ZNF433在癌症中的功能与机制：从转录调控到临床应用

The Function and Mechanism of ZNF433 in Cancer: From Transcriptional Regulation to Clinical Applications

摘要: 克鲁佩尔相关盒锌指蛋白(KRAB-ZFPs, Krüppel-Associated Box Zinc Finger Proteins)是人类基因组中数量最多的转录因子家族，广泛参与基因表达调控、生长发育及细胞信号通路的调节。锌指蛋白433 (ZNF433, Zinc Finger Protein 433)基因是KRAB-ZFPs家族的成员，其分子功能和在癌症中的作用尚未被充分研究。在前列腺癌中，ZNF433高表达可促进β-catenin/TCF复合物的形成，激活Wnt/β-catenin信号通路，进而促进癌细胞增殖和迁移，表现为促癌因子。而在肾透明细胞癌中，ZNF433表达下调，其低表达与更高级别的肿瘤分期及较差预后相关，可能与启动子区域的高甲基化导致的转录沉默有关，从而影响肿瘤的发生与进展，表现为抑癌因子。此外，ZNF433的异常表达与癌症患者的临床预后密切相关，提示其在癌症诊断和治疗中的潜在应用价值。本文综述了ZNF433的分子结构、生物学功能及其在前列腺癌和肾透明细胞癌中的作用机制，并探讨了其作为癌症生物标志物和治疗靶点的潜力。未来，进一步解析ZNF433的直接靶基因、上游调控机制及其与肿瘤微环境的相互作用，将有助于深入理解其在癌症中的功能，并为精准治疗提供新的策略。

Abstract: Krüppel-Associated Box Zinc Finger Proteins (KRAB-ZFPs) are the largest family of transcription factors in the human genome, extensively involved in gene expression regulation, development, and modulation of cellular signaling pathways. Zinc Finger Protein 433 (ZNF433) is a member of the KRAB-ZFPs family, but its molecular function and role in cancer have not been fully elucidated. In prostate cancer, ZNF433 overexpression promotes the formation of the β-catenin/TCF complex, activating the Wnt/β-catenin signaling pathway, which subsequently enhances cancer cell proliferation and migration, functioning as an oncogene. In contrast, in clear cell renal cell carcinoma, ZNF433 expression is downregulated, and its low expression is associated with higher tumor grade, advanced stage, and poorer prognosis. This downregulation may be linked to promoter hypermethylation, leading to transcriptional silencing, thereby influencing tumorigenesis and progression, functioning as a tumor suppressor. Moreover, abnormal expression of ZNF433 is closely correlated with clinical prognosis in cancer patients, suggesting its potential application in cancer diagnosis and therapy. This review summarizes the molecular structure, biological functions, and roles of ZNF433 in prostate cancer and ccRCC, while also exploring its potential as a biomarker and therapeutic target for cancer. In the future, further elucidation of ZNF433’s direct target genes, upstream regulatory mechanisms, and interactions with the tumor microenvironment will help deepen our understanding of its role in cancer and provide new strategies for precision therapy.

1. 引言

KRAB-ZFPs是人类基因组中规模最大的转录因子家族，包含约400个成员。它们通过与KRAB关联蛋白1 (KAP1, KRAB-associated protein 1)形成共抑制复合体，系统性募集SET结构域双功能组蛋白赖氨酸甲基转移酶1 (SETDB1, SET Domain Bifurcated 1)，组蛋白H3赖氨酸9三甲基化(H3K9me3, Histone H3 Lysine 9 Trimethylation)、异染色质蛋白1 (HP1, Heterochromatin Protein 1)等效应因子，在靶基因组区域构建H3K9me3标记的异染色质沉默结构域。KRAB-ZFPs能够靶向抑制转座子，并调控基因表达，它们在胚胎发育、基因组稳定性维持及表观遗传调控中发挥核心功能[1]-[5]。该家族成员在癌症中呈现双向调控模式。一方面，部分成员(如ZNF217 [6]-[8]、ZNF703 [9])通过抑制抑癌通路或驱动上皮–间充质转化促进肿瘤进展，而另一些成员(如ZNF382 [10]、ZNF545 [11])因表观遗传沉默或突变失活，丧失对细胞增殖/凋亡的调控能力，导致基因组不稳定及癌症进展。KRAB-ZFPs家族广泛参与胚胎发育、细胞分化、细胞周期调控和程序性细胞死亡(如凋亡)的关键生物过程，并在癌症的发生与进展中发挥重要作用，近年来已成为肿瘤研究的关注热点[12] [13]。越来越多的证据表明，多种KRAB-ZFPs在癌细胞中异常表达，影响关键的信号通路，从而参与肿瘤的发生发展。例如，有些KRAB-ZFPs在肿瘤中高表达，促进细胞增殖、存活和转移，表现出促癌基因的特性[1] [14]；也有一些KRAB-ZFPs在肿瘤中低表达，通过抑制细胞增殖或促进细胞凋亡，发挥抑癌基因的功能[1] [12] [14]。

ZNF433是克鲁佩尔相关盒锌指蛋白(KRAB-ZFP, Krüppel-Associated Box Zinc Finger Protein)家族的一个成员，与大多数KRAB-ZFPs类似，ZNF433蛋白包含N端KRAB结构域和多个C2H2锌指模块。然而，与一些已明确功能的KRAB-ZFPs不同，ZNF433的生物学功能迄今认识较为有限。早期的基因组关联研究提示ZNF433可能与多发性硬化症易感性相关[15]。近年来，少数研究开始关注ZNF433在肿瘤中的异常表达及功能：一项针对前列腺癌的研究报道，ZNF433在前列腺癌组织中上调，可能通过影响Wnt/β-catenin信号通路促进肿瘤发展[16]；另有研究在肾透明细胞癌中发现ZNF433表达下调，提示其可能具有抑癌作用[17]。这些发现引起了对ZNF433在肿瘤中作用的兴趣，但目前相关研究仍较少。

本文拟对ZNF433在癌症中的作用进行全面综述。我们将首先介绍KRAB-ZFP家族的分子结构与功能，为理解ZNF433提供背景；接着总结ZNF433的分子生物学特征，包括基因结构、组织表达及参与的信号通路；重点讨论ZNF433在不同类型癌症(如前列腺癌、肾透明细胞癌等)中的表达变化、功能作用及其分子机制；最后提出未来有待深入研究的方向。通过本综述，我们希望加深对ZNF433在肿瘤发生发展中的作用机制的认识，并探讨其在癌症诊断、预后评估和靶向治疗中的应用前景。

2. KRAB-ZFPs的分子结构与功能

2.1. KRAB-ZFPs结构特点

KRAB-ZFP家族蛋白由两个主要结构模块构成：N端的KRAB结构域和C端的多重C2H2型锌指模块。KRAB-A盒是介导转录抑制活性的关键区域，而KRAB-B盒有助于稳定A盒结构并增强其抑制功能[1] [2]。KRAB-ZFPs通过其KRAB结构域招募共抑制因子KAP1，后者作为支架蛋白进一步招募一系列表观遗传抑制因子，包括组蛋白去乙酰化酶复合物、SETDB1、DNA甲基转移酶以及HP1等，形成转录抑制复合物，使靶基因启动子区的染色质呈现高度压缩的异染色质状态，从而强力地沉默基因表达，这种KRAB-KAP1介导的转录抑制机制是KRAB-ZFPs家族的重要功能特征之一[1]-[5] [18]。

KRAB-ZFP蛋白的C端包含多个串联的C2H2型锌指基序，大多数KRAB-ZFPs含有3到40个不等的锌指拷贝。典型情况下，每个锌指通过其α-螺旋插入DNA的主沟，识别并结合特定位点的3个碱基序列。多个锌指串联使KRAB-ZFP蛋白具备对较长DNA序列的高亲和力和特异性识别能力[1] [14]。值得注意的是，锌指基序的氨基酸序列及其排列组合的差异，使KRAB-ZFP能够识别不同的DNA结合靶点，甚至在某些情况下与RNA或蛋白质相互作用。总体而言，KRAB-ZFP家族主要被认为是DNA结合型转录因子，其组织特异性表达模式表明它们在不同细胞类型中可能发挥特定的生物学功能[1] [14] [19]。

2.2. KRAB-ZFPs调控的信号通路

KRAB-ZFPs通过调控靶基因的表达影响多条细胞信号通路。在生理情况下，KRAB-ZFPs被认为广泛参与基因组稳定性的维持和发育过程的调节，例如抑制转座子活性以保护基因组完整性。在肿瘤背景下，越来越多的证据表明KRAB-ZFPs参与癌变相关的关键信号通路，包括肿瘤蛋白p53 (p53, tumor protein p53)信号通路[1] [20]、Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin, Wnt/β-catenin signaling pathway)信号通路[21]-[23]和核因子κB (NF-κB, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)信号通路[24] [25]等。不少KRAB-ZFPs充当这些通路的“开关”，其异常表达可导致通路活性的失衡。

例如，在p53通路中，某些KRAB-ZFPs直接与p53蛋白相互作用或调控p53下游基因，从而影响细胞周期停滞和凋亡[1] [26]。已报道的如凋亡蛋白酶激活因子1 (Apak)能够结合p53并抑制p53介导的促凋亡基因转录，以减少细胞凋亡[27]-[29]。ZNF498通过与p53竞争性结合抑制因子相互作用，间接减弱p53的活性，进而影响细胞对损伤的应答[30]。又如ZNF280B下调p53及其靶基因的表达，发挥促癌作用[20]。这些KRAB-ZFPs的高表达可削弱p53肿瘤抑制通路，促进细胞存活。而另一方面，也有KRAB-ZFP (如ZNF575)可通过直接结合p53启动子，促进p53的转录，从而上调p53靶基因的表达，发挥抑癌作用[31]。

在Wnt/β-catenin信号通路中，KRAB-ZFP也发挥重要的调控作用。Wnt/β-catenin信号通路在维持组织稳态及调控细胞增殖与分化方面起关键作用，其异常激活是多种癌症发生的重要驱动因素。在正常情况下，缺乏Wnt信号时，β-catenin在胞质内被降解复合物持续磷酸化并降解；而当Wnt信号被激活时，β-catenin的降解受抑制，导致其在胞质内累积，并转入细胞核，与T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)结合，进而启动包括c-MYC和细胞周期蛋白D1在内的致癌基因转录。β-catenin/TCF通路过度活跃可驱动细胞异常增殖并维持干细胞特性，促进肿瘤发生发展[32] [33]。有研究表明，多种KRAB-ZFP通过不同机制负向调控Wnt通路，从而抑制肿瘤形成。例如，ZFP57通过促进母体表达印记基因启动子甲基化，降低母体表达印记基因表达，间接减少β-catenin的稳定性，进而抑制乳腺癌细胞的增殖[34]。再如ZNF382直接与Wnt通路组件Frizzled-1和Dishevelled-2基因启动子结合，抑制其转录，导致β-catenin核易位减少，从而减缓食管癌细胞增殖[23]。还有ZNF671在肺癌中通过阻止β-catenin进入细胞核、下调细胞周期蛋白D1 (CyclinD1)等靶基因来抑制肿瘤增殖和转移[35]。

在NF-κB通路中，KRAB-ZFPs同样扮演复杂角色。NF-κB是调控炎症和细胞存活的重要转录因子家族，其异常激活与癌症炎症微环境和细胞抗凋亡有关[36]-[39]。某些KRAB-ZFPs (如ZNF268 [40]、ZNF300 [25]等)可通过增强抑制因子κB激酶(IKK激酶)活性或上调NF-κB相关基因，促进NF-κB信号，从而推动肿瘤进展。相反，另一些KRAB-ZFPs则通过抑制IKK磷酸化或转录下调NF-κB靶基因来减弱该通路，发挥抑癌作用。例如ZNF224可通过与DEPDC1相互作用，抑制肿瘤坏死因子α诱导蛋白3基因的表达，从而激活NF-κB信号通路[41]。

总的来说，KRAB-ZFP家族由于其大量成员和多样的靶序列，在细胞信号网络中形成了一个错综复杂的调控层级。它们可通过精准识别基因组上的调控元件，充当不同信号通路的“节点”调节器。在癌变过程中，表达的紊乱会对这些通路造成连锁反应，进而影响细胞生物学行为。

2.3. KRAB-ZFPs的生物学作用及在癌症中的影响

2.3.1. 基因组稳定性的维持

KRAB-ZFPs通过沉默基因组中不必要或有害的元件，在维持基因组稳定性方面发挥重要作用。它们广泛参与抑制逆转座子和重复序列的活性，防止这些序列引起的插入突变和基因组重排。例如，在胚胎发育过程中，KRAB-ZFP/KAP1复合物通过介导反转录转座子的H3K9三甲基化和DNA甲基化，抑制这些元件的转录活性，导致其沉默[42]。此外，某些KRAB-ZFP (如ZFP57)通过结合印记控制区，并招募KAP1、DNMT1、SETDB1等因子，维持亲代特异的DNA甲基化状态，从而确保基因印记的稳定性[43]。因此，KRAB-ZFPs在基因组序列的沉默和完整性维护中发挥着至关重要的作用，若这些转录因子功能缺失，可能导致基因组不稳定，增加细胞恶性转化的风险。

2.3.2. 影响癌细胞增殖和存亡

KRAB-ZFPs的异常表达直接影响癌细胞的增殖、凋亡及迁移等生物学行为[1] [44]-[46]。促进肿瘤发展的KRAB-ZFPs通常通过激活生长信号通路或沉默抑癌基因，增强癌细胞的增殖和存活能力[1] [47] [48]。例如，ZNF433的过表达可显著促进前列腺癌细胞的增殖和迁移能力[16]。相反，具有抑癌功能的KRAB-ZFPs则在肿瘤细胞中经常发生沉默，其功能恢复能够抑制癌细胞的恶性表型。ZNF382广泛表达于正常组织，却因启动子胞嘧啶–磷酸–鸟嘌呤(CpG, Cytosine-phosphate-Guanine)岛的高甲基化而在多种癌症中沉默，重新表达ZNF382可显著抑制癌细胞的克隆形成和增殖，并诱导细胞凋亡[10]。此外，ZBRK1缺失可导致其靶基因MMP9 (基质金属蛋白酶9)的表达异常增加，进而增强肿瘤细胞的侵袭和迁移能力[49]。因此，不同KRAB-ZFP通过特定的基因调控网络，影响细胞周期、凋亡和迁移侵袭，决定癌细胞的生物学特性。

2.3.3. 肿瘤发生、进展及耐药性中的作用

KRAB-ZFPs的表达异常贯穿于肿瘤发生发展的各个阶段，并显著影响肿瘤对治疗的反应。在肿瘤早期阶段，抑癌型KRAB-ZFP常因表观遗传修饰而失活，导致细胞逃脱正常增殖控制。例如，ZNF382在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、胃癌及乳腺癌等多种肿瘤中表现为启动子区的频繁高甲基化，从而沉默其表达。这种抑癌基因的失活降低了细胞异常生长的限制，促进肿瘤的起始和进展[23]。相反，一些KRAB-ZFPs (如ZNF281)的扩增或过表达则驱动肿瘤的进展，赋予肿瘤更强的侵袭性和转移潜能[50]。此外，KRAB-ZFPs在肿瘤治疗耐药性形成过程中也发挥关键作用，例如，在慢性淋巴细胞白血病中，ZNF224的高表达赋予癌细胞抵抗凋亡的能力，进而导致化疗耐药；而氟达拉滨治疗则可下调ZNF224表达，增强慢性淋巴细胞白血病细胞对凋亡的敏感性[41]。相反，在慢性髓性白血病中，ZNF224通常因甲基化而沉默，但治疗药物(如阿糖胞苷、酪氨酸激酶抑制剂)可诱导ZNF224的重新表达，进而提高癌细胞对药物诱导凋亡的敏感性，并改善患者预后[41]，这提示KRAB-ZFP基因的甲基化状态可能作为肿瘤治疗反应的预测生物标志物。综上所述，KRAB-ZFPs的异常表达和修饰不仅是肿瘤发生的重要驱动因素之一，更在肿瘤进展及治疗耐药过程中发挥着关键作用。

3. ZNF433的分子特性

ZNF433是KRAB-ZFP家族成员，编码基因位于人类19号染色体q13.43区[51]，属于KRAB-ZFP基因簇的一部分。ZNF433蛋白包含N端KRAB结构域和多个C2H2型锌指基序，符合典型KRAB-ZFP家族特征。其全长约400余个氨基酸(不同剪接变体略有差异)，N端1~70位含KRAB-A盒模块，推测可与共抑制因子KAP1结合，介导转录抑制，C端由C2H2锌指重复单元组成，每一重复可识别特定DNA序列，可能作为转录因子发挥调控功能。然而，ZNF433的靶基因和结合序列尚未明确，需进一步研究。

根据人类蛋白质图谱数据库显示，ZNF433基因在人体各组织中均有广泛表达，但缺乏明显的组织特异性表达，ZNF433在睾丸Leydig细胞(Leydig cells)、肝细胞和肾小管上皮细胞中表达较高，而在多数组织中水平较低。免疫组化结果显示，在正常肾组织中，ZNF433主要定位于肾小管上皮细胞的胞核和胞浆，在睾丸和肝脏中也可检测到其表达[51]。

4. ZNF433的功能与信号通路

ZNF433是一种转录因子，其主要通过调控靶基因的表达来发挥生物学功能。目前相关研究尚较有限，但已有证据表明，ZNF433可能在代谢稳态、Wnt/β-catenin信号通路以及免疫和炎症通路中发挥重要作用。在肾透明细胞癌中，基因集富集分析显示，ZNF433的共表达基因明显富集于氧化磷酸化等能量代谢相关通路，提示ZNF433可能参与肾癌细胞代谢的调控，从而影响肿瘤细胞的代谢稳态[52]。在前列腺癌中，ZNF433能直接结合β-catenin，增强β-catenin与TCF4的相互作用，从而激活Wnt信号下游靶基因的表达，这表明ZNF433可通过Wnt/β-catenin信号通路促进肿瘤细胞的增殖和迁移，推动肿瘤进展[16]。此外，ZNF433与多发性硬化症的遗传易感性相关，这一发现提示其可能通过调控免疫或炎症相关通路参与疾病的发生与发展[15]。尽管如此，ZNF433发挥上述功能的具体分子机制仍需进一步深入研究阐明。

5. ZNF433与不同类型癌症的关系

在前列腺癌中，ZNF433呈现高表达，并与肿瘤的侵袭性密切相关。研究表明，转移性前列腺癌中ZNF433的表达水平显著高于原发性肿瘤。此外ZNF433高表达与患者总生存率下降显著相关。功能实验表明，ZNF433过表达促进前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，而敲低ZNF433可抑制这些恶性表型。机制上，ZNF433通过与β-catenin相互作用增强Wnt信号，从而促进癌细胞生长和迁移。因此，ZNF433可能作为前列腺癌的促癌基因，并有望成为潜在的诊断标志物或治疗靶点[16]。

在肾透明细胞癌中，ZNF433表达显著下调。TCGA (癌症基因组图谱，The Cancer Genome Atlas)数据分析显示，与正常肾组织相比，ZNF433在肾透明细胞癌组织中的mRNA水平降低约35%，并且ZNF433低表达与晚期肾透明细胞癌、淋巴结转移及较差的患者预后相关[17]。ZNF433在肾透明细胞癌中的表达下调可能与表观遗传调控机制密切相关，其启动子区域的CpG位点在肾癌组织中呈现明显的高甲基化状态，这种异常的DNA甲基化修饰导致了基因的转录沉默[17]。此外，ZNF433的缺失可能影响代谢稳态，促进肾透明细胞癌肿瘤细胞适应恶劣环境并获得生存优势。因此，ZNF433被视为肾透明细胞癌的候选抑癌基因和预后生物标志物。

6. ZNF433在癌症中的调控机制

ZNF433在癌症中的作用机制涉及Wnt/β-catenin通路和表观遗传调控两方面。在前列腺癌中，ZNF433通过与β-catenin结合，增强其与TCF4的相互作用，从而放大Wnt信号，促进癌细胞增殖和迁移[16]。ZNF433的作用不影响β-catenin蛋白总量，而是增强其与TCF4的结合，放大Wnt信号通路活性[16]。这一机制表明，ZNF433本身不直接激活基因表达，而是通过稳定β-catenin/TCF复合物来促进Wnt靶基因的转录。

在肾透明细胞癌中，ZNF433的表达受表观遗传调控，其启动子区域在肾透明细胞癌组织中高甲基化，导致转录沉默[17]。此外，ZNF433可能通过KAP1介导H3K9me3修饰，对靶基因进行表观遗传调控[17]。

7. 未来研究方向

目前对ZNF433的认识虽然有所推进，但仍存在许多有待深入的问题。结合本文综述的内容，以下几个未来研究方向值得关注：

(1) 鉴定ZNF433的直接靶基因和结合位点。首先，利用生物信息学方法(例如，基于公开的转录组数据和基因表达谱数据库)，预测与ZNF433表达相关的潜在靶基因及其生物通路，初步构建候选基因列表。随后，通过ChIP-seq技术，以ZNF433抗体在肾透明细胞癌或前列腺癌细胞系中进行染色质免疫沉淀，获得ZNF433在全基因组范围内的结合图谱。将ChIP-seq数据与上述生物信息学分析结果进行交叉比对，从而精准筛选出ZNF433可能直接调控的候选靶基因。进一步结合RNA-seq技术，检测ZNF433敲低或过表达对候选靶基因表达水平的具体影响，最终确定ZNF433直接调控的关键基因和通路。

(2) 解析ZNF433-β-catenin相互作用的结构基础。前列腺癌的发现表明ZNF433可以与β-catenin形成复合物，但具体锌指区哪个位置介导了结合，需要结构生物学研究。可考虑纯化ZNF433锌指区域和β-catenin的相应片段，进行共结晶或采用生物物理方法(如等温滴定量热、表面等离子共振)确定结合亲和力和关键氨基酸残基。如果获得复合物结构，将有助于理解ZNF433如何影响β-catenin/TCF功能，并可为药物设计提供模板。同时，也可筛选阻断两者相互作用的小分子或者肽段，用于细胞和动物实验测试抑制效果。

(3) 研究ZNF433在其他癌症中的角色。鉴于目前主要研究集中于前列腺和肾透明细胞癌，建议扩大ZNF433的研究范围。可利用公开数据库(如TCGA、GTEx)调查ZNF433在各种肿瘤及其对应正常组织中的表达差异，挑选那些ZNF433显著改变的癌种进行深入分析。例如，若发现ZNF433在某类乳腺癌中上调或者在某类脑瘤中下调，则可针对这些癌种开展体外实验，验证ZNF433是否影响增殖、侵袭等。这有望发现ZNF433作用的新领域，丰富其肿瘤学谱系。此外，对临床样本的回顾性研究也很重要，可检测不同肿瘤患者标本中的ZNF433蛋白水平，与临床特征进行关联分析，评估其临床意义。

(4) 阐明ZNF433与肿瘤微环境的相互作用。KRAB-ZFPs近来也被发现可以影响肿瘤免疫微环境，例如ZNF844与肿瘤浸润免疫细胞有关，鉴于ZNF433在多发性硬化等免疫相关疾病中的提示，值得研究ZNF433缺失对肿瘤免疫浸润的影响。例如，在ZNF433低表达的肾透明细胞癌中，分析免疫细胞浸润程度是否有变化，或者ZNF433是否调控一些趋化因子/细胞因子基因。如果ZNF433影响免疫微环境，那么其作为免疫治疗辅助标志物的价值也需考虑。此外，在前列腺癌中，可以观察ZNF433过表达是否改变肿瘤对免疫细胞杀伤的敏感性。这些研究将把ZNF433从肿瘤细胞内部的因子拓展为影响肿瘤生态系统的因子。

(5) 开发针对ZNF433通路的治疗方法并在前临床模型中验证。在明确ZNF433功能机制后，应积极探索干预方法。如前所述，可以设计ZNF433基因治疗或表观遗传药物组合，并在肿瘤动物模型中测试疗效。例如，在肾透明细胞癌异种移植小鼠中，使用DNA去甲基化剂(如5-氮杂胞苷，5-Aza-dC)，观察ZNF433表达能否被有效恢复；或者在前列腺癌小鼠中，应用Wnt通路抑制剂观察对高ZNF433表达肿瘤的抑制作用。如果这些策略奏效，将为日后临床试验奠定基础。同时也应评估潜在的副作用，因为ZNF433在正常组织也有功能，干预可能产生影响。利用基因敲除小鼠模型可以帮助回答ZNF433缺失对正常生理的影响，以及评估重新表达ZNF433的安全性。

(6) 探究ZNF433表达调控的上游因素。除了启动子甲基化，可能还有其他调控ZNF433的上游分子。例如，某些转录因子或者非编码RNA可能影响ZNF433的转录或mRNA稳定性。通过启动子序列分析，可寻找潜在结合的转录因子位点，或者通过miRNA数据库预测可能靶向ZNF433的miRNA。然后在细胞中验证这些候选上游调节子对ZNF433表达的影响。如果找到，如ZNF433是否受p53、HIF-1α或特定miRNA调控，将进一步完善ZNF433在信号通路中的定位。此外，肿瘤细胞经常激活的某些信号通路(如PI3K/Akt、MAPK途径)也可能间接影响ZNF433表达，可以通过抑制剂处理看看ZNF433是否受调节。理解这些上游机制，有助于全面掌握ZNF433在肿瘤中的网络并寻找联合干预机会。

8. 结论

ZNF433作为KRAB-ZFP家族成员，在不同癌症中发挥双重作用：在前列腺癌中，它通过激活β-catenin/Wnt/TCF通路，促进癌细胞增殖和迁移，表现为促癌因子[16]；而在肾透明细胞癌中，其表达被表观遗传沉默，导致代谢通路异常活跃，从而促进肿瘤进展，因此表现为抑癌因子[17]。尽管ZNF433研究尚处于初期，但已有证据充分表明其在肿瘤生物学中的重要作用。未来，通过跨学科研究(基因组学、结构生物学、肿瘤生物学和临床研究)的深入开展，我们有望进一步揭示ZNF433的复杂调控机制，将其从基础研究转化为临床实践。

基金项目

赣南医学院研究生创新专项资金项目，项目编号：YC2023-S950。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。