血液标志物对预测重症急性胰腺炎继发ARDS的应用进展

Advances in the Application of Blood Biomarkers for Predicting ARDS Secondary to Severe Acute Pancreatitis

摘要: 重症急性胰腺炎(SAP)是急性胰腺炎(AP)最严重的类型，具有发病迅速、病情危重、进展快等特点。并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)时显著增加了病死率。早期识别并发ARDS高风险患者是降低病死率的关键，本文旨在系统回顾血液标志物对预测SAP合并ARDS的研究进展，为临床早期识别和干预提供依据。

Abstract: Severe acute pancreatitis (SAP), the most critical form of acute pancreatitis (AP), is characterized by abrupt onset, severe progression, and rapid deterioration. The development of acute respiratory distress syndrome (ARDS) significantly increases mortality. Early identification of high-risk patients prone to ARDS is crucial for reducing fatality rates. This article systematically reviews research advances in blood-based biomarkers for predicting ARDS in SAP, aiming to provide a foundation for early clinical recognition and intervention.

1. 引言

急性胰腺炎(Acute Pancreatitis, AP)指因胰酶异常激活对胰腺自身及周围器官产生消化作用而引起的急腹症，重症急性胰腺炎(Severe Acute Pancreatitis, SAP)是该疾病最严重的类型，占急性胰腺炎的5%~10%，其病情凶险，病死率高[1]。AP发病原因多样，在我国胆结石疾病是急性胰腺炎发病的主要原因，除此之外，酒精、高甘油三酯血症、高钙血症、遗传性胰腺炎、病毒感染、药物、医源性因素(如ERCP和EUS)、胰腺的肿物及发育异常也可能导致胰腺内酶的不适当激活甚至阻塞胰管均可引起急性胰腺炎[2]。急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)是AP最早也是最常见器官功能损伤[3]，约60％的AP死亡患者在发病一周内死于ARDS所导致的呼吸衰竭[4]。ARDS是由各种因素直接或间接引起的急性弥漫性炎症性肺损伤，根据柏林定义[5]可明确ARDS的诊断以及分级。ARDS的特征是急性低氧性呼吸衰竭伴双侧胸部显像浸润[6]。一项前瞻性观察性队列研究[7]，研究人员通过涵盖了50个国家的459家重症监护室的29000名患者进行回顾性ARDS诊断，结果显示，超过10%的重症监护室患者患有ARDS，其中严重ARDS患者的28天死亡率超过40%。ARDS没有特定药物治疗，但是良好的支持性管理可以减少伤害并改善预后。所以早期的诊断能够使大多数的急性呼吸窘迫综合征患者利益获益最大化[8]。

重症急性胰腺炎(SAP)并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)时，显著增加了治疗难度和病死率。发现更具特异性的生物学指标，如血液标志物、细胞因子、分子标志物、肠道菌群等，实现急性呼吸窘迫综合征高风险SAP病例的早期识别，强化监护策略以及积极的干预方案，最终优化患者临床结局，改善病人的预后。

2. 重症急性胰腺炎合并ARDS的病理机制

目前相关研究尚未证实重症急性胰腺炎合并ARDS的发生发展与其他原因导致的ARDS存在明显不同。AP诱导ARDS的发生发展与胰腺损伤引起的多种细胞因子、炎症介质的释放以及肠–淋巴–肺轴密切相关[9]。胰腺局部炎症反应过度，导致大量炎性介质释放，也可直接或间接损伤肺部，引发ARDS。胰腺损伤促进胰蛋白酶释放，直接导致肺血管损伤，并使其通透性增加。胰蛋白酶引起其他介质如磷脂酶A2和多种补体激活，也在ARDS的发展过程中发挥重要作用[10]。肠道微生物移位也是重要因素[11]，它们触发系统性炎症反应，AP患者肠通透性增加，各种毒素、炎症介质和胰酶通过肠–淋巴–肺轴加重肺损伤[12]。此外，相关的分子机制，如氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等，也被广泛探讨。患者的基础疾病，如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肥胖等，以及手术、感染等触发因素，也可能增加SAP患者发生ARDS的风险。各种因素相互作用，最终导致ARDS发生。

3. 常用的血液标志物

3.1. CRP

C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)为肝脏细胞分泌的急性时相蛋白，主要由IL-6依赖性肝脏生物合成，通常在感染或者有炎症时升高，半衰期短、测量方便、与疾病预后密切相关[13]。作为一种非特异性标志物是目前最常用于评估AP严重程度的生物标志物，其水平的动态变化与SAP的炎症反应强度成正比。研究表明，CRP是SAP患者感染性胰腺坏死的危险因素[14]，对ARDS的发生具有预测价值。CRP还对并发胰腺坏死、继发感染以及死亡预后都具有良好的预测价值[15]。C反应蛋白与淋巴细胞比值(CLR)在评估急性胰腺炎的严重程度时显示出独立的预测价值[16]。研究发现，CLR水平升高与急性胰腺炎向中重度发展的风险增加相关，且与住院时间的延长有关[17]。但是，在肝脏疾病患者中和重症监护患者中，CRP对感染和预后的预测能力较弱[18]，其次CRP浓度达到峰值的时间大约在发病后的24小时至48小时。在急性病症发作的初期阶段(48小时以内)，此时基于CRP检测结果进行病情判断的准确性相对较低。

3.2. 降钙素原(PCT)

降钙素原PCT是一种与炎症、感染相关的急性期反应物，与疾病的严重程度平行，常用于评估AP的严重程度和预后，且在预测SAP并发ARDS中展现出一定的潜力。多项研究[19] [20]表明，入院时的降钙素原水平比APACHE-II评分或CRP水平更能预测急性胰腺炎(AP)的严重程度。PCT水平在SAP早期即显著升高。有研究结果表明[21]，降钙素原在预测SAP时，呈现出较高的AUC值，这显示出其在预测SAP方面具有较好的效能，但其在预测轻度急性胰腺炎时效能较差。除此之外，早期降钙素原和c反应蛋白的持续增高可以更好地预测急性坏死性胰腺炎感染[22]。

3.3. D-二聚体

D-二聚体是一种纤维蛋白降解产物，是凝血和纤溶激活的重要标志[23]，D-二聚体被广泛用于静脉血栓栓塞(VTE)的诊断。发生AP时机体处于高凝状态，趋化血小板黏附、聚集从而进一步形成血栓，炎症风暴促进凝血系统激活，二者互为因果，全身多器官多发性血管内血栓形成[24]，从而导致后期MODS的发生，D-二聚体作为SAP进展以及并发症的早期预后标志物，在预测MODS和继发感染方面显示出很高的临床应用价值[25]。一项纳入1260例患者的回顾性研究[26]，将确诊急性胰腺炎的患者入院后采血3次，平均D-二聚体水平 > 7.268 mg/L是SAP的最佳预测因子。另一项研究[27]对急性胰腺炎(AP)患者在入院后一周内的D-二聚体水平进行动态监测，患者入院后的24小时内D-二聚体水平大于2.5 mg/L，那么这些患者发生持续性器官衰竭(OF)、感染性胰腺坏死(IPN)以及其他并发症的概率会更高。这一发现提示，入院24小时内D-二聚体的水平或许能够为急性胰腺炎患者的风险分层评估提供一定的参考依据，有助于临床医生更准确地判断患者病情的严重程度及预后情况。

3.4. 乳酸

长期以来，乳酸水平主要用于评估组织灌注状态，其动态变化可反映容量复苏疗效，并对脓毒症患者死亡风险具有预测价值。当前研究发现，动脉血乳酸水平的升高与SAP患者的不良结局和死亡独立相关，当SAP患者出现循环障碍、休克等并发症时，机体缺氧、灌注不足，机体生成更多的乳酸，并将其释放到血液中，从而引起血乳酸的升高。研究表明[28]，乳酸水平升高可增加患者死亡风险(OR = 1.519, 95%CI: 1.237~1.866)，通过ROC曲线分析，乳酸水平在血流感染脓毒性休克的诊断和患者预后方面具有一定的应用价值，可作为脓毒症休克并发血流感染病情和预后预测的潜在临床指标。王桥生[29]一项临床研究证实，乳酸为预测脓毒症合并ARDS患者28d死亡的独立危险因素，当血乳酸 ≥ 4.3 mmol/L时预测死亡的敏感性及特异性最好。研究证明乳酸作为SAP合并ARDS不良预后的预测指标具有一定的潜力。

3.5. NLR、PLR

中性粒细胞淋巴细胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)作为新兴炎症标志物，反映炎症激活物中性粒细胞和调节物淋巴细胞之间的平衡，可以同时提供关于炎症状态和免疫功能的信息，正常水平下可作为免疫系统稳态标志[30]。中性粒细胞的过度募集是SAP炎症反应进展的核心[31]，作为组织坏死级联反应的关键引发剂，在AP病程早期被大量激活，促进炎症介质释放，引发微血管损伤，加重全身炎症反应；中性粒细胞数量增加的同时，淋巴细胞数目降低。淋巴细胞通过免疫调控机制参与急性胰腺炎的全身炎症反应调控，淋巴细胞数量下降可导致免疫细胞功能紊乱、细胞凋亡及抗体介导的免疫应答抑制。NLR在病程中动态变化，研究表明[32]，急性胰腺炎患者最佳的NLR评值会随就诊时间变化，在预后良好的患者中逐渐恢复正常，而在复杂性急性胰腺炎患者中则持续升高，可以反映AP患者的预后。

血小板淋巴细胞比率(platelet to lymphocyte ratio, PLR)可以作为血栓/炎症通路的综合反应[33]。在AP发病过程即一系列的炎症反应，首先激活一系列炎性细胞因子，如中性粒细胞等，同时可以引起淋巴细胞程序性细胞凋亡来对炎症做出反应[34]。炎症发生时，同时存在血管内皮受损和炎症的联合作用，体内的血小板形成血小板–中性粒细胞复合物并黏附在内皮细胞上，导致血小板过度减少，甚至形成微血栓[35]。而血小板被激活后参与炎症反应[33]，这一过程可能反过来抑制淋巴细胞的产生，引起淋巴细胞明显减少，导致机体免疫功能紊乱，从而增加疾病的严重程度和死亡率。乔国慧研究PLR用于评价AP病人的预后，其最优截止值为86.88，敏感性为85.00%，特异度为85.57% [36]，PLR与疾病的严重性成正比。吴薇研究在预测SAP合并ARDS中的AUC、敏感性和特异性分别为0.860、72.1%和86.1% [37]。研究表明[38] [39]，PLR对AP的预后有预测价值，这说明PLR可能是预测SAP合并ARDS的可行指标。

4. 细胞因子

4.1. TNF-α

肿瘤坏死因子-α (TNF-α)是最重要的炎症和免疫反应调节物，主要来源于活化的单核–巨噬细胞系统及T淋巴细胞，通过与特异性膜受体结合介导生物学效应。SAP病理进程启动1 h后，即可检测到该细胞因子，随后快速上升，其表达强度与胰腺组织损伤评分及全身炎症程度呈正相关。TNF-α作为炎症调节介质，在急性胰腺炎病程中介导胰腺实质及远隔器官的病理损伤，其血清浓度在疾病初期即显著上升，属于早期炎症应答的关键介质。在急性坏死性胰腺炎早期TNF升高[40]与病情严重程度和病死率密切相关，提示TNF-α水平升高在急性胰腺炎从轻型向重症的发展过程中起核心作用。后期TNFα活性存在低水平维持机体的炎症反应[41]。

4.2. IL-6

在炎性刺激下，IL-6会由单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞以及胰腺腺泡细胞旁的成肌纤维细胞等释放，成为介导急性相反应的关键因子。作为早期炎症反应一项关键的指标，IL-6水平的上升和疾病严重程度以及不良预后紧密关联。IL-6通过激活信号转导与转录激活因子(STAT3)和上调核因子-κB (NF-κB)，加剧了内皮细胞损伤，提高了血管通透性，对急性肺损伤的发生起着关键作用[42]。

4.3. IL-22、IL-8

IL-22、IL-8等细胞因子的异常表达也被观察到与SAP相关性肺损伤的预后相关，这些细胞因子通过诱导炎症反应和细胞凋亡，加重肺部损伤，进而加速ARDS的进展。研究发现IL-8的高水平表达预示着患者预后较差[40]。IL⁃8是一种趋化性细胞因子，临床常采用IL⁃8来预测评价炎症反应，已有较多研究证实IL-8在重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者中呈异常增高状态[43]-[45]。IL-22在SAP中表现出对多器官损伤的保护作用，其在血液中的浓度变化可能成为评估SAP严重程度和监测器官功能障碍的生物标志物[46]。

5. 分子标志物

随着分子生物学的进展，研究人员开始关注炎性介质、氧化应激标记物和细胞凋亡标志物在ARDS预测中的作用。研究[36]指出，基于基因组学或转录组学的生物标志物有望用于ARDS的预测和预后分层。

1) 循环中eNAMPT水平在急性胰腺炎、脓毒症、创伤和ARDS等炎症条件下升高提示eNAMPT可能作为诊断和预后标志物[37]。线粒体DNA(mtDNA)的水平也被证实可以作为区分急性胰腺炎严重程度的生物标志物，mtDNA水平与疾病严重程度和临床预后紧密相关[38]。GAS5和miR-142-3p在SAP合并ARDS病人血清中的表达显著变化，表明其在SAP合并ARDS病人血清中的表达水平与疾病严重程度和预后相关[39]，miR-142-3p的低表达可能通过参与调控肺泡巨噬细胞凋亡及炎症因子的表达，进而影响SAP合并ARDS的进程。联合检测GAS5和miR-142-3p对SAP合并ARDS的诊断具有更高的灵敏度和特异性，展现出其在临床应用中的潜力。

2) 研究者选取大鼠模型进行实验，发现存在重症急性胰腺炎相关性肺损伤的大鼠胰腺、肺脏均存在MMP-9高表达[14]，提示MMP-9参与了重症急性胰腺炎相关性肺损伤的发病过程。

这些新型标志物的临床应用尚处于探索阶段，需要更多的研究来确定其在实际诊疗中的价值。

6. 预测模型

目前人们临床常见的评分系统如急性生理学和慢性健康状况评价II (APACHE-II)、急性胰腺炎严重程度床旁指数(BISAP)、CTSI评分、Ranson评分等评分系统被广泛应用于急性胰腺炎严重程度及预后情况的评估与预测。APACHE-II评分在监护室广泛使用，动态评估入院24 h内和住院期间患者的各项指征，评估内容复杂繁多，但对于SAP死亡率预测的敏感性高，特异性差。BISAP评分系统与其他评分系统相比，其优点在于指标简单、获取容易且成本较低，在预测重症急性胰腺炎(SAP)、器官衰竭以及全身炎症反应方面具有出色的能力。改良BISAP评分在预测AP严重程度方面优于BISAP评分，在预测AP患者死亡方面也有较高的价值[47]。CTSI评分在短期死亡率方面有很好的预测价值。但它在预测严重性方面表现不佳，具有一定滞后性，忽略了对全身并发症的评估。Ranson评分在预测急性胰腺炎(AP)的严重程度和死亡率方面具有一定的应用价值。但是，Ranson评分只有在发病48小时之后才能完成评估，这在时间上存在滞后性。且预测死亡率的敏感性和特异性较低。上述评分系统均有各自的优势与缺陷，若单独依靠它们对疾病严重程度及预后进行判断，都不可避免地存在一定局限性，这对临床医师在早期做出正确的病情判断是不利的[48]。

除此之外，在临床实践中，一些组合指标展现出更好地预测效能。这些模型结合了多种临床参数，如炎症标志物、生化指标、微生物组特征以及分子生物学信息，以期提高预测的敏感性和特异度。如将IL-6、Wnt5a和syndecan-1联合检测，可显著提高对SAP并发ARDS的预测准确性[42]。CRP/Alb、NLR和PLR联合检测对于SAP患者并发ARDS的风险预测显示出显著的效果，被认为是独立的危险因素，且联合检测的预测性能优于单个指标[49]。

7. 小结与展望

尽管部分血液标志物在预测SAP并发ARDS中显示有临床价值，但是许多危险因素的作用机制尚未完全阐明。部分分子生物学指标在预测SAP并发ARDS中展现出一定潜力，但其在临床应用中的特异性和敏感性仍有待提高，在临床转化方面仍有待加强。现有的预测模型，尽管在一定程度上改善了早期识别，但预测性能的提高仍是未来研究的重点。构建包含多种指标在内的综合预测模型，将是未来研究的重点方向。

NOTES

^*通讯作者。