子宫颈透明细胞癌合并双侧卵巢透明细胞癌1例

A Case of Cervical Clear Cell Carcinoma Concurrent with Bilateral Ovarian Clear Cell Carcinoma

摘要: 目的：探讨子宫颈透明细胞癌(Clear cell cervical adenocarcinoma, CCAC)的临床特征，提高临床医师对该病的认识。特别是对于年轻患者，应警惕其高度侵袭性，重视早期诊断和综合治疗，以改善患者预后。方法：本文报道山东大学齐鲁医院收治的1例21岁特发性子宫颈透明细胞癌合并双侧卵巢透明细胞癌患者，分析其临床表现、影像学及病理学特征、诊断及治疗经过，并结合既往文献进行回顾与总结。结论：CCAC是一种罕见且高度侵袭性的子宫颈腺癌，在年轻女性中较少见，且与人乳头瘤病毒(HPV)感染无明显相关性。临床上对于不明原因的异常阴道流血、子宫颈肿物或盆腔包块的年轻患者，应提高警惕，尽早行影像学及病理学检查，以实现早发现、早诊断、早治疗。此外，未来仍需进一步探索CCAC的分子机制及最佳治疗策略，以优化个体化治疗方案，提高患者长期生存率。

Abstract: Objective: To investigate the clinical characteristics of clear cell carcinoma of the cervix and enhance clinicians’ awareness of this disease. Particular attention should be given to its highly aggressive nature in young patients, emphasizing the importance of early diagnosis and comprehensive treatment to improve prognosis. Methods: This study reports a case of a 21-year-old patient diagnosed with idiopathic CCAC concurrent with bilateral ovarian clear cell carcinoma, treated at Qilu Hospital of Shandong University. The patient’s clinical presentation, imaging and pathological characteristics, diagnostic process, and treatment course were analyzed. A review of relevant literature was also conducted for further discussion. Conclusion: CCAC is a rare and highly aggressive subtype of cervical adenocarcinoma, with low prevalence in young women and no significant correlation with human papillomavirus infection. Clinicians should remain vigilant when encountering young patients presenting with unexplained abnormal uterine bleeding, cervical masses, or pelvic tumors, and should promptly conduct imaging and pathological evaluations to facilitate early detection, accurate diagnosis, and timely intervention. Furthermore, future research should focus on elucidating the molecular mechanisms underlying CCAC and optimizing therapeutic strategies to improve individualized treatment plans and enhance long-term survival outcomes.

1. 病例资料

患者21岁，无性生活史，因“发现子宫颈占位1年，盆腔包块4天”于2025-2-11入院。

患者2年前无明显诱因出现月经淋漓不尽，量同月经期第5天经量，色黑，持续1年，遂于2024.1.8于当地医院就诊，行妇科超声示：子宫颈处可见一范围约4.1 × 3.4 × 3.1 cm低回声，内回声均质，CDFI未见血流信号，双附件未见明显异常。盆腔MRI示：子宫颈2.8 × 3.5 × 5.2 cm异常信号，建议进一步检查；予以益母草止血治疗，症状有所缓解，后患者未继续就诊。

1个月前患者自觉腹胀，伴右下腹间断性刺痛，遂于2025.2.7就诊于外院，妇科超声示：子宫颈轮廓不清，子宫颈区及阴道上段探及范围约6.5 × 3.7 cm实性低回声，无明显边界，回声尚均质，CDFI：低回声内可见丰富动静脉血流信号，动脉RI：0.64。左侧卵巢大小约3.7 × 2.6 cm，内探及大小约2.7 × 2.7 cm囊实性包块，实性部分约1.0 × 1.0 cm，边界清，形态规则，CDFI：实性部分未探及明显血流信号。右侧卵巢未探及。子宫右上方探及范围约13.5 × 9.4 cm囊实性团块，边界清，形态不规则，囊性部分透声欠佳，可见多个分隔，实性部分回声欠均质，CDFI：实性部分可探及较丰富动静脉血流信号，动脉频谱呈低阻，RI：0.39。腹腔内探及液性游离暗区，右侧腹深约8.8 cm，左侧腹深约7.5 cm，盆腔内探及游离液性暗区，较深处约2.3 cm。

为求进一步诊治，就诊于我院，妇科查体：腹部直肠诊示子宫颈可扪及肿物，直径约4 cm，质软；右附件区扪及直径约14 cm包块，轻度压痛，活动度差；左附件区扪及直径约5 cm包块，活动度差；双侧骶韧带增粗。

实验室检查：血常规示白细胞计数5.93 × 10⁹/L，中性粒细胞比率73.9%，血红蛋白113 g/L，血小板计数312 × 10⁹/L。凝血功能示D-二聚体5.20 μg/ml，纤维蛋白原6.15 g/L。肿瘤标志物：CA125：562 U/ml，SCC：1.140 ng/ml，CA199：<2.00 U/ml，AFP：0.97 ng/ml，CEA：1.67 ng/ml。

妇科超声示(见图1)：子宫颈部及阴道上段探及范围约6.3 × 4.0 × 3.4 cm低回声包块，形态欠规则，内探及丰富血流信号。左附件区探及大小约4.5 × 3.1 cm囊实性包块，形态欠规则，以囊性成分为主，囊性成分内见范围约1.0 × 0.9 cm偏强回声凸起，实性成分范围约2.5 × 1.5 cm，内探及血流信号。盆腔偏右侧探及范围约14.7 × 9.7 × 6.4 cm囊实性包块，以囊性成分为主，囊性成分内可见细密光点回声，内见多发分隔，隔上探及多发偏强回声凸起，内探及血流信号。盆腹腔探及游离液性暗区，内透声差，较深处约9.2 cm。

Figure 1. Gynecological ultrasound

图1. 妇科超声

盆腔MRI (见图2)：双侧卵巢囊实性肿块(右侧大，长径约14 cm；左侧长径约3.7 cm)，右侧呈多房囊实性，分隔及壁结节DWI高信号，增强扫描可见强化，边缘不整，边界不清，交界性或恶性上皮来源肿瘤(黏液性)；子宫颈见不规则软组织信号，长径约7.1 cm，DWI高信号，增强扫描可见强化，累及阴道上2/3 (拟分期IIA2)。

Figure 2. Pelvic MRI

图2. 盆腔MRI

胸腹盆CT (见图3)：盆腔见囊实性占位，形态不规则，轴位最大截面积约11.9 cm × 7.8 cm，增强扫描实性部分中等程度不均质强化，病变分别与双侧附件分界不清，双侧卵巢显示不清。子宫颈增粗，增强扫描其内呈团块状低强化区，轴位最大截面积约5.0 cm × 4.3 cm，边界欠清晰。腹膜后见小淋巴结。腹、盆腔见液性密度，腹膜及网膜略厚，网膜脂肪浑浊。

Figure 3. Pelvic CT

图3. 盆腔CT

于2025.2.13行经广泛子宫 + 双附件 + 大网膜部分切除+盆腔淋巴结清扫术 + 腹主动脉旁淋巴结清扫术。术中见：腹腔内大量淡黄色腹水，约3000 ml。右卵巢囊实性增大，直径约15 cm，表面见直径约2 cm自发性破口。左卵巢增大，直径约5 cm。子宫前位，正常大小，子宫颈增粗约6 × 5 × 4 cm，质糟脆，阴道前壁上段增粗，双侧盆腔及腹主动脉旁均见增大融合质硬淋巴结，肝、脾、胃、肠、横隔及大网膜未见明显异常。切除右侧附件及部分左侧卵巢，送快速病理示：(左侧卵巢及右侧附件)查见异型明显细胞巢，符合低分化腺癌，不除外透明细胞癌，待常规病理确诊。切除子宫颈表面病灶，送快速病理示：(子宫颈)查见异型明显细胞巢，符合恶性肿瘤，考虑低分化癌，倾向低分化腺癌，待常规病理及免疫组化确诊。

术后常规病理(见图4)：(子宫颈)透明细胞癌，术中送检破碎肿瘤总体积6 × 6 × 2.7 cm，常规送检标本肿瘤切面积4.5 × 1 cm，浸润子宫颈间质深度约60%，累及子宫体下段肌层深度约20%，查见广泛脉管内癌栓，癌栓累及子宫下段肌层全层；未累及阴道穹隆；右宫旁组织查见癌，左宫旁组织及阴道壁断端未查见癌。增殖期子宫内膜。左、右卵巢及左、右输卵管间质均查见癌及脉管内癌栓。左侧骶韧带病变组织查见癌；右侧骶韧带病变组织及大网膜组织未查见癌。左侧盆腔淋巴结9枚，其中7枚查见转移癌(7/9)；右侧盆腔淋巴结12枚(12/12)及腹主动脉旁淋巴结7枚(7/7)均查见转移癌。

Figure 4. Clear cell cervical adenocarcinoma

图4. 子宫颈透明细胞癌

免疫组化：左卵巢癌灶：Her-2 (2+)，Ki-67阳性率约30%；右卵巢癌灶：HNF1-B (+)，PAX-8 (+)，Napsin-A (散在+)，P504S (散在+)，P16 (斑驳+)，ER (−)，PR (−)，Her-2 (2+)，P53 (+，野生型)，WT-1 (−)，Ki-67阳性率约50%；宫颈癌灶：ER (−)，PR (−)，Her-2 (2+)，P16 (部分+)，P53 (+，野生型)，HNF1-B (+)，Napsin-A (小灶+)，P504S (散在弱+)，CD31 (脉管内皮+)，D2-40 (脉管内皮+)，Ki-67阳性率约40%。MLH1 (完整表达/正常表达)，PMS2 (完整表达/正常表达)，MSH2 (完整表达/正常表达)，MSH6 (完整表达/正常表达)。

根据FIGO分期确诊为子宫颈透明细胞癌IIIC2(p)期。建议术后行同步放化疗。

2. 讨论

子宫颈癌是全球范围内最常见的妇科恶性肿瘤之一，其中，鳞状细胞癌约占75%，而腺癌约占15% [1]。子宫颈透明细胞癌(Clear cell cervical adenocarcinoma, CCAC)是一种罕见的子宫颈腺癌组织学亚型，约占子宫颈腺癌的4%~9% [2] [3]。在女性生殖道中，CCAC最常见的发生部位依次为卵巢、子宫、阴道及子宫颈。

早在20世纪60年代中期，已有研究提出宫内己烯雌酚(Diethylstilbestrol, DES)暴露与阴道及子宫颈透明细胞癌风险增加之间的关联。自20世纪50年代起，DES被广泛用于妊娠期，以预防妊娠不良结局。然而，1971年的研究明确指出，宫内DES暴露使青春期及年轻女性CCAC的发病风险显著增加，由此导致DES被全面禁用[4]。在DES被禁用后的30余年里，DES相关性CCAC的发生率显著下降，而非DES相关性CCAC (即特发性CCAC)逐渐成为更常见的病理亚型[5]。

两种CCAC亚型在生物学行为方面存在显著差异。特发性CCAC相较于DES相关性CCAC进展更快，且复发时间更早。此外，DES相关性CCAC在患者年龄分布上呈现两个显著的发病高峰，而特发性CCAC患者则主要集中于单一的中位年龄高峰(53岁) [5]。文献报道显示，青春期及青年人群中亦有少数特发性CCAC病例，且未见明确的DES暴露史。本例患者及家属均明确否认既往DES暴露史。CCAC的发生可能与特定的发育因素相关，这些因素在某种程度上与DES的作用机制相似，因此，该肿瘤亦可发生于极为年轻的患者，如本例所示。

Stolnicu等人[6]的研究提出，子宫颈子宫内膜异位症可能与CCAC的发生存在一定关联。此外，该研究者还提出了一个假设，即管状子宫内膜化生(tube endometrial metaplasia, TEM)可能作为特发性CCAC的一种前驱病变，通过非典型的过渡阶段逐步演变为恶性肿瘤[7]。在基因致癌机制的研究中，有数据显示，CCAC样本中DNA错配修复(MMR)基因的表达缺失率约为5% (2/44)。Nakamura等人[8]在其研究中详细报道了一例CCAC病例，该患者被检测出携带MSH2和MSH6两种胚系突变。值得注意的是，该患者还同时患有结肠癌，且其母胎期并无DES暴露的病史。上述发现提示，部分CCAC病例的发生可能与林奇综合征或错配修复蛋白的缺失存在一定关联。

CCAC的分子机制涉及多种信号通路和基因异常。研究表明[9]，EGFR-PI3K-AKT-mTOR信号通路可能在CCAC的发生发展中发挥重要作用。具体而言，7例CCAC患者(占58%)显示pAKT免疫染色阳性，6例患者(占50%) p-mTOR免疫染色阳性，提示该通路的异常激活可能与CCAC的肿瘤发生密切相关。此外，研究还发现CCAC中存在与Hippo信号通路相关的基因突变，包括WWTR1、YAP1、TEAD3、TEAD4和LATS2。值得注意的是，WWTR1的S89W突变被鉴定为一种功能性激活突变，可引发细胞增殖、迁移及Hippo信号通路的失调[10]。在其他基因异常方面，p53突变在14%的CCAC病例中被检出，而PTEN突变的发生率为18% [11]。

临床表现方面，不规则阴道流血(80%)或接触性出血是最常见的症状[12]。其他的临床表现有：异常阴道排液、盆腔包块、腰骶部疼痛、下腹痛或反复发作的下肢深静脉血栓形成。CCAC应与成人的AS反应、微腺体增生以及中肾性增生相鉴别。而在儿童中，则应和卵黄囊瘤以及胚胎性横纹肌肉瘤相鉴别[13]。

关于CCAC的预后，目前研究结果尚存争议。一些研究认为，CCAC的预后与常规子宫颈腺癌相当，而另一些研究则提示其更具侵袭性。影响CCAC预后的关键因素包括FIGO分期、肿瘤大小、生长模式、核异型性、有丝分裂活跃度及间质浸润深度。早期CCAC被认为是一种可控疾病。相关研究表明，DES相关性CCAC的总体5年生存率为86.1%，而特发性CCAC为81.2% [5]。然而，对于晚期CCAC的临床进展及预后仍不明确，目前仅有少量关于IV期CCAC对化疗或放疗反应的临床数据，其治疗策略仍缺乏大规模研究支持。

CCAC的治疗原则总体与子宫颈癌相似，通常参考鳞状细胞癌及非透明细胞腺癌的治疗方法。对于早期CCC(FIGO IB或IIA期)患者，手术治疗是首选方案，标准术式包括广泛性子宫切除术联合盆腔淋巴结清扫术。对于IIB期及IIIB期患者，外照射放疗是标准治疗方式。而在局部晚期子宫颈癌(包括CCAC)中，同步放化疗较单纯放疗可显著改善生存率，已成为目前的标准治疗方案[14]。此外，针对复发性或转移性子宫颈癌，可选化疗药物包括顺铂、卡铂、多西他赛、紫杉醇、拓扑替康、异环磷酰胺、吉西他滨及贝伐珠单抗等[15]。Lachiewicz等人曾报道一例局部晚期CCAC患者接受放疗后，联合109个疗程的紫杉醇化疗，成功实现长期缓解[16]。

在本例患者的治疗中，我们选择了手术干预，并考虑辅助放化疗。Thomas等人报道的病例研究显示，顺铂和紫杉醇化疗与放疗联用可实现完全缓解[2]。此外，研究显示[17]，PIK3CA基因突变在CCAC中的发生率约为33%，同时，Akt磷酸化比例达58%，而mTOR磷酸化比例为50%。提示PI3K-Akt-mTOR 信号通路可能在CCAC的发生与进展中发挥关键作用，针对该信号通路的靶向治疗药物有望成为CCAC的潜在治疗策略，为该病的精准治疗提供新的方向。对于复发或转移性CCAC患者，一线系统治疗以化疗为基础，并联合靶向治疗及免疫治疗，例如联合使用贝伐珠单抗[18]。在二线系统治疗中，若患者PD-L1表达阳性，可选择纳武单抗作为免疫检查点抑制剂治疗方案[19]。在抗体药物偶联物治疗方面，针对HER2阳性(免疫组化IHC3+或2+)的患者，可考虑使用德曲妥珠单抗或维迪西妥单抗[20] [21]。对于TROP2阳性患者，戈沙妥珠单抗也是一种潜在的治疗选择。此外，针对存在特定基因融合的患者，个体化靶向治疗亦显示出良好的治疗潜力。对于RET基因融合阳性患者，可使用赛帕替尼；而针对NTRK基因融合阳性患者，则可选择拉罗替尼或恩曲替尼[22]。这些靶向治疗策略的不断完善和应用为CCAC患者提供了更多治疗选择，有望显著提高患者的治疗效果和生存预后。

2020年，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐的国际子宫颈腺癌诊断标准与分类基于病因学及组织形态学特征，将子宫颈腺癌分为HPV感染相关(HPV-associated, HPVA)和非HPV感染相关(Non-HPV-associated, NHPVA)两大类别[23]。其中，HPVA主要为普通型腺癌，而NHPVA则根据不同组织细胞形态和排列结构进一步细分为子宫颈胃型腺癌、子宫颈子宫内膜样腺癌、子宫颈透明细胞癌、子宫颈中肾管腺癌和子宫颈浆液性癌[24]。值得注意的是，根据美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)宫颈癌筛查指南，除HIV感染妇女外，不论初次性生活的年龄或是否存在其他行为相关的危险因素，21岁以下女性均不建议进行子宫颈癌筛查。因此，本例患者由于年龄较小且无性生活史，未曾接受子宫颈癌筛查。由于CCAC的发生与HPV感染无明确相关性，因此单独进行HPV检测可能难以有效筛查CCAC及其癌前病变。在子宫颈腺癌的筛查策略中，HPV检测联合宫颈细胞学检查对子宫颈腺癌及癌前病变具有更好优势。然而，目前尚无针对宫内DES暴露女性的筛查方案，尽管该人群属于子宫颈及阴道腺癌的高危人群[25]。研究表明，宫内DES暴露显著增加子宫颈上皮内瘤变2级及以上(CIN2+)的发生风险，因此建议该类女性每年进行宫颈细胞学筛查[26]。此外，研究表明，CCAC在初始治疗后可在长达20年后复发，这突显了长期随访的重要性。因此，在未来的子宫颈癌筛查策略中，应针对高危个体(如DES暴露女性)制定个体化筛查方案，以提高子宫颈及阴道腺癌的早期检出率[25]。

3. 结论

子宫颈透明细胞癌是一种罕见且高度侵袭性的子宫颈腺癌亚型，其临床表现缺乏特异性，且与HPV感染无明确关联，给早期诊断和筛查带来挑战。DES暴露曾被认为是CCAC的主要病因之一，但近年来，特发性CCAC的病例逐渐增多，其生物学行为较DES相关性CCAC更具侵袭性，且预后较差。本研究报道了一例21岁特发性CCAC合并双侧卵巢透明细胞癌的年轻患者，其病程进展迅速，确诊时已达FIGO IIIC2期。该患者术后病理证实为CCAC，并伴广泛淋巴结转移。患者术后给予同步放化疗，目前尚未完成完整治疗周期，预后仍待观察。该病例进一步提示，CCAC可发生于年轻女性，并可能表现出较高的侵袭性及较差的预后。因此，对于不明原因的子宫颈肿物及盆腔包块的年轻女性患者，应提高对CCAC的警惕，并结合影像学评估、肿瘤标志物检测及病理学检查，以实现早期诊断和精准干预。此外，未来研究仍需进一步探索CCAC的分子机制及潜在靶向治疗策略，以优化治疗方案，改善患者长期预后。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*共同第一作者。

^#通讯作者。