1. 引言
甲型流感病毒为RNA病毒，感染人的主要类型是H1N1、H3N2亚型[1]。人体感染甲型流感病毒后，新复制的子代病毒通过呼吸道黏膜扩散，感染其他细胞，诱发细胞因子风暴、全身炎症反应，导致急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、休克及多脏器功能衰竭[2]，肺炎是甲型流感最常见的并发症[3]。本文通过临床药师参与一例临床甲流患者肺部感染抗感染治疗方案的调整，分析其抗感染治疗的过程和方案调整的思考。
2. 入院病历摘要
患者，男，41岁，90 kg，因“反复咳嗽、气促1月余，加重伴发热1天”于2023年3月21日入院。患者于1月余前无明显诱因出现干咳，伴有活动后气促、双下肢浮肿。1天前无明显诱因咳嗽加重伴喘息，并出现发热，T39.9℃，在当地医院诊断为“肺部感染”。因患者神志模糊，持续氧饱和度(SPO2) 75%低、喘息明显，呼吸频率34次/分，心率116次/分，双肺呼吸音粗，可闻及散在湿罗音及痰鸣音，收住ICU。既往有“高血压3级、主动脉夹层支架植入术”病史4年余，术后长期口服氨氯地平片降压治疗。初步诊断：1) 重症肺炎(病毒性？细菌性？)；2) II型呼吸衰竭；3) 呼吸性酸中毒；4) 低蛋白血症；5) 主动脉夹层支架植入术后；6) 高血压3级，很高危组。
3. 诊疗经过
D1 (3月21日)
患者转入ICU，血氧饱和度78%，口唇及肢端发绀，立即予以气管插管，患者痰多、粘稠，予以吸痰，开通深静脉。患者发热，T38.9℃。血常规：白细胞(WBC) 20.5 × 10^9/L、中性粒细胞百分比(NEUT%) 83.6%；肌酐136 umol/L，肝功能无异常。胸部CT提示：双肺感染(见图1)，正值流感流行季节。
初始抗感染方案：美罗培南1 g，q8h ivgtt。
磷酸奥司他韦胶囊75 mg，bid，po。
Figure 1. Chest CT
图1. 胸部CT
D2 (3月22日)
患者发热，T38.7℃。血氧饱和度75%~89%，气道内分泌物量多，黄白色粘稠痰。流行性出血热病毒抗体阴性；甲型流感(H1N1)核酸检测：阳性(+)；PCT 54.36 ng/ml，回报危急值。
D4 (3月24日)
患者发热，T39℃。心脏彩超：1) 左房、左室扩大；2) 左室收缩功能减低，EF：47%。痰培养、呼吸道病原体抗体谱、类风湿关节炎自身抗体谱均为阴性。酶联九项：巨细胞、风疹病毒抗体IgG，单纯疱疹病毒I型IgG均为阳性。血常规：WBC 7.3 × 10^9/L、NEUT% 77.2%，hCRP 13.13 mg/dL，PCT 16.22 ng/ml，感染指标均较前下降。
D6 (3月26日)
患者发热，T39.6℃，体温高峰较前升高。血常规：WBC 9.69 × 10^9/L、NEUT% 75.6%，hCRP 16.05 mg/dL，PCT 5.24 ng/ml，PCT较前下降。痰培养阴性，复查床旁胸片，提示双肺感染，病变较前进展。
抗感染方案调整：加用万古霉素1 g，q12h，继续联合美罗培南1 g，q8h。
D8 (3月28日)
患者仍在发热，T39.5℃。复查感染指标较前下降，更换深静脉导管。15时32分接到检验科危急值报告，血培养：G + 球菌。
目前抗感染方案：美罗培南1 g，q8h + 万古霉素1 g，q12h ivgtt，继续维持抗感染方案。
D9 (3月29日)
患者仍发热，T38.5℃。痰液NGS：甲型流感病毒H1N1，已使用磷酸奥司他韦抗病毒治疗。导管血培养：表皮葡萄球菌，考虑表皮葡萄球菌多为污染菌。3.29复查胸部CT，肺部病灶较前进展(见图2)。PCT 1.76 ng/ml，hCRP 17.06 mg/dL，WBC 9.35 × 10^9/L、NEUT% 77.6%，PCT较前下降，其余感染指标变化不明显。考虑体温高峰38.5℃较前下降，维持美罗培南1 g，q8h + 万古霉素1 g，q12h ivgtt。
Figure 2. Thoracic CT reviewed
图2. 复查的胸部CT
D14 (4月3日)
患者仍在发热，T39℃。复查床旁胸片，与前片比较，病灶部分吸收。发热原因考虑与肺部感染相关，积极寻找病原菌。
D17 (4月6日)
患者仍在发热，T38.3℃，PCT 0.17 ng/ml，WBC 10.73 × 10^9/L、NEUT% 85%。痰培养回报：解甘露醇罗而斯顿菌++，药敏中敏感的药物有：替加环素、氨苄西林舒巴坦、复方新诺明、米诺环素、四环素；耐药的药物有：美罗培南、亚胺培南、阿米卡星、氨苄西林、氨曲南、哌拉西林他唑巴坦、庆大霉素、替卡西林克拉维酸、头孢吡肟、头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑林、妥布霉素、左氧氟沙星；中介的药物：环丙沙星。向临床药学室发起会诊，调整治疗方案。临床药师会诊，将抗感染方案调整为：替加环素首剂100 mg后50 mg，q12h ivgtt。
D21-D24 (4月10日~4月13日)
D21 (4月10日)患者出现T38.8℃的体温，但呼吸机条件较前下调，试脱呼吸机。D22 (4月11日)患者无发热，拔除气管插管，予经鼻高流量吸氧。D24 (4月13日)患者已无发热3天，拔除胃管。
D25 (4月14日)
复查胸部CT，双肺感染较前吸收，拔出尿管。
D29 (4月18日)
患者已无发热8天，患者病情好转稳定，准予出院。
4. 分析与讨论
4.1. 会诊前患者的病情变化和用药分析
患者因“反复咳嗽、气促1月余，加重伴发热1天”入院，入院诊断重症肺炎，发热，T38.9℃，血常规：WBC 20.5 × 10^9/L、NEUT% 83.6%，血象高，PCT 54.36 ng/ml回报危急值，血氧饱和度78%低，转入ICU给予气管插管，考虑患者肺部感染重，入院给予美罗培南1 g，q8h进行抗感染治疗。正值流感流行季节，并给予磷酸奥司他韦胶囊75 mg，bid口服。随后甲型流感(H1N1)核酸检测阳性，患者诊断甲型流感病毒感染，继续使用磷酸奥司他韦抗病毒治疗。
D6 (3月26日)经美罗培南抗感染，奥司他韦抗病毒治疗后，患者仍反复发热，T39.6℃，体温高峰较前升高。复查床旁胸片，提示双肺感染，病变较前进展。根据《中国成人社区获得性肺炎诊断与治疗指南(2016年)》[2]，流感病毒感染者为社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)肺炎的易感人群[4]，CA-MRSA肺炎病情进展迅速，其临床症状包括类流感症状[5] [6]。糖肽类或利奈唑胺是CA-MRSA肺炎的首选药物[7] [8]。考虑患者反复发热，T39.6℃，且双肺感染较前进展，不排除MRSA感染的可能，故联合万古霉素1 g，q12h抗感染治疗，随后体温高峰38.5℃较前下降。
D17 (4月6日)患者仍在发热，T39℃，痰培养结果回报：解甘露醇罗而斯顿菌++，提示对美罗培南耐药，对替加环素、四环素、米诺环素、氨苄西林舒巴坦敏感。向临床药学室发起会诊申请，调整治疗方案。
4.2. 临床药师会诊分析
4.2.1. 病原菌概述
解甘露醇罗尔斯顿菌(Ralstonia mannitolilytica)属于伯克菌科，罗尔斯顿菌属，最早由日本学者发现并命名[9]。该菌为非发酵专性需氧的革兰阴性杆菌，是广泛存在于自然水体中的腐生性细菌[10]。解甘露醇罗尔斯顿菌呈球杆状或短杆状，部分有芽孢，在42℃条件下生长良好，可以产β-内酰胺酶。
解甘露醇罗尔斯顿菌常见于水源、土壤和植物中，能够在低营养条件下，甚至在消毒剂存在下生存[11]。可以产生生物膜，使其能够在环境中持续存在，逃避宿主的免疫反应，并引起侵袭性疾病，特别是在免疫功能低下患者中，包括血液系统恶性肿瘤、实体器官或造血干细胞移植患者，重症监护室或中心静脉导管(CVC)患者，囊性纤维化患者和早产儿。解甘露醇罗尔斯顿菌与医疗保健相关感染有关，如中心静脉导管相关感染、肺炎和脑膜炎，主要来源是水；也与受污染的氧气输送装置或多剂量瓶装生理盐水有关。除了受污染的溶液外，受污染的消毒剂也是解甘露醇罗尔斯顿菌感染的来源[11]。
基于解甘露醇罗尔斯顿菌的特性，在临床实践中，可根据药敏结果遴选适配的抗菌药物。据文献报道[12]，解甘露醇罗尔斯顿菌对氨曲南、美罗培南、庆大霉素、哌拉西林的耐药率分别为100.0%、97.5%、81.8%、66.7%。而对复方新诺明、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、环丙沙星、米诺环素、亚胺培南的敏感率分别为100%、100%、95%、97.5%、92.3%、87.5%、67.5%。
4.2.2. 发热原因
患者因咳嗽、气促伴发热收住ICU，使用呼吸机辅助呼吸。会诊时，患者仍反复发热，T38.3℃，4月6日PCT 0.17 ng/ml，WBC 10.73 × 10^9/L、NEUT% 85%，细菌性感染指标高。床旁胸片仍提示肺部感染，而无其他感染部位，考虑发热原因为肺部感染所致。
4.2.3. 病原菌分析
患者因肺部感染致反复发热，同时痰中检出解甘露醇罗而斯顿菌，临床药师接到会诊申请，关键分析解甘露醇罗尔斯顿菌是否是致病菌的问题。首先，患者存在解甘露醇罗尔斯顿菌感染的危险因素，在ICU治疗，插有中心静脉导管，使用呼吸机辅助呼吸。其次，在检出解甘露醇罗尔斯顿菌时患者感染指标高(WBC 10.73 × 10^9/L、NEUT% 85%、PCT 0.17 ng/ml)，有发热的临床症状，且在使用美罗培南、万古霉素抗感染治疗的情况下仍反复发热，T39℃。再次，结合药敏结果分析，药敏中提示解甘露醇罗而斯顿菌对美罗培南耐药，美罗培南抗感染疗效欠佳，原因可用该菌对美罗培南耐药解释。综上所述，患者具有解甘露醇罗尔斯顿菌感染的危险因素，还有发热以及外周血白细胞数、中性粒细胞比例和降钙素原升高等细菌性感染指征，并可用该菌解释美罗培南抗感染疗效差的原因为美罗培南对其耐药，故临床药师考虑，解甘露醇罗尔斯顿菌为该患者肺部感染的致病菌。
4.2.4. 病原菌的治疗选药
解甘露醇罗尔斯顿菌属于革兰阴性杆菌，专性需氧，产β-内酰胺酶，但不产超广谱β-内酰胺酶和碳青酶烯酶，对β-内酰胺类抗菌药物有较高耐药性，其β-内酰胺酶基因与常见细菌β-内酰胺酶基因不同，原卟啉亚铁螯合酶可能是其重要毒力因子[13]。鉴于解甘露醇罗尔斯顿菌的特性，在临床诊疗中，遴选合适的抗菌药物，提升临床疗效。
葛玉梅等报道[13]，解甘露醇罗尔斯顿菌分离株对头孢曲松、头孢吡肟敏感，但对其余青霉素类(氨苄西林)、头孢菌素类(头孢唑啉、头孢替坦、头孢他啶、头孢哌酮)、碳青酶烯类(亚胺培南、美罗培南)和单酰胺环类(氨曲南) β-内酰胺抗菌药物耐药，对氨基糖苷类抗菌药物庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星和喹诺酮类抗菌药物环丙沙星、左氧氟沙星、替加环素敏感，可用于临床治疗。
寿晓岚等报道[14]，所分离的解甘露醇罗尔斯顿菌株对头孢他啶、阿莫西林克拉维酸、氨苄西林、替卡西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、氨曲南、庆大霉素、阿米卡星、呋喃妥因耐药。对头孢曲松、头孢吡肟、环丙沙星、左氧氟沙星、替加环素、复方新诺明敏感。
来自Daxboeck等研究表明[15]，不同来源的解甘露醇罗尔斯顿菌存在明显的基因型和表型差异，因而抗菌药物敏感性也存在差异。Ryan MP等研究表明[16]，复方新诺明和环丙沙星通常被认为对该菌有效，而替加环素也已被证明对解甘露醇罗尔斯顿菌具有良好的体外活性。
在上述文献中，均有关于替加环素对解甘露醇罗尔斯顿菌的敏感性研究报道和治疗推荐。替加环素属于广谱甘氨酰环素类抑菌剂，通过与核糖体30S亚单位结合，阻止氨酰化tRNA对分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成[17]。替加环素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌 (VRE)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌和耐青霉素肺炎链球菌表现出良好的活性，是多重耐药菌最后的一线治疗选择，尤其是耐碳青霉烯类肠杆菌科[18]。替加环素通过有效和广泛地渗透体液和组织，如肺、皮肤、肝脏、心脏、骨骼和肾脏，达到治疗浓度，且具有很长的半衰期(t1/2) (27~42 h) [18]。基于替加环素独特的作用机制、广泛的抗菌活性、良好的组织渗透能力及较长半衰期等特性，其针对解甘露醇罗尔斯顿菌的治疗推荐具备一定的理论基础与实践依据。该病例药敏结果中也提示解甘露醇罗尔斯顿菌对替加环素敏感。
4.2.5. 抗感染方案调整及疗效
结合患者胸部CT示双肺病灶范围大，肺部感染重，Ccr167.21 ml/min，根据药敏结果，临床药师建议选用敏感的替加环素首剂100 mg后50 mg，q12h进行抗感染方案的调整，用药期间监测患者的肝、肾功能。更换为替加环素后，患者体温高峰较前明显下降，抗感染治疗有效(见图3)，随后患者于4月18日好转出院。
Figure 3. Effect of anti-infective treatment
图3. 抗感染治疗效果
5. 总结
临床药师通过会诊，参与临床抗感染治疗，利用自身专业优势为临床提供优化的抗感染药物治疗方案、开展药学监护工作，保证患者的用药安全和有效，对促进临床合理用药具有重要意义[1]。此外，临床药师能够充分发挥药学服务的价值，更好地融入临床药物治疗工作，得到临床团队的认同。同时，面对患者错综复杂的病情，临床药师仍需不断提高自身专业水平，提供更优质的药学服务。
基金项目
大理白族自治州卫生健康委员会医学科学研究备案项目(编号：ZB2024WJ014)。
声 明
该病例报道已获得病人的知情同意。
NOTES
*通讯作者。