防风、牛膝、人参、秦艽、赤芍、桂枝、杜仲、川芎各10 g，桑寄生20 g，独活20 g，甘草6 g，蜈蚣1条。联合针灸治疗KOA患者，在观察80例KOA患者发现，患者血清中IL-1、IL-6、TNF-α水平较治疗前均有下降，治疗组WOMAC评分显著低于对照组，且不良反应率降低。麻桂温经汤组方为麻黄、桂枝、红花、桃仁、白芷、赤芍、独活、牛膝、海桐、鸡血藤、当归各9 g，甘草、细辛各6 g。罗军[29]等人使用麻桂温经汤加减(关节冷痛甚者加制附片9 g，关节沉重者加苡仁20 g、秦艽10 g)治疗寒湿痹阻型KOA患者，治疗后患者关节液TNF-α、IL-1β水平较治疗前下降，VAS评分、WOMAC评分显著降低。

3.1.4. 民族医药特色方

民族医学也是中医学的一个重要分支。水族民间医师常用四块瓦(水药名：骂轰宕)，山栀茶(水药名：动育嘎)，黑骨藤(水药名：骂留动)等药材配伍治疗骨伤科痹证，其疗效显著，因此被命名为水族祛痹方。使用水族祛痹方干预兔KOA模型发现水族祛痹方组的兔膝关节在超声观察下，滑膜增厚和血管增生的情况均有所改善，关节软骨中MMP-3的表达降低，而Ⅱ型胶原的表达增高[30]。

4. 中医外治

4.1. 针法

火针疗法是中医特色疗法之一，火针具有“针”与“灸”的双重作用，具有散寒除湿、开门去邪、补肾助阳、温通经络的功效。KOA是火针疗法的优势病种之一[31]。使用火针取犊鼻和内膝眼穴治疗KOA模型大鼠发现治疗组大鼠Wnt-4、β-catenin和MMP-13蛋白相对表达量均低于模型组，减少软骨外基质Ⅱ型胶原和蛋白多糖的降解，抑制大鼠膝骨关节炎软骨退变[32]。髌下脂肪垫(Infrapatellar fat pad, IPFP)的信号强度及容积与KOA患者的膝关节疼痛及关节结构改变有良好的相关性[33]。温针灸刺激膝阳关、阴阳陵泉、足三里、内外膝眼、梁丘、血海鹤顶穴穴位对KOA患者进行4个疗程的治疗后发现，治疗组KOA患者IPFP容积均显著大于对照组KOA患者，患者治疗后VAS评分均下降，Lysholm评分高于治疗前。温针灸缓解患者膝关节肿胀、疼痛，加大膝关节活动度，减轻局部炎症反应，从而减轻膝关节对IPFP的刺激，利于IPFP的修复[34]。电针作为临床上治疗膝关节炎常用的手段之一，在临床上已经被证实具有舒筋通络、消肿止痛的功效[35]。通过对构建的膝骨关节炎SD大鼠进行电针干预，骨性关节炎大鼠的疼痛阈值(MWL、MWT)明显延长，其致痛因子K+、5-HT、DA水平得到明显降低，并且病理结果发现电针干预亦可以起到较好的软骨损伤保护作用，明显改善模型组大鼠软骨组织结构异常，软骨细胞排列紊乱，炎性细胞浸润度提升等病症[36]。颗粒型皮内针和新型揿针同属于皮内针，埋针部位位于皮下，皮下组织中富含毛细血管与神经，持久针刺可产生高效电化学效应，激活局部血液循环[37]。邹绍鸿等人使用皮内针刺激寒湿痹阻证KOA患者膝阳关、阳陵泉、梁丘、犊鼻(外膝眼)、内膝眼、阿是穴，持续4周。患者治疗后VAS评分、WOMAC评分、膝关节活动度均较治疗前改善[38]。尹锦楠取阴陵泉、曲泉、伏兔、阴市、厉兑、环跳、委中、阳辅、足三里、承山和阳陵泉穴配合原络配穴针法对Kellgren-Lawrence分级Ⅰ级与Ⅱ级的KOA患者进行治疗，4周后患者血清CRP和IL-6水平降低，以及膝关节积液深度和滑膜厚度均有所改善[39]。张雨晴等人使用针刀松解KOA患者合阳内肌肉，发现针刀治疗可以有效解除合阳内局部肌肉痉挛状态，降低股四头肌紧张，改善膝关节的异常受力，提高膝关节活动功能[40]。施敏等人使用小针刀剥离松解治疗，选择内外侧副韧起止点、髌骨四个角、髌腱止点以及鹅足处，对患者膝关节功能恢复有很大帮助[41]。运用毫火针治疗KOA，需要患者取仰卧位，选取患侧膝关节的内膝眼、犊鼻、鹤顶、血海、梁丘和足三里等穴位这些穴位在中医理论中被认为与膝关节的功能和气血运行密切相关，能够调节膝关节的气血，缓解疼痛和改善功能。消毒后将针垂直刺入穴位，深度以20~25 mm为宜，得气后留针5分钟。毫火针联合TDP治疗膝骨关节炎的效果优于单纯的针刺和电针治疗。这种治疗方法不仅能够显著减轻患者的疼痛，改善膝关节功能，还能有效控制炎症反应，抑制关节软骨的进一步损伤[42]。经研究发现热敏灸治疗后，得气组和不得气组患者的视觉模拟疼痛量表(VAS)评分均显著低于治疗前(P < 0.05或P < 0.01)，且得气组VAS评分低于不得气组(P < 0.01)，表明热敏灸能够显著缓解膝关节疼痛，且得气状态下效果更好。且热敏灸治疗膝骨关节炎具有显著的镇痛效果，其中枢神经调控机制可能与调节额叶、颞叶、枕叶、外核、白质、右侧大脑、左侧小脑、左侧大脑和中央前回等脑区的活动有关。热敏灸作为一种安全、有效、成本低的治疗方法，值得在临床上广泛应用[43]。

4.2. 中医贴敷疗法

伤科冷痛贴是王培民教授基于上海石氏伤科的经验，并结合40年临床经验研发所得。把紫荆皮、蔓荆子、丹参、片姜黄、连翘、丁香、肉桂及独一味按8:8:2:2:1:2:2:2的比例制成药贴。寒湿痹阻型KOA患者经过14天的治疗后体内CGRP、SP、HMGB-1、IL-1β、CXCR4较治疗前均有不同程度降低[44]。

4.3. 灸法

艾灸得气也叫腧穴热敏化，是基于热敏灸腧穴敏化学说提出的概念，可以大幅提升艾灸的治疗效果[45]。经过热敏灸治疗后的KOA患者前额叶和左侧颞叶被显著激活，额叶有着强大的认知和情绪调节功能，能通过情绪调节来降低疼痛带来的不适感[43]。方园等人发现热敏灸可以提高KOA模型兔体内7-脱氧胆酸盐、IL-10含量，调节炎症因子水平影响视黄醇代谢，进而改善KOA [46]。

4.4. 民族医院特色外治法

隔弩药液纸火疗法作为苗医特色外治法之一，具有舒筋通络、温散冷毒、祛除毒邪的作用[47]。其中含有透骨香50 g、大血藤50 g、黑骨藤30 g、生草乌20 g、白龙须15 g，5味苗药。将以上药物做成药酒后，将浸透药液的纱布平铺在患者疼痛的膝关节面上。一个月后对患者随访发现WOMAC各项评分及总分均下降，JOA评分升高[48]。五藤贴膏是苗药的外治经验方，可通过贴敷治疗清除体内寒湿，进而增强疾病疗效[49]。五藤贴膏由大血藤、小花青风藤、鸡血藤、黑骨藤、雷公藤、牛膝、杜仲、地龙、冰片组成。其可以阻断炎症介质CRP、IL-1、TNF-α的有效释放过程[50]。

5. 小结

虽然KOA在中医传统古籍中没有具体病名记载，但是中医药治疗骨痹的历史悠久，并且具有方便、有效、副作用低等特点。而在现代研究中也有针对不同证型的相关研究，可对不同的患者进行更加精准的治疗方法。不仅仅局限于传统方药，许多医者在临床工作发现其经验方法。外治治疗也可以在原有传统针灸的基础上创新出热敏灸和皮内针等新型治疗方式。不仅如此，民族医药也为KOA的治疗添上浓墨重彩的一笔。

但是在目前的相关研究中大多都是临床研究，并且检测指标较为局限，炎症因子和骨代谢分子依旧有较大的挖掘空间，未来应不断发展完善中医基础理论，加深对于KOA的临床认识，探究其明确的作用机制，在使用中医药治疗KOA时，充分利用中医药治疗方法的优势，为治疗KOA寻求最佳方案。然而炎症已经在研究中发现其与KOA的发生和发展密切相关，但相关通路、因子的基础研究较少，并且基础研究的KOA模型造模方式并没有具体规范。因此日后的相关可探索更加明确的KOA动物模型，以规范实验结果，可探索更多炎症通路和代谢组学探寻更多治疗可能。

NOTES

^*通讯作者。