关于射血分数保留性心力衰竭的诊治研究进展

Advances in Diagnosis and Treatment of Heart Failure with Ejection Fraction Preservation

摘要: 射血分数保留性心衰(Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, HFpEF)是一种心力衰竭的亚型，复杂的病理机制导致无法为其制定一个标准的诊疗方案，因此人们不断研究寻找合适的辅助诊断技术以及有效的药物。现如今超声心动图、心脏磁共振和血清利钠肽等检查结合使得HFpEF的诊断准确率得到了极大的提高，各项临床试验证明了钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitor, SGLT2-i)等药物的使用明显改善了HFpEF患者的生存及预后。本文就HFpEF患者的诊断与治疗最新进展作一综述。

Abstract: Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is a subtype of heart failure whose complex pathologic mechanisms prevent a standard diagnosis and treatment regimen. Therefore, people continue to search for appropriate auxiliary diagnostic technology and effective drugs. Nowadays, the diagnostic accuracy of HFpEF has been greatly improved by the combination of echocardiography, cardiac magnetic resonance and serum natriuretic peptide. Various clinical trials have demonstrated that the use of drugs such as Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor (SGLT2-i) can significantly improve the survival and prognosis of HFpEF patients. This article reviews the recent progress in diagnosis and treatment of HFpEF patients.

1. 前言

心力衰竭(Heart Faliure, HF)是一种具有多种因素、病因和病理生理表现的临床综合征，2021年欧洲心脏病学会(ESC)根据左心室射血分数(LVEF)对慢性心力衰竭进行了分类，将其分为射血分数降低型(HFrEF, LVEF ≤ 40%)、射血分数中间型(HFmrEF, 41% ≤ LVEF ≤ 49%)、射血分数保留型(HFpEF, LVEF ≥ 50%)，其中随着肥胖、高血压、糖尿病在人群中的发病率不断升高，HFpEF患者约占心衰患者的一半。由于HFpEF复杂的病理机制，目前暂无系统的诊疗指导，因此，如何更好地去诊断与治疗HFpEF患者成了当下亟需解决的问题。近年来心脏磁共振(Cardiac Magnetic Resonance, CMR)技术的应用以及以钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(Sodium-Glucose Co-Transporter 2, SGLT2-i)为代表的药物的出现，为HFpEF的早期诊断与治疗提供了新思路。本文就HFpEF患者的诊断与治疗最新进展作一综述。

2. HFpEF患者的诊断

2.1. 超声心动图及利钠肽

HFpEF的诊断金标准为有创血流动力学检测，由于其为有创检查，具有一定的危险性，暂无指南推荐将其作为临床诊断首选。2020年ESC指南推荐使用的HFA-PEFF评分系统[1]，通过综合分析患者的室间隔和外侧二尖瓣环舒张早期速度峰值(e')、二尖瓣舒张早期血流速度峰值(E)/室间隔和外侧二尖瓣环舒张早期速度峰值平均值(e')、左房容积指数(Left atrial volume index, LAVI)、利钠肽水平等，符合一项主要标准得2分，次要标准得1分，同一评分区域的主要标准和次要标准不可同时相加，且每个评分区域最多计2分，总分 ≥ 5分即可考虑诊断HFpEF。由于实际临床上可能无法获得完整的诊断参数，导致HFA-PEFF评分系统的实用性受到了限制，因此在2021年ESC指南中对其进行了简化[2]，当患者出现疑似心力衰竭的症状与体征时，及时地进行超声心动图以及血清利钠肽(BNP或NT-ProBNP)等检查，若LVEF ≥ 50%，则满足以下其中一项即可考虑诊断HFpEF：1) 超声心动图测定二尖瓣血流频谱舒张早期峰值速度(E)/组织多普勒二尖瓣瓣环舒张早期峰值速度(e') ≥ 15；2) 窦性心律患者BNP ≥ 35 pg/ml或NT-proBNP ≥ 125 pg/ml，心房颤动患者BNP ≥ 105 pg/ml或NT-proBNP ≥ 365 pg/ml [3]。

2.2. 心脏磁共振的应用

心脏舒张功能障碍和冠状动脉微血管功能障碍是HFpEF重要的发病机制，其难以早期准确测量，目前大多数左室舒张功能障碍是通过超声心动图获得，但与正常值有重叠，且舒张功能障碍的临界值存在差异，因此，寻找新的辅助诊断技术是必需的。CMR传统上不被认为是一种适用于评估舒张功能障碍的技术，但由于其高空间分辨率可能在准确测量相关参数上发挥重要作用，近年来，CMR已被用于评估左室舒张功能中最常用的参数。与超声心动图相比，CMR解决了超声心动图静息状态下不能准确地识别HFpEF患者以及运动负荷试验时图像质量降低的问题，且能够更加准确地得到左室体积和质量等参数[2]，在此基础上，研究人员发现了大量新兴技术，使得HFpEF的诊断有了更多的选择。

一项荟萃分析显示，目前常用的CMR技术有四种[4]：标记、时间/容积曲线、用速度编码相衬序列定量二尖瓣流入、左房及左室特征跟踪。左心室舒张期利用标记评估各种参数，其中当舒张早期扭转剪切角峰值变化与容积变化(dφ'/dV') ≥ 6.2时，对HFpEF的特异性为100%，敏感性为72% [5]；研究表明，HFpEF患者的纵向应变率(Global Longitudinal Strain, GLS)有所减少[6]，当纵向应变率 < 13%的阈值时，对HFpEF诊断特异性为100% [7]，证明了GLS在诊断HFpEF和区分早期收缩功能障碍方面具有较高的潜力。通过时间/容积曲线评估左室整体和局部舒张功能，发现HFpEF患者的峰值充盈率(PFR)/舒张末期容积(EDV)较低，达到峰值的时间(T-PFR)延长，充盈达峰时间占比(% T-PFR)升高[8]，提示这些指标可以用来预测HFpEF患者。利用速度编码相衬序列获得E/e值，评估是否存在左室舒张功能障碍。左室特征跟踪技术是一种新颖的技术，通过跟踪获取左室的纵向、周向和径向舒张应变率，发现HFpEF患者的周向应变率降低[9]，证明了左室特征跟踪技术预测HFpEF的可行性。除此之外，Backhaus等人[10]采用最新发展的实时心脏磁共振(RT-CMR)技术对可能患有HFpEF的病人进行CMR运动负荷试验，研究发现，与静息状态下相比，负荷运动时HFpEF患者的E/e'、利钠肽水平、LAVI均更高，在经有创血流动力学确诊的HFpEF患者中，约44%的患者是在静息状态下诊断，56%的患者只有在运动负荷状态下才能确诊，证明了RT-CMR可以在生理运动中高度准确地识别HFpEF，这使得该测试成为有创血流动力学检测的潜在有效的无创替代方法。

3. HFpEF患者的常规治疗

由于HFpEF病理生理学及其病因的异质性，目前还没有一种治疗方案被证明可以有效地降低HFpEF患者的发病率及死亡率[11]，因此治疗HFpEF患者的目标是缓解症状、改善生活质量，并降低死亡风险。传统心衰治疗使用的“金三角”方案——醛固酮受体拮抗剂(Mineralocorticoid Receptor Antagonist, MRA)、血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor, ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin-Receptor Blocker, ARB)和β受体阻滞剂经过长期的临床验证，发现其对HFpEF的治疗和预后并无明显改善[12]。近年来，随着临床循证医学的发展，HFpEF的治疗药物由原先的“金三角”方案变为“新四联”方案——MRA、ACEI/ARB/ARNI (血管紧张素受体–脑啡肽酶抑制剂，Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor)、β受体阻滞剂，该方案目前已经得到了广泛的推荐。

3.1. MRA

MRA的药理学机制为在肾上皮细胞阻断水、钠的重吸收[13]，从而解除水钠潴留状态，降低心脏负荷，同时还可以抑制醛固酮受体介导的促炎、促纤维化作用[14]，以达到改善心脏功能的效果。Ambarish Pandey等人[12]系统评价了MRA对射血分数保留的舒张功能障碍患者的心脏结构及功能影响，通过纳入942项随机对照试验，采用加权平均差(WMD)和95%置信区间(CI)对治疗组和对照组进行比较，与对照组相比，使用MRA对HFpEF患者的E/e有着明显的收益(n = 4; WMD [95% CI]: −1.85 [−2.24, −1.46]; P < 0.00001)；使用MRA组左心室舒张末期直径略有减少，并有显著性趋势(n = 3, WMD [95% CI]: −1.04 mm [−2.11, 0.04]; P = 0.06)，提示舒张功能有所改善，最近一项针对Aldo-DHF、TOPCAT和HOMAGE试验的个体患者数据meta分析证实了MRA对HFpEF患者心脏舒张功能的有益作用[15]。由于目前相关研究以及研究人群的总样本量不够充分，故需要进一步的长期随访研究来确定舒张功能的这些有利变化是否可以视为这些患者的临床症状改善。

3.2. ACEI/ARB/ARNI

众所周知，ACEI或ARB是心衰的有效治疗药物，但由于HFpEF的心脏收缩功能正常，传统的ACEI和ARB在治疗HFpEF方面并未展现出显著的疗效[16]，因此人们开发出了一种同时作用于血管紧张素受体和新利尿肽受体的药物：ARNI，ARNI不仅可以通过抑制血管紧张素受体达到改善改善心肌重构的效果，还可以拮抗脑啡肽酶对利钠肽介导的利尿、舒张血管、减少心肌纤维化并改善心肌松弛的抑制作用[17]，该药物目前的代表药物是沙库巴曲缬沙坦。PARAGON-HF试验通过对比沙库巴曲缬沙坦组患者与缬沙坦组患者的心血管死亡率和总住院率，结果显示沙库巴曲缬沙坦对降低HFpEF患者的死亡率没有明显效果(HR = 0.95, 95% CI: 0.79~1.16)，但在降低住院率方面初显成效(HR = 0.85, 95% CI: 0.72~1.00, P = 0.056) [18]。Emil Eik Nielsen等人通过纳入1497名HFpEF患者的试验数据，分析得出在评估全因死亡率、严重不良事件、心肌梗死、非严重不良事件、生活质量和射血分数时，没有证据表明沙库巴曲缬沙坦与对照组之间存在差异[19]。沙库巴曲缬沙坦对HFrEF患者有效，但在HFpEF患者中的疗效尚不明确。沙库巴曲缬沙坦在HFpEF中的疗效存在显著异质性，可能对特定亚组(如女性、LVEF较低、高血压或高BNP患者)更有效，但整体证据仍不充分。研究偏倚(如临床试验设计、入选标准、终点选择)可能影响结论的可靠性。未来需更精准的患者分层和更严格的RCT来优化治疗策略。

3.3. β受体阻滞剂

β受体阻滞剂(beta-blockers)是一类药物，通过阻断心脏中的β肾上腺素能受体，减慢心率、降低心肌收缩力和舒张力，从而减轻心脏负担，改善心脏功能。目前研究已发现β受体阻滞剂可以有效降低HFrEF患者的死亡率及发病率，但对于HFpEF是否有效仍缺乏明确的数据证明。OPTIMIZE-HF研究中，服用β受体阻滞剂患者组与服用安慰剂患者组的全因死亡率及全因住院率并无明显差异[20]。一项奈比洛尔与卡维地洛的对比研究发现，两组的左心室GLS在随访超声心动图上均有所改善(卡维地洛组从−14.8% ± 3.3%提高到−16.4% ± 3.9%，P = 0.20；奈比洛尔组从−15.5% ± 3.5%提高到−18.5% ± 5.1%，P = 0.06)，但两组的NYHA等级和住院率并无明显变化[21]。TOPCAT试验的二次分析显示[22]，当LVEF ≥ 50%时，HFpEF患者较高的住院风险与使用β受体阻滞剂有一定的相关性(HR = 1.74, 95% CI, 1.28~2.37, P < 0.001)，但在LVEF处于45%~49%之间的患者并无此现象(HR = 0.68, 95% CI, 0.28~1.63, P = 0.39)。日本的舒张性心力衰竭研究提示，一定剂量的卡维地洛对于HFpEF患者的治疗是有一定的效果的[23]。可见目前关于β受体阻滞剂治疗HFpEF是否有效并无统一的标准与指南推荐，快速型心律失常或交感过度激活的患者可能获益(如降低心室率)，合并冠心病、房颤或高血压的患者可能因β受体阻滞剂的基础作用受益，但单纯HFpEF患者可能无明显改善。此外，β受体阻滞剂多用于合并冠心病或高血压的患者，这些患者本身预后较差，可能掩盖真实疗效。同时现有研究样本量不够充分，研究周期不够，且HFpEF进展缓慢，短期试验可能错过潜在差异。理论上β受体阻滞剂具有改善心脏功能、减轻心衰症状，并降低死亡风险的作用，但仍需要进一步的研究去证明。

3.4. SGLT2-i

SGLT2-i药物最初研发应用于糖尿病的治疗，其药物机制为通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，促使大量葡萄糖通过尿液排出，从而降低血糖水平。在验证其药物疗效和安全性的试验中，证明了SGLT2-i不仅具有良好的降糖效用，还具有降低心力衰竭住院风险和肾脏结局的作用[24]，开启了心衰治疗的“新大门”。DAPA-HF试验证实了在HFrEF患者中，无论是否合并2型糖尿病，SGLT2-i对于降低心衰事件恶化及心血管死亡风险的疗效是肯定的[25]，因此人们猜测其在治疗HFpEF上可能也有一定的效果。虽然HFpEF的确切治疗方法仍然有限，但一些研究已经表明SGLT2-i可能对改善HFpEF患者的生活质量和心血管结局有积极作用。EMPEROR-Preserved试验通过双盲法试验，将5988例射血分数保留性、心功能II级至IV级的心力衰竭患者随机分组，两组分别在常规治疗的基础上联用恩格列净(每日一次，每次10 mg)或安慰剂，结果显示，与安慰剂组相比，恩格列净组的心衰事件恶化的风险降低了23% (HR = 0.77, 95% CI: 0.67~0.87, P < 0.0001)，心血管死亡或心力衰竭住院的风险降低了21% (HR = 0.79, 95% CI: 0.69~0.9, P < 0.001) [26]。DELIVER试验在慢性心力衰竭和LVEF > 40%的患者中，比较达格列净10 mg每日一次与安慰剂的效果，结果显示，达格列净组的心血管死亡及心衰住院率明显低于安慰剂组(HR = 0.82, 95% CI, 0.73~0.90, P < 0.001) [27]。一项大型安慰剂对照试验的meta分析表明，使用SGLT2-i患者组的心血管死亡或心力衰竭住院的复合结局风险降低了23%，心血管死亡风险降低了14% [28]。除此之外，人们在评价SGLT2-i治疗心力衰竭的安全性时发现，SGLT2-i在降低心血管不良事件的同时，也会使尿路感染的风险显著升高[29]。目前关于使用SGLT2-i治疗HFpEF的试验仍在不断进行中，结合现有的试验结果及各种荟萃分析可知，尽管其有一定的风险会造成尿路感染，但在降低心血管死亡率和再住院率等事件中的效果是非常显著的，因此指南将其作为治疗HFpEF的一类推荐药物。但关于SGLT2-i作用的具体机制尚不明确。目前研究发现，SGLT2-i通过改善环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶或蛋白激酶G信号，使得肌丝蛋白的蛋白激酶G依赖性磷酸化恢复，改善心肌细胞的病理性僵硬，进而改善心脏的舒张功能[30]。除此之外，SGLT2-i能够促进心脏成纤维细胞中的AMPK磷酸化，减少心肌纤维化和促炎标志物，增加心室顺应性，对HFpEF患者的心功能具有一定的改善作用[31]。同时，SGLT2-i可减少人HFpEF心肌的氧化应激和炎症，增加一氧化氮的生物利用度，改善心肌细胞肥大及纤维化，从而改善人心肌的舒张功能[32]。通过以上途径，SGLT2-i可对HFpEF患者的预后产生积极影响。然而，尚需更多研究来验证这些发现，并确定SGLT2-i在HFpEF治疗中的确切作用机制。

4. HFpEF患者的其他治疗

近年来，针对HFpEF病因及并发症建立治疗方案得到了广泛推荐[33]，肥胖作为心力衰竭的高危因素，不仅易引起高血压等疾病，还会增加心脏的负荷，并且肥胖患者占HFpEF患者的大多数，因此肥胖的治疗对于HFpEF患者是不可或缺的，强效长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)的出现为HFpEF的肥胖表型提供了新的治疗方案。STEP-HFpEF是第一个专门针对肥胖作为治疗目标的临床试验项目，试验结果表明，接受司美格鲁肽治疗患者组的体重变化为−13.3%，安慰剂患者组的为−2.6% (ETD: −10.7%, 95% CI: −11.9%~−9.4%, P < 0.001)，堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分(KCCQ-CSS)的平均变化为司美格鲁肽组16.6分，安慰剂组8.7分(ETD：7.8分，95% CI，4.8~10.9，P < 0.001)，此外，与安慰剂相比，司美格鲁肽降低了NTproBNP水平[34]。试验证明了使用GLP-1不仅可以显著降低体重及多种心脏危险因素，并且在降低主要不良心血管事件的发生率上也有着显著的效果[35]。STEP-HFpEF DM试验以首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中为主要结局研究在心血管风险高的2型糖尿病患者中司美格鲁肽的疗效，结果显示，与接受安慰剂的患者相比，接受司美格鲁肽治疗的患者主要复合结局风险显著降低26%，但死亡风险并无显著变化[36]。目前相关试验表明GLP-1在治疗HFpEF上具有良好的前景，但仍存在一定的局限性，因此是否可以在临床实际中常规使用该药物暂无确凿的证据，仍需进一步的研究发现。

除此之外，HFpEF患者通常伴随有高血压、糖尿病等慢性疾病，因此，控制和治疗这些基础疾病非常重要，HFpEF诊断与治疗中国专家共识推荐在药物治疗的基础上，加以饮食控制、锻炼等手段[3]，有效地管理和控制这些疾病的进展，可以减少并发症的发生，以减少对心脏功能的进一步影响。

5. 总结与展望

总而言之，近年来关于HFpEF的诊断与治疗的研究都取得了不错的进展，诊断方面涌现出了许多新兴辅助技术，CMR展现出了较高的数据准确性，若能解决CMR的临床实用性问题，将其与心衰相关指标相结合，HFpEF的诊断准确率有望得到一个极大的提高。治疗方面，各种新型药物被发现对于HFpEF有着不错的疗效，其中SGLT2-i在降低心血管死亡及再住院等风险上展现出了不凡的效果，但由于HFpEF复杂的病因机制，使得其诊断与治疗具有极大的挑战性，目前尚无一个明确的标准方案；GLP-1类药物不仅可以用于治疗糖尿病，并且对改善HFpEF患者预后也有一定的收益。此外，无论诊断还是治疗，现有的结果均存在着临床研究不足的问题，仍需进一步的研究去验证。随着研究的不断深入，越来越多的诊断技术与治疗方案被应用于临床，相信在不久的将来，HFpEF这一难题将被攻克，通过早期精准的诊断，进而选择合理的治疗方案和良好的生活方式，使得患者可以获得长期的症状缓解和生活质量的改善。

基金项目

2023年安徽省高校自然科学研究项目(2023AH053385)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。