精准医学背景下结直肠息肉临床研究进展

Advances in Clinical Research on Colorectal Polyps in the Context of Precision Medicine

摘要: 结直肠息肉是结直肠癌的病理前驱病变，涉及遗传变异、表观遗传调控、微生物代谢失衡及免疫炎症异常，精准医学为其提供个体化防治策略。本文分析遗传因素、生活方式、环境暴露及免疫机制对息肉发生的影响，探讨基于基因组学、转录组学、蛋白质组学及代谢组学的分子机制，梳理精准筛查、靶向干预、免疫调节及环境控制等个体化治疗措施，构建数字化健康管理模式，优化结直肠息肉的精准诊疗路径，为临床实践提供理论支撑，推动精准医学在消化疾病防治领域的应用。

Abstract: Colorectal polyps are pathological prodromal lesions of colorectal cancer, involving genetic variation, epigenetic regulation, microbial metabolism imbalance and immune inflammation abnormalities, and precision medicine provides individualized prevention and treatment strategies for them. This article analyzes the effects of genetic factors, lifestyle, environmental exposure and immune mechanisms on the occurrence of polyps, discusses the molecular mechanisms based on genomics, transcriptomics, proteomics and metabolomics, sorts out individualized treatment measures such as precision screening, targeted intervention, immune regulation and environmental control, constructs a digital health management model, optimizes the precise diagnosis and treatment path of colorectal polyps, provides theoretical support for clinical practice, and promotes the application of precision medicine in the field of digestive disease prevention and treatment.

1. 引言

结直肠息肉是结直肠癌发生的主要病理前体，其发生受遗传易感性、表观遗传修饰、微生物代谢失衡、免疫炎症反应及环境暴露因素影响。传统治疗模式依赖内镜切除与常规随访，缺乏针对个体病理分型的精准干预。精准医学整合基因组学、转录组学、代谢组学及微生物组学数据，依托高通量测序、单细胞分析及人工智能决策模型，实现分子分型指导下的个体化干预[1]。基于多组学整合的精准筛查、靶向治疗、免疫调节及生活方式优化，明显改善结直肠息肉管理效果，降低恶性转化风险。本研究系统总结精准医学背景下结直肠息肉的危险因素、分子机制及个体化治疗策略，为精准防治提供理论依据及临床实践指导。

2. 精准医学概述

精准医学是一种基于个体基因组、表观遗传、微生物组及免疫特征的医学模式，采用高通量测序、单细胞分析及生物信息学技术，实现疾病的精确分型、风险评估及个体化干预。在结直肠息肉的发生发展过程中，遗传因素、生活方式、环境暴露及免疫调控均起关键作用，精准医学能够整合多组学数据，识别分子病理特征，优化诊断及治疗策略，提高疾病管理的精准度。遗传因素在结直肠息肉形成中占据关键地位，APC、KRAS、BRAF及TP53等驱动基因突变影响细胞增殖与凋亡调控，精准医学依托基因组学分析，识别高危突变，为遗传易感人群提供靶向筛查方案[2]。表观遗传修饰调控基因表达，DNA甲基化、组蛋白去乙酰化及非编码RNA失衡可促进息肉形成，精准医学利用表观遗传标志物检测，实现早期诊断及靶向干预。肠道微生态稳态紊乱影响炎症微环境及癌变进程，微生物组学研究揭示肠道菌群代谢产物对息肉病理演变的作用，精准医学利用菌群调控策略优化防治手段。免疫异常在息肉病变进展中发挥关键作用，肿瘤微环境免疫浸润模式决定息肉恶变风险，精准医学依托免疫组学分析，筛选免疫治疗靶点，提高干预效果。结合基因检测、表观遗传分析、微生物组调控及免疫治疗，精准医学在结直肠息肉的防治体系中具有应用价值，可实现风险分级评估及精准治疗，推动结直肠息肉管理向精细化、高效化方向发展。

3. 结直肠息肉危险因素研究进展

3.1. 遗传因素

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一种由APC基因突变引起的常染色体显性遗传综合征，患者在青少年时期即出现结肠内多发性腺瘤性息肉，若不进行干预，几乎所有患者在40岁前发展为结直肠癌。林奇综合征(遗传性非息肉病性结直肠癌，HNPCC)由DNA错配修复基因(如MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)突变引起，携带者一生中罹患结直肠癌的风险高达80%。散发性结直肠息肉患者中，约15.5%携带与癌症相关的遗传性基因突变[3]。另外，一级亲属(父母、兄弟姐妹或子女)患有结直肠癌，其他家庭成员的患病风险约为一般人群的两倍。研究还发现，若有两位一级亲属患有结直肠癌，或一位一级亲属加上父母任何一方的家族史，风险会增加。

3.2. 生活方式因素

吸烟与结直肠息肉的风险相关。一项研究指出，每年吸烟20包的个体，其患息肉的可能性是不吸烟者的1.87倍[4]。饮酒同样增加风险，每周饮酒3天的人群，腺瘤性息肉的患病率提高了2.01倍。饮食结构对结直肠息肉的形成也有主要作用。高脂肪、加工肉类和精制碳水化合物的摄入与约80%的结肠息肉病例相关。相反，水果、蔬菜和全谷物的摄入具有保护作用。同时，长期食用冷藏食品可能导致结直肠息肉发病年龄提前。肥胖与结直肠息肉的发生密切相关。研究显示，体重指数(BMI)为25~30 kg/m²的人群，腺瘤性息肉的发生率高于BMI较低者[5]。高甘油三酯血症和血浆总胆固醇水平升高也与息肉的发病率增加有关。缺乏体力活动被认为是结直肠息肉的危险因素。研究表明，增加运动的数量和频率可能有助于延缓结直肠息肉的发展。慢性便秘可能增加结直肠息肉的风险。一项研究显示，在463例慢性便秘患者中，息肉检出率为47.73%，提示慢性便秘增加了结直肠息肉的发病率[6]。代谢综合征、高脂血症、非酒精性脂肪性肝病和2型糖尿病等代谢异常也被认为是结直肠息肉的高危因素。研究发现，高水平的血清总胆固醇和甘油三酯与息肉的发病机制密切相关。不健康的生活方式选择(例如加工肉制品摄入量高而水果和蔬菜摄入量低的饮食、久坐不动的行为、肥胖症、吸烟和过量饮酒)都会增加风险。

3.3. 环境因素

研究表明，环境污染物的暴露可能增加结直肠息肉的风险[7]。如长期接触大气污染、水污染等环境污染物可能与结直肠病变的发生相关。另外，重金属污染也是一个值得关注的因素。一项病例对照研究发现，全血铅水平升高与进展期结直肠肿瘤的患病风险相关[8]。因此，环境污染物的暴露可能增加结直肠息肉的发生风险。

3.4. 免疫因素

慢性炎症可采用多种方式促进肿瘤的发生发展。一方面，炎症可促进细胞增殖、细胞外基质的降解与重塑；另一方面，炎症引起的附加损伤可导致细胞凋亡、坏死，利用活性氧和氮(reactive oxygen and nitrogen species, RONS)引起DNA损伤及基因突变，从而导致肿瘤的形成。免疫微环境的改变也与结直肠腺瘤的发生密切相关。研究发现，结直肠腺瘤组织中胰岛素样生长因子-1Ec (IGF-1Ec)过度表达，提示其可能参与了结直肠腺瘤的发展[9]。

4. 结直肠息肉分析机制

4.1. 遗传分子机制

结直肠息肉的发生涉及多个关键遗传信号通路的异常激活或抑制，核心机制围绕细胞增殖、凋亡失衡、DNA修复障碍及微环境调控异常展开[10]。Wnt/β-catenin信号通路是腺瘤性息肉形成的核心驱动机制。APC基因编码的蛋白复合物调控β-catenin的降解，维持细胞稳态。APC失活突变导致β-catenin在细胞核内积聚，异常激活TCF/LEF转录因子，诱导MYC、CCND1等促增殖基因表达，加速肠上皮细胞异常增殖，使腺瘤样息肉形成[11]。RAS/RAF/MEK/ERK通路在息肉恶性转化过程中发挥关键作用。KRAS突变导致GTP结合状态持续激活，使细胞信号无法终止，驱动MAPK级联反应，诱导增殖基因表达，增强细胞耐凋亡能力，使腺瘤向进展性病变发展[12]。BRAF突变，特别是V600E突变，广泛存在于锯齿状息肉，与异常甲基化密切相关，可利用沉默MLH1等错配修复基因，促进微卫星不稳定性(MSI)型息肉的发生。TP53信号通路在腺瘤向癌变的关键阶段失活[13]。TP53编码的p53蛋白可感应DNA损伤并触发细胞周期停滞和凋亡，但在突变情况下，凋亡信号丧失，细胞逃避免疫清除，使腺瘤向浸润性病变演进[14]。另外，PI3K/AKT/mTOR通路失调进一步增强细胞存活信号，并利用抑制GSK-3β活性，间接强化β-catenin稳定性，加速息肉进展[15]。DNA错配修复(MMR)系统功能障碍导致微卫星不稳定(MSI)，使短串联重复序列区域易于突变，加速细胞周期调控基因(如TGFBR2、BAX)的失活，增强细胞抗凋亡能力，为MSI型结直肠腺瘤提供遗传基础[16]。这些分子通路相互交织，形成遗传网络异常，驱动息肉的发生、发展及恶性转化，精准医学依赖多组学数据解析这些机制，为个体化干预提供理论依据[17]。

4.2. 表观遗传调控机制

结直肠息肉的发生和进展不但涉及基因突变，还受到表观遗传学改变的深刻影响[18]。表观遗传调控主要涵盖DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控等机制[19]。DNA甲基化是表观遗传调控的关键方式。在结直肠息肉中，肿瘤抑制基因启动子区域的CpG岛常出现异常甲基化，导致基因表达沉默[20]。如MLH1基因的启动子高甲基化可引起DNA错配修复功能缺失，促进微卫星不稳定性(MSI)的发生，加速息肉向恶性病变的转化[21]。组蛋白修饰经过影响染色质结构，调控基因的转录活性。组蛋白乙酰化通常与基因激活相关，而去乙酰化则导致基因沉默[22]。在结直肠息肉中，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的过度表达可引起肿瘤抑制基因的沉默，促进息肉的形成和进展[23]。非编码RNA，特别是长链非编码RNA (LncRNA)和微小RNA (miRNA)，在表观遗传调控中发挥作用[24]。LncRNA可以利用与DNA、RNA或蛋白质相互作用，影响基因的转录和后转录调控[25]。如LncRNA HOTAIR在结直肠癌中高表达，可经过招募PRC2复合物导致组蛋白H3K27的三甲基化，进而沉默肿瘤抑制基因，促进息肉的恶性转化[26]。环状RNA (circRNA)作为一类新型非编码RNA，也参与结直肠息肉的表观遗传调控[27]。circRNA可以作为miRNA的海绵，调控miRNA的活性，从而影响下游基因的表达。如circRNA ciRS-7利用吸附miR-7，解除对其靶基因的抑制，促进结直肠癌细胞的增殖和迁移[28]。表观遗传调控机制在结直肠息肉的发生和进展中起着关键作用。

4.3. 微生物代谢机制

结直肠息肉的发生和进展与肠道微生物群的代谢活动密切相关。研究表明，肠道菌群失调可经过多种代谢途径影响结直肠黏膜的健康，促进息肉的形成。具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)在结直肠息肉组织中的丰度增加[29]。该菌经过其黏附素FadA与宿主细胞E-钙黏蛋白结合，激活β-连环蛋白(β-catenin)信号通路，促进细胞增殖和炎症反应，进而推动息肉的发生和发展[30]。短链脂肪酸(SCFAs)是肠道菌群发酵膳食纤维的主要代谢产物，其中丁酸盐具有抑制结直肠癌细胞增殖、诱导凋亡和调节免疫反应的作用[31]。然而，在结直肠息肉患者中，产丁酸盐菌群的丰度下降，导致丁酸盐水平降低，削弱了对息肉形成的抑制作用[32]。另外，肠道微生物代谢产生的次级胆汁酸，如脱氧胆酸(DCA)，可利用诱导氧化应激和DNA损伤，促进结直肠上皮细胞的恶性转化[33]。研究发现，结直肠息肉患者的肠道中，负责胆汁酸脱羟基化的菌群丰度增加，导致次级胆汁酸水平升高，进而推动息肉的进展[34]。肠道微生物的代谢活动利用多种机制影响结直肠息肉的发生和发展。

4.4. 免疫反应机制

慢性炎症状态下，肠道黏膜免疫屏障功能受损，导致免疫细胞浸润和促炎性细胞因子释放，进而促进息肉的形成和恶性转化。研究表明，溃疡性结肠炎(UC)患者的癌变机制主要涉及氧化应激、异常免疫反应和肠道菌群失调，这些因素引起机体遗传和表观遗传的改变，最终导致上皮细胞克隆性增生[35]。在UC相关的结直肠癌(CAC)中，慢性炎症引发的免疫反应被认为是癌变的独立危险因素。同时，免疫检查点分子如程序性死亡受体-1 (PD-1)及其配体(PD-L1)在结直肠癌的免疫逃逸机制中发挥作用。免疫检查点抑制剂(ICIs)经过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性，已在结直肠癌的治疗中展现出潜力[36]。然而，部分患者对ICIs治疗产生耐药性，提示免疫反应机制的复杂性。深入研究免疫相关机制，有助于为结直肠息肉的预防和治疗提供新的思路。

5. 精准医学背景下结直肠息肉临床治疗

5.1. 遗传因素精准治疗

在精准医学背景下，结直肠息肉的遗传因素精准治疗逐步向更为精细化的方向发展，在内镜下治疗领域，结合人工智能(AI)技术与微创手术方式的创新应用，为临床提供了更为高效且精准的治疗手段。随着基因组学和分子病理学的进步，遗传因素对结直肠息肉的分型、预后和治疗方案的影响日益显著。一项2020年发表的研究表明，基于AI算法的内镜系统在结直肠息肉识别率上达到了95%以上，相较传统内镜操作提高了约10%的准确性[37]。这项技术的运用能够提高息肉的早期发现率，还能通过自动化分型系统指导医生选择最合适的治疗方式，如内镜下切除或联合治疗方案。内镜治疗的最新发展方向是内镜联合微创腹腔镜手术的应用，特别是对于大体积、多发性或位于难治部位的结直肠息肉，内镜和腹腔镜的联动治疗具有关键意义[38]。内镜下切除对于早期结直肠息肉能够实现精准的病灶局部切除，而在较复杂或较大的息肉切除时，腹腔镜可以通过最小的创口进行辅助，精准地切除病变区域，并进行必要的肠道重建[39]。如采用内镜下分段切除技术时，结合腹腔镜进行可视化精准引导，能够确保切除范围与深度的准确性，减少操作中的盲目性，降低穿孔及出血等并发症发生的风险。一项多中心临床试验数据显示，结合内镜和腹腔镜治疗的患者，其术后并发症发生率较单纯内镜治疗的患者降低了18%。根据精准的基因检测结果，医生可以针对不同基因突变类型选择合适的治疗方法[40]。针对携带KRAS突变的结直肠息肉患者，内镜下局部药物注射可抑制息肉增殖，而结合靶向治疗的内镜治疗则提供了精准消融的可能。相关研究显示，靶向药物与内镜局部注射治疗联合使用，治疗KRAS突变型息肉的效果优于传统单一治疗，显著降低了复发率[41]。随着基因组学、AI技术和微创手术的发展，内镜治疗将更加精细化，有助于结直肠息肉的早期发现、精准治疗及复发预测，推动结直肠癌早筛和早治的精准医学理念在临床中的应用。

5.2. 生活方式干预调整

精准医学模式下，结直肠息肉患者的生活方式干预结合营养基因检测、代谢组学分析和肠道微生态监测，实施个体化干预。膳食调整以高纤维、低脂低糖为主，基因组分析优化脂肪酸代谢，多项研究表明，膳食纤维每增加10克/日，息肉复发率降低15%。定制化膳食方案实施3个月后，腺瘤体积减少20%，炎症因子下降[42]。数字平台监控膳食和生物标志物，利用机器学习调控营养状态。运动干预根据基因型设计方案，研究发现运动负荷在4~6 METs间，最大摄氧量提高15%，息肉新生率下降25% [43]。运动改善肠道菌群多样性，增加短链脂肪酸，减少促炎因子。心理干预通过认知行为治疗改善情绪，降低交感神经活性，减轻肠黏膜炎症。南京医科大学研究显示，综合干预方案使息肉新生率减少18%，血清促炎因子下降30%。

5.3. 环境因素控制改善

空气中的PM2.5、重金属、农药残留等污染物可激活肠道炎症，导致DNA氧化损伤和细胞周期紊乱。研究发现，高污染区域居民结直肠息肉发生率较低污染区域高20%至30% [44]。数字健康平台结合环境监测、个体基因组和代谢组数据，构建精准暴露评估模型，为个体化环境干预提供依据。2018年，北京协和医院通过环境改善和抗氧化剂补充，半年内息肉新发率下降25% [45]。2020年，武汉大学研究发现，干预组息肉新生率下降18%，抗氧化酶活性提高，促炎因子降低[46]。多项研究验证精准环境干预在改善空气质量、降低暴露剂量及抑制氧化应激方面的疗效。数字健康平台整合数据，推动个体化环境风险控制向临床应用转化。

5.4. 免疫调节炎症控制

结直肠息肉患者肠黏膜中促炎性细胞因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α)浓度升高，伴随免疫检查点分子(PD-1、PD-L1、CTLA-4)表达异常，激活NF-κB、JAK/STAT和MAPK信号通路，导致局部炎症和免疫耐受[47]。单细胞RNA测序显示高风险患者肠黏膜内CD4⁺Th17细胞和调节性T细胞比例失衡，炎症因子异常升高。某项前瞻性试验采用低剂量PD-1抑制剂联合COX-2抑制剂和IL-6R拮抗剂治疗腺瘤患者，18个月后随访结果显示促炎因子下降，新生腺瘤发生率下降20% [48]。沈振艳等[49]采用抗IL-17单抗secukinumab治疗Th17细胞升高的患者，治疗后肠黏膜炎症减少，促炎因子恢复正常，新生息肉数量明显减少。数字健康平台通过整合患者的基因组、蛋白质组等数据，构建炎症风险预测模型，实时监控局部免疫状态[50]。多中心临床研究证实，精准免疫调节治疗可显著改善肠黏膜局部免疫微环境，降低腺瘤进展风险，推动免疫治疗向精准医疗转化。

6. 结语

精准医学在结直肠息肉的临床研究与治疗实践中构建了基于多组学整合、个体化干预与动态监测的精准干预体系。精准医学模式推动结直肠息肉从早期诊断到个体化治疗的全程精准化，提升临床疗效，优化患者长期管理策略，为结直肠癌防治提供支撑。

NOTES

^*通讯作者。