1. 引言
成人斯蒂尔病(AOSD)是一种系统性自身炎症性疾病，以高热、皮疹、关节痛或关节炎为临床特征[1]。如Yamaguchi标准所定义，AOSD是基于这些临床和实验室结果的排除诊断[2]。国际公认它的诊断具有挑战性，因为其临床表现与其他常见疾病：如传染病、恶性肿瘤和其他自身免疫性疾病相似。这种排除性诊断，可能会延迟明确诊断和适当治疗，并导致危及生命的并发症的发生，包括MAS、弥漫性血管内凝血病和血栓性血小板减少性紫癜等[3]。因此，AOSD的早期诊断和治疗可能有助于预防此类并发症的出现。AOSD最严重的并发症之一是巨噬细胞活化综合征(MAS)，这是一种由免疫系统过度激活和细胞因子风暴引起的危及生命的疾病[4]。据估计，AOSD患者中MAS的患病率在10%到19%之间，但AOSD相关MAS的死亡率约为10%~20% [5]。AOSD发展为MAS的确切机制尚不清楚，研究MAS在AOSD中的发病预测，存在一定的发展潜力。
2. 对象与方法
2.1. 研究对象
这是一项对2017年6月至2024年4月在安徽医科大学第二附属医院所登记的在院期间完善PET/CT的45名AOSD患者。的回顾性研究。通过收集住院期间数据资料，包括患者的临床表现和实验室数据、PET/CT参数信息。所有临床和实验室测量值均在诊断时收集。
2.2. 诊断标准
参与本研究的AOSD患者符合Yamaguchi等人提出的诊断标准[2]。根据诊断标准定义MAS的诊断：噬血细胞淋巴组织细胞增生症(HLH)-2004指南[6]。系统评分的评估与Pouchot等人[7]提出的不同临床特征相结合，包括发热、皮疹、胸膜炎、肺炎、心包炎、肝肿大或肝功能异常、脾肿大、淋巴结病、白细胞增多 > 15,000/mm3、喉咙痛、肌痛和腹痛(每个临床特征一分)。
2.3. 数据分析
连续变量根据其分布总结为平均值 ± 标准差或中位数(第25和第75百分位数)，分类变量汇总为频率(百分比)。分类变量运用卡方检验(χ2)、连续变量运用Mann-Whitney U检验进行比较。根据变量的类型，使用斯皮尔曼相关分析来估计所收集数据与AOSD疾病活动度与并发MAS之间的相关性。所有临床特征均纳入单变量分析，具有p < 0.05或临床相关性的变量被认为用于多变量分析，并最终构建多变量模型进行二元logistic回归分析、ROC曲线来评估临床特征、实验室指标及PET/CT参数对MAS可能的预测作用。p < 0.05在所有方法中均被认为具有统计学意义。使用IBM SPSS 27.0 Windows软件(美国纽约州阿蒙克市IBM公司)进行统计分析。
3. 结果
3.1. 患者一般资料
此研究共纳入在2018年至2024年期间于本中心诊断的45名AOSD患者，所有信息见表1。AOSD患者发病时的平均年龄为41.64 ± 16.28岁，大多数是女性。最常见的临床表现是皮疹(93.3%)和高于39℃的发热(88.9%)，其次是淋巴结肿大(86.7%)。实验室指标中C-反应蛋白(97.8%)、血清铁蛋白(86.7%)、乳酸脱氢酶(80.5%)和降钙素原(80.5%)水平升高是常见的，系统评分中位数为6。
Table 1. General characteristics of AOSD patients
表1. AOSD患者的一般资料
人口统计学特征 |
p |
病例数 |
44 |
性别 |
15/30 (男/女) |
年龄 |
36 (18~79) |
BMI |
23 (16~32) |
合并MAS |
12 (26.7%) |
临床特征 |
|
发热 |
40 (88.9%) |
皮疹 |
42 (93.3%) |
胸膜炎 |
14 (31.1%) |
关节痛 |
33 (73.3%) |
心包炎 |
14 (31.1%) |
肝功能异常 |
26 (57.8%) |
脾肿大 |
20 (44.4%) |
淋巴结肿大 |
39 (86.7%) |
咽痛 |
36 (80.0%) |
肌痛 |
24 (53.3%) |
实验室指标 |
|
白细胞增多症(>10,000/mm3) |
30 (66.7%) |
中性粒细胞(>80%) |
27 (60.0%) |
血沉 > 40 mm/h |
23 (51.1%) |
C-反应蛋白 > ULN |
44 (97.8%) |
铁蛋白 > 5 ULN |
39 (86.7%) |
谷草转氨酶 > ULN |
25 (55.6%) |
谷丙转氨酶 > ULN |
28 (62.2%) |
乳酸脱氢酶 > ULN |
39 (79.6%) |
降钙素原 > ULN |
36 (80.5%) |
白介素-6 > ULN |
36 (80.5%) |
3.2. 患者临床症状特点
我们确定了12名符合MAS诊断标准的AOSD患者，表2显示了根据MAS和非MAS组匹配患者的临床特征。两组患者同样会出现发热、关节痛、咽痛，它们之间没有显著差异(p < 0.05)，但MAS组患者中更常出现盆腔积液(p = 0.022)，且MAS组疾病活动度评分要大于非MAS组。
Table 2. Clinical features and disease activity scores in MAS vs. Non-MAS groups
表2. MAS组和非MAS组临床特征与疾病活动度评分
|
MAS组 |
非MAS组 |
p |
人口统计学特征 |
|
|
|
发病年龄 |
34 (18~72) |
36 (18~79) |
0.691 |
性别(女性) |
9 (75.0%) |
21 (63.6%) |
0.727 |
体重 |
63 (53, 70) |
59 (53, 66) |
0.433 |
临床表现 |
|
|
|
发热 |
11 (91.7%) |
29 (87.9%) |
1.000 |
皮疹 |
12 (100%) |
33 (90.9%) |
0.553 |
关节痛(持续2周或更长) |
9 (75.0%) |
24 (72.7%) |
1.0 |
咽痛 |
10 (83.3%) |
26 (78.8%) |
1.0 |
肌痛 |
5 (41.7%) |
19 (57.6%) |
0.501 |
淋巴结病 |
11 (91.7%) |
28 (84.8%) |
0.921 |
肝功能异常 |
9 (75.0%) |
17 (51.5%) |
0.191 |
脾肿大 |
7 (58.3%) |
13 (39.4%) |
0.258 |
胸膜炎 |
4 (33.3%) |
10 (30.3%) |
1.000 |
心包炎 |
4 (33.3%) |
10 (30.3%) |
1.000 |
盆腔积液 |
5 (41.7%) |
3 (9.1%) |
0.022 |
评分 |
6.6 ± 1.8 |
5.9 ± 1.5 |
0.178 |
3.3. 患者实验室指标特点
如表3所示，本组MAS患者实验室检查中性粒细胞增多较多见(p = 0.836)，而非MAS患者实验室检查异常则以血沉 > 40 mm/h多见(p < 0.01)，提示血沉增多这一反应炎症活跃的指标或许与MAS的发生成负相关。MAS患者与非MAS患者两组的多项实验室指标存在差异，MAS组铁蛋白(p < 0.01)、乳酸脱氢酶(p < 0.01)、降钙素原(p < 0.05)均显著高于非MAS组，而C-反应蛋白(p < 0.05)则明显低于非MAS组，上述指标均具有统计学意义。
Table 3. Laboratory indicators and PET/CT parameters in MAS vs. Non-MAS groups
表3. MAS组和非MAS组实验室指标与PET/CT参数
|
MAS组(n = 13) |
非MAS组(n = 36) |
p |
实验室检查 |
|
|
|
白细胞(>10,000/mm3) |
8 (66.7%) |
22 (66.7%) |
1 |
中性粒细胞(>80%) |
8 (66.7%) |
19 (57.6%) |
0.836 |
血沉 > 40 mm/h |
2 (16.7%) |
21 (63.6%) |
0.007 |
C-反应蛋白(mg/L) |
40.6 (23.2, 63.2) |
99.6 (35.9, 130.8) |
0.02 |
铁蛋白(ng/ml) |
11,299 (2773.3, 34139.0) |
1603 (849.7, 4072.0)) |
<0.01 |
谷草转氨酶(U/L) |
52.5 (34.3, 118.0) |
32 (25.0, 50.5) |
0.059 |
谷丙转氨酶(U/L) |
67.5 (35.8, 125.0) |
46 (23.5, 64.5) |
0.083 |
乳酸脱氢酶(U/L) |
478 (404.7, 816.6) |
310 (254.5, 401.0) |
<0.01 |
降钙素原(ng/ml) |
0.395 (0.12, 1.36) |
0.131 (0.06, 0.26) |
0.046 |
PET/CT参数 |
|
|
|
骨骼SUVmax |
5.6 (4.9, 7.4) |
4.3 (3.3, 6.1) |
0.085 |
脾脏SUVmax |
4.1 (3.7, 5.4) |
3.4 (0.0, 5.0) |
0.938 |
淋巴结SUVmax |
5.1 (3.6, 8.6) |
5.6 (0.0, 10.4) |
0.101 |
3.4. AOSD合并MAS的预测诊断
如图1，ROC曲线下面积(Areaundercurve, AUC)分析提示，在各项实验室指标中，对于AOSD合并MAS诊断最有意义(AUC > 0.8)的指标是铁蛋白和乳酸脱氢酶，其次为降钙素原。通过将p < 0.05的变量(铁蛋白、乳酸脱氢酶、C-反应蛋白、血沉、降钙素原)纳入二元logistic回归中，提供的预测模型1提示ROC曲线下面积(AUC) = 0.899，诊断效能优于其他单独变量。而将PET/CT中的脾脏SUVmax (最大标准摄取值)、淋巴结SUVmax及骨骼SUVmax参数同时纳入预测模型2时，AUC可达0.927，联合诊断效能更佳，且具有统计学意义(p < 0.05)，具体如表4。这提示我们在临床工作中，将PET/CT参数纳入AOSD的MAS并发症诊断中具有很大的参考价值，为进一步优化MAS的诊断标准提供了思路。
Table 4. Parameters of ROC curve
表4. ROC曲线参数
|
AUC |
95% CI |
铁蛋白 |
0.818 |
0.670, 0.981 |
乳酸脱氢酶 |
0.826 |
0.678, 0.959 |
预测概率1 |
0.899 |
0.809, 0.989 |
预测概率2 |
0.927 |
0.853, 1.000 |
Figure 1. ROC curve of AOSD complicated by MAS
图1. AOSD合并MAS的ROC曲线
4. 讨论
Khare等人(2021)描述了预测MAS可能性的表现，包含不同临床和实验室标准。临床参数是温度、是否存在免疫抑制和/或器官肥大，实验室参数包括骨髓穿刺物上是否存在噬血细胞增多症特征，铁蛋白、甘油三酯、纤维蛋白原和血清谷草转氨酶的水平[8]。我们的研究中，常见的临床症状，如发热、关节痛、咽痛，它们之间在是否合并MAS中没有显著差异，但发现了盆腔积液(p < 0.05)这一从未被探讨的症状在AOSD患者MAS中显著增多。实验室指标相较于临床症状而言，对于巨噬细胞活化综合征的发生更具有提示价值，MAS组铁蛋白、乳酸脱氢酶、降钙素原均显著高于非MAS组，C-反应蛋白则低于非MAS组，具有统计学意义，这与先前的研究一致。
18F-FDG PET/CT是诊断AOSD前排除恶性肿瘤的有用工具，在其他研究中观察到AOSD患者骨髓、脾脏和LN的高代谢状态[9]。我们进一步探讨了PET/CT在评估AOSD-MAS发生率方面的实用性。我们的研究表明，PET/CT可以作为评估预测致命并发症MAS发生的早期检测工具。先前的研究报告称，18F-FDG PET/CT衍生的定量参数与MAS的发生[10]有关。此研究中进一步发现，在区分MAS患者和非MAS患者方面，多重指标联合具有更好的诊断性能。本研究创新性地提出“代谢–实验室联合评分系统”。该模型整合了5项实验室指标(铁蛋白、乳酸脱氢酶、C-反应蛋白、血沉、降钙素原)及3项PET/CT参数(脾脏SUVmax、淋巴结SUVmax、骨髓SUVmax)，通过ROC曲线得出AUC达0.927，显著优于单一指标诊断效能。这为临床建立MAS预警阈值提供了重要依据。但由于本研究样本数量有限，目前无法得出这一明确结论，但是PET/CT已被常规用于排除AOSD诊断中的恶性肿瘤，它对MAS发生的评估可以为临床医生带来额外的诊断信息，或可尝试性扩展至MAS风险分层管理，实现“一次检查，多重获益”的临床价值。未来需开展多中心研究验证联合评分的普适性，并探索靶向代谢通路的新型治疗策略。
这项研究仍然存在一些局限性。一些患者在PET/CT扫描前接受短期糖皮质激素治疗可能对SUV测量的准确性影响有限[11]。此项研究是一个单一中心的试点研究，需要更多的高证据研究来验证PET/CT参数在评估AOSD患者疾病严重程度和预测MAS方面的可靠性。
NOTES
*通讯作者。