妊娠合并MDA-5阳性皮肌炎1例及文献回顾

A Case of Pregnancy Complicated with MDA-5-Positive Dermatomyositis and Literature Review

摘要: 目的：探讨妊娠合并MDA-5阳性皮肌炎的临床特点及母婴结局，为临床医生提供诊疗思路，以减少不良妊娠结局的发生。方法：本文报道1例河北省人民医院收治妊娠合并MDA-5阳性DM的患者，分析其病例特征、诊疗经过、辅助检查及诊断，并进行相关文献复习。结论：妊娠合并MDA-5阳性皮肌炎患者疾病进展迅速，可伴随快速进展型肺间质病变，母婴结局较差，目前相关报道较少，缺乏对本病的安全可靠的治疗经验。随着医学技术的不断提高，对该病的治疗应以减少母婴不良结局为主，规范化、个体化治疗。

Abstract: Objective: To explore the clinical characteristics and maternal and infant outcomes of pregnancy complicated with MDA-5-positive dermatomyositis, and provide clinical doctors with diagnosis and treatment ideas to reduce the occurrence of adverse pregnancy outcomes. Method: This article reports a case of pregnancy complicated with MDA-5-positive DM admitted to Hebei Provincial People’s Hospital. The case characteristics, diagnosis and treatment process, auxiliary examinations and diagnosis were analyzed, and relevant literature review was conducted. Conclusion: Pregnant women with MDA-5-positive dermatomyositis have rapid disease progression and may be accompanied by rapidly progressing pulmonary interstitial lesions, with poor maternal and infant outcomes. Currently, there are few relevant reports and a lack of safe and reliable treatment experience for this disease. With the continuous improvement of medical technology, the treatment of this disease should focus on reducing adverse outcomes for both mother and baby, and provide standardized and personalized treatment.

1. 病例资料

患者35岁，因“三胎孕22 + 1周，要求引产”于2024-03-06入院。孕早期平稳，甲功及NT未见异常，无创DNA低风险。孕19周无明显诱因出现体温升高，最高达38.8℃，伴有咽痛、咳嗽，双手、臀部、大腿部大片红色皮疹，瘙痒明显，于当地医院给予口服激素、静脉滴注头孢西丁、阿奇霉素等药物治疗后未见好转，患者及家属要求出院。孕20周于我院风湿免疫科住院治疗，诊断为MDA-5阳性皮肌炎、双肺间质病变、干燥综合征、干眼症、肺部感染、血小板减少症，给予甲泼尼龙冲击、丙种球蛋白、口服羟氯喹及抗感染等治疗，病情稳定后转入我科。入院查体：生命体征平稳，营养欠佳，贫血貌，皮肤弹性良好，皮肤及粘膜未见黄染，眼睑及面部充血样皮疹，伴水肿，双手、臀部、大腿部大片红色皮疹，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro啰音。双手近指关节肿胀压痛，双下肢轻度水肿，肌肉无萎缩，肌力正常。产科查体：宫高20 cm，腹围98 cm，胎心148次/分，LSA，无宫缩，估计胎儿体重500 g。阴道检查：宫颈质中，颈管长约2.5 cm，宫口居后，开大2 cm，S-3，胎膜未破。辅助检查：1) 产科超声：宫内孕单活胎(LSA)，脐带绕颈1周，胎儿心腔扩张、室壁搏动差、心包积液(心包内可见深约4 mm的液性暗区)、脐静脉呈搏动性(心衰？)，胸腹腔积液(胸腹腔可见游离性暗区，胸腔深约4 mm，腹腔深约4 mm)，羊水过多(AFI 393 mm)。2) 胸部CT：双肺上叶少许炎症，双肺下叶间质性改变，右肺上叶后段及双肺下叶散在微小结节。3) 实验室检查：肌炎抗体谱检测：MDA-5抗体IgG(+)，SSA/Ro52抗体IgG(+)。抗核抗体：阳性，滴度1: 100。血常规：白细胞计数(WBC)：4.97×10⁹/L；中性粒细胞(NEUT)：84.50%；血红蛋白(HGB)：98.00 g/L；血小板计数(PLT)：108.00 × 10⁹/L。肿瘤全项：甲胎蛋白209.000 ng/mL；糖类抗原153 26.530 U/mL；铁蛋白442.20 ng/mL；人绒毛膜促性腺激素24693.00 mIU/mL。生化全项：白蛋白29.2 g/L；丙氨酸氨基转移酶(ALT) 50.6 U/L；天冬氨酸氨基转移酶(AST) 69.8 U/L；胆汁酸3.54 umol/L；肌酐40.9umol/L。C反应蛋白27.02 mg/L。抗磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗-dsDNA抗体、抗环状胍氨酸多肽抗体均未见异常。初步诊断：1) 妊娠合并MDA-5阳性皮肌炎；2) 妊娠合并干燥综合征；3) 干眼症；4) 孕22^＋1周(G₅P₂)；5) 胎儿腹腔积液；6) 胎儿胸腔积液；7) 胎儿心力衰竭；8) 妊娠合并肺部感染；9) 妊娠合并双肺间质病变；10) 妊娠合并肝功能异常；11) 妊娠合并中度贫血；12) 高龄孕妇；13) 高危妊娠(红色)。

入院后给予I级护理，下病重，完善痰培养及相关检查未见异常，并请相关科室会诊。风湿免疫科会诊：MDA-5阳性皮肌炎分为进展缓和型和急剧进展型，此患者为病情急剧进展型，致死性高达40%~90%，病情危重，妊娠可加重该疾病，感染风险极高，严重者可能发生肺部实变，继续妊娠可能危及母儿生命；患者咽部疼痛，给予制霉菌素漱口，静脉滴注甲泼尼龙40 mg、哌拉西林抗感染治疗及口服羟氯喹免疫抑制治疗。生殖遗传科会诊：母体存在免疫系统疾病，胎儿异常机率增加，结合超声提示胎儿心腔扩张、室壁运动差、心包积液、胸腹腔积液，考虑胎儿无致死性畸形存在，建议行产前诊断。呼吸科会诊：患者肺部感染及双肺间质病变与免疫科疾病密切相关，患者免疫力低下，长期应用激素可导致感染，给予抗菌素抗感染治疗；患者咳白色粘痰，可给予乙酰半胱氨酸雾化治疗。结合各科室会诊意见，给予抗菌素、激素、保护胃黏膜、纠正贫血等治疗。向患者及家属交代病情建议尽早终止妊娠，于2024-03-08行乳酸依沙吖啶羊膜腔穿刺引产术，于2024-03-10 04:22自娩一死女婴，体重540 g，胎盘及胎膜娩出不完整，行清宫术，刮出胎膜样组织30 g，术后给予患者促进子宫收缩治疗，给予抗生素预防感染及维生素B6回奶治疗。引产后1天查孕妇心脏超声提示左心扩大，心脏射血分数66%，心率120次/分，给予患者口服酒石酸美托洛尔片12.5 mg 3/日降心率。引产后1天复查血常规：WBC：4.33 × 10⁹/L；NEUT：83.80%；HGB：89.00 g/L；PLT：55.00 × 10⁹/L。患者引产后2天出现间断发热，体温最高达38.6℃，行血培养未见异常，不除外MDA-5皮肌炎病情加重，于2024-03-12转入风湿免疫科进一步治疗。患者声音嘶哑、咳嗽、咳白痰量多，血小板减少，给予静脉滴注甲泼尼龙40 mg静点，丙种球蛋白及抗菌素，皮下注射人血小板生成素治疗，皮肤皮疹换药治疗。行骨髓穿刺显示红系比例增高、红系细胞内铁减低。NK细胞活性15% (参考区间15.11%~23.7%)，提示NK细胞杀伤功能减低。可溶性白介素-2受体α亚基(Scd25) 10,765 pg/mL。治疗期间患者出现反应迟钝、沟通困难，短暂性遗忘，完善头颅核磁及脑电图后未见异常，考虑与应用抗真菌药物伏立康唑有关，停药后异常行为症状好转。患者出现全血细胞减少，完善相关化验检查后排除外嗜血细胞综合征，遂将激素调整为地塞米松10 mg q12h加强抗感染治疗。经综合治疗后患者病情好转，炎症指标明显改善，于2024-04-08出院并定期随访，分别于产后1个月及产后6个月复查肺部CT (图1和图2)。引产后10个月随访提示MDA-5抗体转阴。

Figure 1. Patient underwent lung CT scan one day after induced abortion

图1. 患者引产后1天肺CT

Figure 2. Lung CT scan of the patient 2 months after induced abortion

图2. 患者引产后2个月肺CT

2. 讨论

皮肌炎(dermatomyositis, DM)是一种累及皮肤和肌肉的自身免疫性结缔组织病，主要表现为不同程度的皮肤破损、对称性四肢近端肌无力。DM的特征性皮肤表现包括：上眼睑及眶周水肿性紫红色皮疹、Gottron征、甲周病变和“技工手”等。此外，DM还可累及肺部、消化道及关节，也可合并恶性肿瘤[1]。而肺间质病变(Interstitial Lung Disease, ILD)是肺部受累最常见的表现，也是DM患者死亡的主要原因之一。抗黑素瘤分化相关基因5 (melanoma differentiation-associated gene-5, MDA-5)抗体和抗Ro52 (Anti-Ro52 antibody)抗体阳性的DM患者常表现为快速进展型肺间质病变(Rapid progressive ILD, RP-ILD)，死亡率高。目前，DM的发病机制尚不明确，发病率约为(0.6~1)/万，育龄期女性常见，其中亚洲人群发病率较高。最新研究表明，TIF-1γ抗体阳性可诱发DM，感染及性激素波动亦可引起DM的发病，妊娠引起的孕激素水平升高，是妊娠期DM发病因素之一[2]-[4]。也有研究表明环境因素和遗传因素之间相互作用于MDA-5皮肌炎有关，包括多种免疫细胞，如B细胞、T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞等参与其病理生理[5]。妊娠是一些自身免疫性疾病的重要危险因素之一，如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征及类风湿关节炎。DM患者的临床表现因自身抗体不同而有所差异，其中MDA-5抗体阳性主要与快速进展的肺部病变及严重的皮肤病变有关。MDA-5阳性皮肌炎根据临床表现不同可分为3型：I型主要表现为皮肤大片红疹和进展迅速的间质性肺炎，女性多见，死亡率高；II型主要表现为关节痛，预后较好，女性多见；III型主要表现为皮肤血管病变，男性多见[6]，此患者主要表现为I型。目前，临床上可采用FLAR模型、FLAW模型或MCK模型来预测DM的发生[7] [8]，评估指标包括MDA-5抗体滴度、Ro52抗体、铁蛋白和乳酸脱氢酶。但上述预测因素尚未在妊娠或产后患者中进行常规评估，因此目前缺乏针对妊娠合并DM-5阳性皮肌炎的可靠预测模型。

DM的临床诊断大多应用 Bohan/Peter建议的诊断标准，确诊DM应符合下述第1条及2~5条中的任意3条[9]：① 典型的皮肤损害；② 对称性近端肌无力表现；③ 肌肉组织活检异常；④ 血清肌酶升高(如CK、ALD、ALT、AST、LDH等)；⑤ 肌电图示肌源性损害。研究表明，DM可发生于妊娠各时期及产后，孕早期、孕中期及孕晚期的发病率分别为53.8%、30.8%及7.7%。妊娠可加重病情活动，不良妊娠结局(Adverse Pregnancy Outcomes, APO)的发生率为46.9% [2]，如胎死宫内，流产、早产等。间质性肺炎是DM患者死亡的主要原因之一。

本例患者孕早期平稳，孕20周于我院风湿免疫科诊断为MDA-5阳性皮肌炎，孕20周产科超声提示胎儿胸腹腔积液、心包积液。孕妇胸部CT提示双肺间质性改变，引产后14天复查胸部CT较前未见好转，体温升高，病情加重。引产后及时给予维生素B6回奶治疗，减少催乳素对DM病情进展的影响。催乳素可通过激活B细胞，引起效应T细胞的产生，影响患者产后的免疫调节[7]。在自身免疫性疾病中，胎盘中可见大量纤维蛋白沉积，其产生的抗体可损伤滋养细胞，使胎盘绒毛间隙凝血纤溶机制破坏，造成绒毛间血流受阻，导致APO的发生[10]。应用免疫抑制剂可改善DM患者胎盘功能。目前，糖皮质激素为治疗DM的首选药物，甲氨蝶呤(MTX)为二线用药，研究表明MTX对控制肌肉的炎症及改善皮肤症状有效果，5-阿扎胞苷对治疗该疾病起效较慢，环磷酰胺、抗疟药及生物制剂的疗效有待进一步研究[1]。目前，临床上多采用糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗，积极抗生素预防感染。一项关于大剂量糖皮质激素、他克莫司和环磷酰胺联合治疗MDA-5阳性皮肌炎的前瞻性研究表明，联合免疫抑制方案对抗MDA-5阳性DM合并ILD有效[11]，但妊娠期禁用环磷酰胺，有致畸形风险，对于妊娠合并MDA-5阳性皮肌炎目前仍缺乏安全的治疗方案和明确的临床指南。本例患者为抗MDA-5阳性的快速进展型DM伴间质性肺炎且危及生命，需要多种药物联合治疗，如糖皮质激素及妊娠期相对安全的免疫抑制剂治疗，密切监测患者的生命体征，减少呼吸衰竭的发生，当患者发生难治性ILD时，必要时使用无创通气或ECMO支持。生物制剂在妊娠合并MDA5-DM中的应用需个体化评估，优先选择传统免疫抑制剂，仅在病情危急时谨慎使用利妥昔单抗等生物制剂，并密切监测母婴风险。未来需更多前瞻性研究明确其安全性，尤其是针对IFN-I通路靶向药物(如JAK抑制剂)的孕期应用的数据[12]。

妊娠合并DM较为罕见，目前尚无明确的妊娠期诊疗规范。临床针对妊娠合并MDA-5阳性的DM患者应增加产检次数，积极多学科联合评估母儿情况，给予糖皮质激素联合免疫抑制剂及对症治疗，避免病情进展，及时终止妊娠，减少母儿并发症[13]。有研究证明，孕前免疫抑制剂联合他克莫司治疗稳定病情，妊娠后继续免疫抑制治疗可减少APO的发生，当DM病情控制不稳定时，可造成严重的不良母儿结局[14]。本患者由于MDA-5阳性皮肌炎疾病的快速进展，出现严重的胎儿心包积液及胸腹积液，母体出现快速进展性肺部症状，继续妊娠可危机母儿生命，患者行利凡诺引产终止妊娠。

3. 总结与展望

综上所述，妊娠合并MDA-5阳性皮肌炎发病率极低，病情进展迅速，预后差，已发生不良妊娠结局。目前由于临床上妊娠合并MDA-5阳性皮肌炎病例少见，未来需进一步通过大样本及前瞻性临床研究进一步探讨其发病机制及妊娠结局。妊娠合并抗MDA-5抗体、抗Ro-52抗体阳性及ILD的DM患者，妊娠可加重原有疾病的活动，也可导致APO的发生。DM患者妊娠期间应定期产检，规律用药，一旦出现肺部急进性进展，对症治疗的同时评估母儿情况，立即行剖宫产术终止妊娠。随着现在医学水平的不断发展，抗MDA-5阳性DM患者若想成功妊娠，应做到早诊断、早治疗、早干预，需要产科及风湿免疫科医生共同诊疗，尽可能地稳定病情并减少不良妊娠结局的发生。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。