早期子宫内膜癌预后因素及风险分层研究进展：从临床病理到分子整合

Progress in the Study of Prognostic Factors and Risk Stratification in Early-Stage Endometrial Cancer: From Clinical Pathology to Molecular Integration

摘要: 早期子宫内膜癌(Early-stage endometrial cancer, EEC)占新发病例的70%以上，其5年生存率超过95%，但约15%的患者仍面临复发或转移风险，其预后显著的异质性对临床决策构成重大挑战。本文系统综述了影响EEC预后的多维度因素，包括临床病理因素(FIGO分期、组织学类型、淋巴脉管间隙浸润)和分子标志物(TCGA分型、L1CAM、激素受体、HER2/neu、TMB等)，并评价了分子整合(ProMisE、TransPORTEC)分层系统的优势与局限性。呼吁通过全球多中心试验验证多组学模型，推动分层系统的标准化与临床转化。

Abstract: Early-stage endometrial cancer (EEC) accounts for over 70% of newly diagnosed cases, demonstrating a 5-year survival rate exceeding 95%. However, approximately 15% of patients still face recurrence or metastatic risks, with marked prognostic heterogeneity posing significant challenges for clinical decision-making. This systematic review comprehensively analyzes multidimensional prognostic determinants in EEC, encompassing clinicopathological parameters (FIGO staging, histological subtypes, lymphovascular space invasion) and molecular biomarkers (TCGA classification, L1CAM expression, hormone receptor status, HER2/neu amplification, tumor mutational burden). We critically evaluate molecular-integrated stratification systems (ProMisE, TransPORTEC), highlighting their clinical advantages and limitations. The review emphasizes the imperative for global multicenter trials to validate multi-omics predictive models and advance standardized risk stratification frameworks for clinical implementation.

1. 引言

子宫内膜癌(endometrial cancer, EC)是全球女性第六大常见恶性肿瘤，2022年的数据显示中国的新发病84,520例，死亡17,543例[1]。75%~80%的患者确诊时为早期(FIGO I-II期) [2]，尽管手术治愈率高，但临床实践中有一个关键问题亟待解决：传统治疗依赖全子宫切除术 ± 辅助放疗/化疗，但过度治疗可能增加并发症(如淋巴水肿、肠粘连)，而治疗不足则导致生存率下降。出现这样的结果促使我们重新审视传统分层的局限性。同时得益于分子组学的快速发展，包括TCGA分子分型[3]、分子整合分层模型的开发(如ProMisE [4]、TransPORTEC [5])以及前瞻性临床试验(如PORTEC-4a [6]、RAINBO [7])的快速进展，2023年FIGO提出新的分期标准，将临床病理因素结合分子分型进行分期[8]，标志着EC进入精准医学时代，为我们研究EEC的预后及相关治疗提供了新思路。接下来，本文将深入探讨多维度预后标志物，并剖析分子整合模型如何改写临床决策逻辑。

2. 早期子宫内膜癌的预后因素

2.1. 经典临床病理因素

2.1.1. 组织学类型与分级

子宫内膜样癌(Endometrioid carcinoma)是EEC最常见的组织学类型，占75%~80%，常表现为低级别(G1或G2)，早期阶段即被诊断出来，预后相对较好。非子宫内膜样癌(NEEC)早期复发和转移风险高，预后较差[9]。

2.1.2. 淋巴脉管间隙浸润(LVSI)

多项研究表明弥漫性LVSI是早期子宫内膜癌预后的危险因素。Ayhan等人研究显示LVSI阳性是EEC的预后的独立危险因素[10]，另外一项研究将按照3级分类标准进行分类：1) 不存在：无LVSI；2) 局灶性：在肿瘤周围识别出一个病灶，由1~2个由肿瘤受累的血管组成；3) 弥漫性：在肿瘤周围发现弥漫性或多灶性LVSI (3条或更多受累血管)，或在子宫肌层中发现大量LVSI并呈喷雾状生长，无论子宫肌层浸润程度如何，同时整合了PORTEC和2的1数据，得出多灶性或弥漫性LVSI是是EEC盆腔复发和远处转移的危险因素[11]。Tortorella等人在上述半定量分类的基础上进行研究，显示弥漫性LVSI是复发(HR = 5.88, p = 0.001)和远处转移(HR = 10.6, p = 0.006)的独立预测因素[12]。

2.1.3. 肌层浸润深度

DANE C等人在一项回顾性研究中发现子宫肌层浸润≥50%是预后不良的风险因素，其研究显示肌层浸润深度<50%的预后显著优于≥50% [13]。

2.1.4. 患者特征

NCCN指南将年龄 ≥ 60岁，视为影响预后的高危因素之一[14]，有回顾性研究表明年龄是EEC预后的重要危险因子[15]。

3. 分子分型的演化与进展

3.1. 前TCGA时代：组织形态学主导的分型体系

Bokhman二元分型(1983)

基于临床观察Bokhman于1983年提出“I型(雌激素依赖型)”与“II型(非雌激素依赖型)”分类，其中I型多为子宫内膜样癌(EEC)，常表现为级别(G1/G2)，预后相对较好，II型则多为浆液性癌、透明细胞癌等侵袭性较强的组织学类型，且多为高级别(G3)，其预后较差[16]。Bokhman二元分型打开了子宫内膜癌精准治疗之先河，为子宫内膜癌术后治疗初步奠定了基础，但其仍存在局限性：无法解释部分病例的临床–病理不符现象(如低级别EEC复发)，不能完全反映肿瘤的异质性[17] [18]。

3.2. TCGA里程碑：基因组学驱动的分子分型(2013)

2013年TCGA基于373例子宫内膜癌患者的多组学分析，按照其无进展生存期(progression-free survival, PFS)提出四分类：POLE超突变型(POLE ultramutated)、微卫星不稳定型(micrsatellite-instability high, MSI-H)、低拷贝型(copy-number low, CN-L)、高拷贝型(copy-number high, CN-H) [3]。POLE超突变型占7%，其POLE核酸外切酶域存在突变，突变负荷 > 100/Mb，且T细胞浸润丰富，预后最优。微卫星不稳定型占28%，其特征表现为MMR表达缺失、高突变负荷以及MLH1启动子甲基化为主，引起DNA复制过程中错配的累积，导致微卫星不稳定，在四类中预后中等。低拷贝型占比39%，常表现为染色体稳定和PTEN/PIK3CA突变，其预后类似于传统低危组。高拷贝型占总量的26%，以浆液性癌为主，常伴有TP53突变，其染色体表现为高度不稳定，预后在四类中表现最差。TCGA分子分型有较好的预后指导意义，为个体化治疗提供了分子蓝图，但其需要进行全基因组测序，高昂的技术成本使其存在较大的临床转化瓶颈，难以普及。

3.3. 简化临床分型：ProMisE模型的崛起(2015)

TCGA分子分型技术复杂，成本高昂，临床推广困难，在此基础上Talhouk等人利用免疫组化联合POLE基因检测于2015年提出了更加实用的分型方法——ProMisE分型[4]，其核心逻辑是利用低成本技术模拟TCGA分型(见图1)，将MMR基因免疫组化替代MSI检测，P53免疫组化替代拷贝数检测，这大大降低了分析成本，最终将EC分为4个亚型：错配修复缺陷型(dMMR、中等风险)、POLE突变型(超低危)、P53野生型(NSMP、低危)以及P53突变型(P53 abn、高危)。ProMisE模型大大降低了分子分型的成本，为分子分型的临床转化做出了巨大的贡献，但其仍然存在局限性，POLE测序未能简化，同时其无法识别CTNNB1突变等NSMP亚组的异质性。

Figure 1. TCGA molecular typing versus ProMisE molecular typing

图1. TCGA分子分型与ProMisE分子分型对比

3.4. 分子–临床整合模型的新浪潮(2016-2020s)

3.4.1. TransPORTEC模型

2016年荷兰莱登大学的Stelloo等结合ProMisE分型，结合分子突变和临床病理学风险因子提出TransPORTEC分型[5]。该分型将患者分为三组：预后良好组：包括存在POLE突变者，或微卫星稳定、无CTNNB1突变，且无LVSI者；预后中等组：包括微卫星不稳定或CTNNB1突变者；预后不良组：包括TP53突变，L1CAM表达大于10%，或存在广泛LVSI者。

3.4.2. RAINBO计划(2023)

2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会提出RAINBO计划，旨在分子分型指导下探索分层治疗新模式，以期实现EEC精准治疗的升级/降级，其长期生存数据有待验证[7]。

3.5. 分子分型演进的对比(见表1)

子宫内膜癌分子分型历经“形态描述→基因组解剖→临床整合”三阶段，逐步实现从基础研究到临床决策的转化。未来，随着AI技术与多组学整合的突破，分子分型将迈向动态化、个体化与智能化，最终实现“精准医学2.0”愿景。

Table 1. Evolutionary comparison of molecular subtypes

表1. 分子分型演进对比表

分型体系	核心技术	临床价值	局限性
Bokhman分型(1983)	组织形态	初步区分激素敏感性	忽略分子异质性
TCGA分子分型(2013)	全基因组测序	揭示分子本质，奠定四分类基础	成本高，难临床转化
ProMisE模型(2015)	免疫组化 + 靶向测序	低成本模拟TCGA，指导分层治疗	未能简化POLE测序，无法识别NSMP型内部异质性
TransPORTEC模型(2016)	临床–分子整合模型	提升预后准确性，优化化疗决策	依赖中心实验室，推广难度大
RAINBO模型(2023)	分子指导分层治疗	实现精准治疗降级/升级	长期生存数据待验证

4. 关键生物标志物

除分子分型外，多项关键生物标志物在预测EEC术后复发中的价值已取得显著进展，这些标志物可作为分子分型的重要补充。L1细胞黏附分子(L1 cell adhesion molecule, L1CAM)因具有预后预测和靶向治疗双重潜力而备受关注。多项研究表明L1CAM在EC大型队列研究中的预后意义[19]-[22]。Dellinger等发现L1CAM过表达可使远处转移风险增加，且能识别低级别肿瘤的隐匿侵袭性[23]。值得注意的是，KOMMOSS团队通过NSMP亚型分层发现，L1CAM阳性患者的5年总生存率和无进展生存率均显著低于阴性组[24]。Joe等进一步验证该结论，显示L1CAM过表达与NSMP亚组患者生存率下降显著相关[25]。激素受体(estrogen receptor/progesterone receptor, ER/PR)作为经典预后指标，其表达缺失与不良预后密切相关。Tomica等证实ER/PR阴性患者复发时间更短、总生存期缩减[26]。我国研究则提示PTEN/ER/PR的高表达可能预示EC患者的良好预后[27]。但是就目前研究现状看来，关于激素受体与EC预后的大样本研究主要围绕欧美人群展开，关于亚洲人群尤其是中国人群的数据亟待完善。

在特殊病理类型方面，人表皮生长因子受体-2 (human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)在浆液性癌中的角色值得关注，Abdel等的研究指出HER-2的表达与EEC患者复发显著相关[28]。近期开展的临床试验也有发现在卡铂及紫杉醇化疗的基础上，加用曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性浆液性癌患者的预后大大改善[29] [30]。为高级别EC患者的治疗提供了新策略。增值细胞核抗原-67 (proliferating cell nuclear antigen-67, Ki-67)作为细胞核增殖指数的特异性指标在预后预测也有一定的功效，国内的多项研究表明Ki-67的高表达是EC的独立危险因素[31] [32]，提示需加强其临床应用探索。Singh N等的研究发现p53蛋白免疫组化检测和TP53基因突变存在高度的异一致性，且与不良预后相关[33]，国内近期也有研究提示p53蛋白的表达与EC较差的预后相关[34]。值得注意的是，肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)代表肿瘤样本中基因外显子编码区每兆碱基发生突变的数目，是评估肿瘤免疫原性的重要指标之一。有研究指出POLE突变型、MSI-H型具有较高的突变负荷[3] [35]，使体内产生大量的肿瘤新抗原，发展为具有较强免疫原性的肿瘤继而有利于诱发机体的抗肿瘤免疫应答[36]，可能是这两种类型EC预后较好的众多机制之一。而程序性细胞死亡配体-1 (programmed death ligand-1, PD-L1)的表达可能与EC不良预后相关，CHEW M、SUNGU N等人的研究指出PD-L1阳性的EC患者的预后相对欠佳[37] [38]。但其免疫治疗价值仍需深入探索。需特别指出的是，PTEN突变通常与良好预后相关[39]。但CTNNB1基因外显子3突变(常见于CN-L型)已被证实为早期复发的危险因素[40] [41]。

5. 2023年FIGO分期的关键更新与临床意义

国际妇产科联盟(FIGO)于2023年发布的子宫内膜癌分期系统(第4版) [8]，在2009年及2018年版本基础上进行了重要修订，旨在提升分期的生物学相关性及临床指导价值。此次更新聚焦于肌层浸润量化、淋巴结转移评估及分子特征整合，标志着子宫内膜癌分期从单纯形态学向分子整合模式的转变，下面对早期(I、II期)的更新进行详细解读。

5.1. 组织病理学类型及组织学分级

组织学是2023年修订EC FIGO分期的中心特征，也是分期的必要条件。所有的EC均按照世界卫生组织(WHO)第5版的女性生殖器肿瘤进行分类[42]。EC的分级标准主要基于形态学特征，在现有的研究中组织学分级对EEC的预后至关重要，新分期中采样了WHO肿瘤分类女性生殖器肿瘤二元方法[42]。在新修订的FIGO分期中按照侵袭程度将其分为：(1) 非侵袭性组织类型：G1-G2子宫内膜样癌、普通粘液性癌；(2) 侵袭性组织类型：G3子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、混合癌、未分化癌、癌肉瘤、中肾样癌、胃肠道粘液型癌。值得注意的是高级别(G3)子宫内膜样癌是一组预后、临床和分子特征均异质性很大的肿瘤，推荐对其进行分子分型来进行风险分组并指导术后治疗。

5.2. 肌层浸润

子宫肌层浸润的程度长期以来一直被业界认为是一个重要的预后因素。新分期建议对子宫肌层受累率的评估采用癌灶浸润子宫肌层厚度的百分比进行分类：无、<50%、≥50% [43]。

5.3. LVSI

LVSI的关键在于如何界定“实质性或广泛性的LVSI”和“无或局灶性的LVSI”，目前各研究中暂未达成统一的判断标准，新分期中推荐采用WHO 2020年分类标准：无(累及0处血管)、局灶(累及<5处血管)、广泛(累及≥5处血管) [42]。

5.4. 卵巢的受累

卵巢的受累与EEC的总生存率相关，近些年的一些研究表明，在低级别EEC卵巢受累的大部分比例中，子宫内膜和卵巢肿瘤之间存在克隆关系，提示肿瘤发生在子宫内膜，然后再延伸至卵巢，此类型较转移性EC有着更为良好的预后[44]。因此，新分期增加了IA3期，需满足以下标准：(1) 子宫肌层浸润<50%；(2) 无广泛LVSI；(3) 无其他部位转移；(4) 卵巢肿瘤是单侧，局限于卵巢，无包膜侵犯/破裂(相当于pT1a)。不符合上述标准的应视为EC广泛扩散(IIIA1期) [43]。

5.5. 分子分型的应用

FIGO新分期鼓励所有患者进行分子分型，同时结合分子分型对全面手术分期的早期患者进行分期调整：(1) EEC患者中，POLE超突变者，无论LVSI程度或组织学类型，分期调整为IA期；(2) EEC患者中，P53突变者，无论LVSI程度或组织学类型，分期调整为IIC期[8] [43] [44]。

5.6. 2023年FIGO分期在EEC的更新与2009年分期的对比(见表2)

Table 2. Comparative analysis of early-stage endometrial cancer staging criteria (2023 vs. 2009)

表2. 早期子宫内膜癌分期标准对比(2023版vs 2009版)

2009年FIGO分期		2023年FIGO分期
I期	肿瘤局限于子宫体	I期	肿瘤局限于子宫和卵巢
IA	局限于子宫内膜或侵袭子宫肌层 < 1/2	IA	局限于子宫内膜，或非侵袭性组织类型侵犯肌层 < 1/2，无或局灶性LVSI，或预后良好疾病 IA1：非侵袭性组织类型肿瘤局限于子宫内膜息肉或局限于子宫内膜 IA2：非侵袭性组织类型肿瘤侵犯肌层 < 1/2，无或局灶性LVSI IA3：同时存在局限于子宫和卵巢的低级别子宫内膜样癌
IB	侵袭子宫肌层 ≥ 1/2	IB	非侵袭性组织类型侵犯肌层 ≥ 1/2，无或局灶性LVSI
		IC	侵袭性组织类型局限于子宫内膜息肉或局限于子宫内膜
II期	肿瘤侵犯宫颈间质但仍局限于子宫	II期	肿瘤侵犯子宫颈间质但无子宫体外扩散，或广泛LVSI，或侵袭性组织类型肿瘤侵犯子宫肌层 IIA：侵犯子宫颈间质 IIB：广泛LVSI IIC：侵袭性组织类型侵犯子宫肌层

6. 未来方向与转化瓶颈

EEC预后因素及风险分层的研究目前尚未得出统一、高效、经济的方案，仍需我们深入探索与研究。未来EEC预后因素及风险分层的研究将聚焦于精准医学和多学科整合，旨在优化个体化治疗决策，可以在以下方面继续探究：(1) 分子分型的深度整合，探索TCGA分子分型与临床病理特征更为深入的整合方式，建立起动态风险预测模型，从而推动治疗降级/升级的精准决策；(2) 探测循环肿瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA)在早期复发预警中的应用，通过血液标志物实现无创、实时的监测，突破传统影像学局限性，同时有较高的敏感性，能更加精准的指导术后辅助治疗的时机[45]；(3) 结合AI建立多组学预后模型，未来可通过AI赋能构建整合基因组、表观组、代谢组、蛋白组及临床病理因素组的综合预后评分系统，通过AI强大的算力为EEC提供更为精准的预后和更加个体化的治疗。

7. 结论

早期子宫内膜癌的预后评估已从“一刀切”迈向分子整合时代，分子整合分层是EEC预后评估的未来趋势，但检测标准化以及成本效益仍是临床转化瓶颈。未来需通过大量前瞻性、综合性试验验证多组学模型，并建立全球协作网络推动分层系统标准化。

NOTES

^*通讯作者。