可切除NSCLC围手术期全程免疫治疗研究进展

Research Progress on Comprehensive Perioperative Immunotherapy for Resectable NSCLC

摘要: 最新流行病学数据显示，肺癌已超越乳腺癌再次跃居全球恶性肿瘤发病首位。在可切除非小细胞肺癌的临床实践中，术后复发难题始终困扰着医患双方。统计数据显示，仅接受手术治疗的早期患者中，6%~11%会出现局部复发，23%~30%面临远处转移风险。当病情进展至III期时，术后五年复发率更是攀升至60%左右，这一严峻现状凸显了传统治疗模式的局限性。近年来兴起的围手术期全程免疫疗法为破解这一困境提供了新思路，该方案通过术前阶段调节机体免疫微环境，促进免疫系统精准识别并清除肿瘤细胞，术后持续巩固免疫应答，有效清除潜在残留病灶，从而显著降低复发概率并延长患者生存期。值得注意的是，这种新型治疗策略的出现为改善患者预后开辟了新路径，其作用机制涉及肿瘤免疫循环的重建与维持，这对优化现有治疗体系具有深远影响。随着相关临床研究的深入，围术期免疫治疗的时序安排、用药方案及疗效预测等关键问题正逐步明晰，这些突破性进展不仅为个体化治疗提供了理论支撑，更为重要的是将推动肺癌治疗模式从单一外科干预向多学科协作的精准医疗转型。深入探讨这种治疗模式的最新研究进展，不仅能为临床决策提供循证依据，更有助于推动肺癌诊疗体系的优化升级，最终使更多患者获得生存获益。

Abstract: The latest epidemiological data show that lung cancer has surpassed breast cancer to become the most commonly diagnosed malignant tumor globally. In the clinical practice of resectable non-small cell lung cancer, postoperative recurrence remains a persistent challenge for both physicians and patients. Statistics indicate that among early-stage patients treated with surgery alone, 6%~11% experience local recurrence, and 23%~30% face the risk of distant metastasis. When the disease progresses to stage III, the five-year postoperative recurrence rate soars to approximately 60%. This grim reality highlights the limitations of traditional treatment modalities. In recent years, the emerging comprehensive perioperative immunotherapy has provided a new solution to this dilemma. This approach involves modulating the immune microenvironment before surgery to enhance the immune system’s ability to accurately identify and eliminate tumor cells, and then consolidating the immune response after surgery to effectively clear any residual disease. This significantly reduces the recurrence rate and extends patient survival. Notably, the emergence of this novel treatment strategy has opened up a new path for improving patient prognosis, with its mechanism involving the reconstruction and maintenance of the tumor immune cycle. This has far-reaching implications for optimizing the existing treatment system. As relevant clinical research progresses, key issues such as the timing of perioperative immunotherapy, drug regimens, and efficacy prediction are becoming clearer. These breakthroughs not only provide theoretical support for personalized treatment but more importantly, they will drive the transformation of lung cancer treatment from a single surgical intervention to a multidisciplinary collaborative precision medicine model. Delving into the latest research progress of this treatment model not only provides evidence-based support for clinical decision-making but also helps to optimize and upgrade the lung cancer diagnosis and treatment system, ultimately benefiting more patients.

1. 前言

2022年全球癌症统计数据，肺癌以约248万新发病例，约182万死亡病例重新成为全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤[1]。2022年中国约有106万新发肺癌患者，死亡肺癌患者约73万，是我国人群因恶性肿瘤死亡的主要原因[2]。小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌的主要类型，其中非小细胞肺癌占80%左右[3]。针对早期肺癌患者，手术治疗能够达到完全切除，极大提高患者生存率；而对于可切除的中晚期肺癌患者，手术是进行其他治疗的基石，原因在于有效的根治术能有效降低患者肿瘤负荷、改善患者预后[4] [5]。以程序性细胞死亡受-1 (Programmed cell death 1, PD-1)以及程序性细胞死亡配体-1 (Programmed cell death-ligand 1, PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂(Immume checkpoint inhibitors, ICIs)的出现改变了现有的可切除NSCLC的治疗格局[6]。早期和部分可切除的NSCLC通过辅助化疗和新辅助化疗将5年总生存率(overall survival, OS)提高了5%，但复发率仍较高，生存改善有很大提高空间[7] [8]。免疫治疗在可切除NSCLC围手术期治疗取得了重要进展，随着多项大型临床研究结果披露，新辅助化疗联合免疫 + 手术 + 免疫单药辅助治疗模式被证明能改善NSCLC患者预后，降低死亡风险[9]。本文就可切除NSCLC围手术期免疫治疗的研究进展进行综述。

2. 可切除NSCLC围手术期全程免疫治疗现状

围术期全程免疫治疗涵盖了术前新辅助免疫联合化疗、术后辅助免疫治疗，又称为“夹心糖、夹心饼、三明治”模式，免疫药物能够激活人体免疫系统，诱导特异性T细胞的原位扩增直接杀伤肿瘤细胞从而达到降低肿瘤负荷，并且还能激活特异性T细胞与肿瘤抗原结合，从而消灭可能的微转移灶和残存的肿瘤细胞[10] [11]。新辅助免疫联合化疗较单纯化疗显著改善可切除NSCLC患者的生存结局，其协同机制主要体现为：铂类药物诱导肿瘤细胞免疫原性死亡(Immunogenic cell death, ICD)，释放肿瘤相关抗原(Tumor associated antigen, TAA)及损伤相关分子模式(Damage associated molecular patterns, DAMPs)，促进树突状细胞(Dendritic cells, DC)成熟及抗原呈递；以及PD-1/PD-L1抑制剂阻断共抑制信号，恢复细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T lymphocyte, CTL)的肿瘤杀伤功能[12]。根据第九版TNM分期显示，I、II期NSCLC可通过手术切除，而III期NSCLC异质性明显，其中IIIC期和绝大部分IIIB期归类为不可切除，IIIA期和少部分IIIB期NSCLC处于可切除状态[13]。2024年中华医学会肺癌临床诊治指南推荐：针对I、II期NSCLC，外科手术根治性切除是首选方式，对于III期NSCLC不可切除患者，治疗以根治性同步放化疗为主；而对于III期可切除患者，推荐以外科为主的综合治疗[14]。针对现有的治疗格局，人类仍在探索更合适、更精准的治疗方案，围术期全程免疫治疗是近年来的研究热点，各项研究表明此种治疗模式具有较好的疗效和安全性[15]，现各大研究中心陆续披露最新研究数据，全程免疫治疗模式也受到越来越多的关注。

3. 围手术期全程免疫治疗研究进展

NADIM研究(NCT03081689)作为首个评估围手术期化疗联合免疫治疗在潜在可切除IIIA期NSCLC疗效的I/II期临床试验，共纳入46例IIIA期患者。受试者接受3周期新辅助治疗(纳武利尤单抗360 mg联合紫杉醇200 mg/m² + 卡铂AUC5，Q3W)，术后继续纳武利尤单抗单药辅助治疗(最长1年)。主要终点为24个月无进展生存期(Progression free survival, PFS)，纳入人群中有41例(89%)患者成功接受手术，其中完全病理缓解率(Complete pathological response, pCR)为43% (34/41)，主要病理缓解率(Major pathological response, MPR) MPR率为83% (26/41)，24个月的无进展生存期(Progression free survival, PFS)率和OS率为别为77.1% (95% CI: 59.9~87.7)和89.9% (95% CI 74.5~96.2)，最终结果显示：ITT人群的5年PFS率为65.0% (95% CI: 49.4%~76.9%)，5年OS率为69.3% (95% CI: 53.7%~80.6%)；PP人群中5年无事件生存期(Event free survival, EFS)率为75.4% (95% CI 58%~86.4%)，5年OS率为78% (95% CI 60.8%~88.4%)。其中11例(24%)患者发生疾病进展(progressive disease, PD)；14例(30%)患者宣布死亡。值得注意的是，实现pCR的患者5年生存率显著改善(P < 0.05)，且辅助治疗后循环肿瘤DNA (Circulating tumor DNA, ctDNA)清除与PFS、OS延长相关(HR = 0.41, P = 0.003)，但PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数(Tumor Proportion Score, TPS)及肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden, TMB)与预后无显著相关性[16]。这些结果表明，在可切除的IIIA期NSCLC患者中，围手术期化学免疫治疗具有稳健的长期获益，未报告长期毒性，这些都强化了未来这种治疗方法的使用。该研究还强调了pCR和ctDNA状态作为这些患者预后生物标志物的重要性。

NADIM II研究(NCT03838159)是基于I期研究基础上进行的一项开放、随机、多中心的2期试验，共有90例可切除的IIIA期以及IIIB期NSCLC患者以2:1的比例随机分配到实验组(纳武利尤单抗360 mg、紫杉醇200 mg/m²和卡铂AUC5，Q3W)和对照组(紫杉醇200 mg/m²和卡铂AUC5，Q3W)，接受完3周期新辅助治疗后手术切除肿瘤，经评估实验组实现R0切除的患者继续接受6个月的新辅助纳武利尤单抗治疗(480 mg, Q4W)，对照组不接受任何治疗。pCR率是主要研究终点。结果显示，共有86例患者接受了随机分配(实验组57例，对照组29例)，实验组共有53例患者(93%)接受了手术，对照组20例患者(69%)，HR = 1.35 (95% CI: 1.05~1.74)，R0切除率(92.5% vs 65.0%)，实验组37% (21/57)的患者获得pCR，对照组仅7% (2/29)，HR = 5.34 (95% CI: 1.34~21.23; P = 0.02)，实验组和对照组24个月PFS率分别为67.2%和40.9%，HR = 0.47 (95% CI: 0.25~0.88)；24个月OS率分别为85.0%和63.6%，HR = 0.43 (95% CI: 0.19~0.98)。在安全性方面，试验组发生≥3级治疗相关不良事件(Treatment-related adverse events, TRAEs)比例更高(19% vs 10%)。试验观测到PD-L1 TPS ≥ 1%的患者比PD-L1 TPS < 1%的患者表现出更大的获益。在PD-L1 TPS为1%~49%和≥50%的患者中，pCR率分别为41.7%和61.1%。相反，PD-L1 TPS < 1%的患者的pCR率为15%。随访2年时，达到pCR的患者均未复发或死亡[17]。NADIM II研究结果证明了围手术期的化疗联合纳武单抗在可切除的III期NSCLC患者中表现出显著的长期生存获益，且无严重的长期毒性。此外，病理完全反应可能是长期生存的良好预测指标，血液中ctDNA的清除也与较好的生存结果相关，与I期实验一致。

AEGEAN临床研究作为全球首个证实全程免疫治疗策略显著获益的III期临床试验，其创新性治疗方案设计引起学界广泛关注，该研究采用国际多中心随机双盲设计，共纳入802例符合入组标准的NSCLC患者，通过中央随机系统将其均分为试验组与对照组。试验组患者接受新辅助阶段度伐利尤单抗联合含铂双药化疗(4个周期)，术后继续度伐利尤单抗单药维持治疗(12个月)；对照组则采用安慰剂替代免疫治疗药物，维持相同的化疗方案及术后随访流程。值得注意的是，该研究突破性地将pCR和EFS设定为双主要终点，这种复合评价体系可更全面地评估围手术期免疫治疗对肿瘤生物学行为及长期预后的影响。根据2023 AACR数据结果显示：两组中位EFS率为NR和22.9个月，(HR = 0.68; 95% CI 0.53~0.88; P = 0.0039)，pCR率分别为17.2%和4.3% (95% CI: 8.7~17.6; P < 0.001)；两组MPR率分别为33.3%和12.3%。安全性方面，试验组与对照组中AE发生率分别为23.5%和9.8%，其中≥3级TRAEs的发生率分别为4%和2.5%，两组之间常见AE发生率相似[18]。由于该实验患者中N2分期的占比49.5%，这提示全程免疫治疗对N2期患者有潜在获益，针对这项结果，2024 ASCO公布了基线N2淋巴结分期NSCLC患者的亚组分析数据，366名N2患者(度伐利尤单抗组181例、含铂双药组185例)中，度伐利尤单抗组和PBO组的R0切除比例(94.7% vs 91.7%)，在24月的OS率分别为72.9%和66.3%，中位EFS分别为NR和19.5个月，HR = 0.63 (95% CI: 0.43~0.90)，pCR率分别为16.6%和4.9 (95% CI: 5.6~18.4)，MPR率分别为32.6%和15.1% (95% CI: 8.8~26.0)。亚组分析中，单站组和多站组患者pCR获益差异显著，单站N2患者pCR率提升13.9%；多站N2患者pCR率提升3.8%。EFS率方面，单站组患者EFS:HR = 0.61 (95% CI: 0.39~0.94)，多站组患者EFS：HR = 0.69 (95% CI: 0.33~1.38)。AE发生率与总体安全性分析无明显差别[19]。这进一步证实了围术期度伐利尤单抗联合含铂双药化疗对N2期NSCLC患者具有明显生存受益。

III期KEYNOTE-671试验(NCT03425643)纳入了797例可切除的II-IIIB期(N2期) NSCLC患者，按照1:1随机分为实验组(新辅助治疗帕博利珠单抗 + 顺铂双药化疗，术后帕博利珠单抗辅助治疗)与对照组(新辅助治疗安慰剂 + 顺铂化疗，术后安慰剂辅助治疗)，2023 ASCO中期结果显示：帕博利珠单抗组对比安慰剂治疗组EFS率分别为NR和17个月，HR = 0.58 (95% CI: 0.46~0.72; P < 0.001)，中位OS率分别为NR和45.5个月，HR = 0.72 (95% CI: 0.56~0.93; P = 0.0052) [20]。在瑞士日内瓦召开的2024年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会(ESMO IO)上公布了KEYNOTE-671试验的4年随访数据，截至2024年8月19日的数据采集终点，受试者的中位随访时间达到41.1个月(0.4~75.3个月)。EFS的HR为0.57 (95% CI: 0.47~0.69)，OS的HR为0.73 (95% CI: 0.58~0.92)。帕博利珠单抗组有179/396例(45.2%)患者出现≥3级TRAEs，安慰剂治疗组有151/399例(37.8%)患者出现≥3级TRAEs，其中分别有4例(1.0%)和3例(0.8%)患者出现治疗相关死亡[21]。围术期帕博利珠单抗治疗显著提高了患者的OS和EFS，基于此，帕博利珠单抗联合化疗已被FDA批准用于特定NSCLC患者的围手术期治疗，并且其推荐级别在指南中得到了相应的提升。

NEOTORCH研究(NCT04158440)作为一项全国多中心临床研究，聚焦于评估免疫检查点抑制剂在可手术非小细胞肺癌患者围术期治疗中的应用价值。研究团队采用随机双盲设计，在全国50家三级甲等医院筛选入组了501例符合标准的II、III期NSCLC患者，通过中央随机系统将受试者均分为两组。干预方案包含新辅助阶段(术前3周期)的抗PD-1单抗特瑞普利单抗或对应的安慰剂对照联合标准化铂类化疗，以及辅助阶段(术后13周期)继续接受相同免疫治疗方案的单药维持。该试验设计创新性地将免疫治疗前移至新辅助治疗阶段，同时延续至辅助治疗形成全程管理模式，为探索围术期综合治疗策略提供了重要循证依据。中期分析结果显示[22]，特瑞普利单抗组的手术率为82.2%，安慰剂组为73.3%，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组的EFS率显著延长(NR vs 15.1个月，HR = 0.40，95% CI: 0.277~0.565，P < 0.0001)，且无论组织学或PD-L1表达如何，特瑞普利单抗组相比安慰剂组显著改善了MPR率(48.5% vs 8.4%; P < 0.0001)和pCR率(24.8% vs 1.0%; P < 0.0001)，OS方面，特瑞普利单抗组中观察到OS改善的趋势(中位NR vs. 30.4个月；HR = 0.62，95% CI 0.38~0.99；P = 0.050)，2年OS率分别为81.2%和74.3%。另外，达到MPR或pCR的患者都与EFS有显著的获益相关，这为将病理缓解率视为EFS的替代结局提供了额外的证据。在安全性方面，两组治疗期间AE发生率相似(9.4% vs 7.4%)，导致死亡的AE的发生率也相似(3.0% vs 2.0%)，两组发生≥3级TRAEs的比例为63.4%和54.0% [22]。基于NEOTORCH研究的III期临床数据，国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)于2023年12月批准特瑞普利单抗联合含铂双药化疗用于可切除IIIA-IIIB期NSCLC成人患者的围手术期治疗，该方案成为国内首个获批的肺癌围手术期全程免疫治疗方案。

作为一项关键性III期临床研究，RATIONALE-315 (NCT04379635)采用随机双盲对照设计，系统评估了围手术期应用替雷利珠单抗联合化疗方案在可切除II-IIIA期非小细胞肺癌中国患者群体中的临床价值。研究共纳入453例受试者，按1:1比例随机分配至实验组或对照组。术前阶段，实验组患者接受200 mg替雷利珠单抗联合含铂双药化疗(每21天静脉输注)，对照组则采用匹配安慰剂方案；术后辅助治疗阶段，实验组调整为每6周400 mg替雷利珠单抗维持治疗，对照组继续使用安慰剂对照。中期分析数据显示，实验组患者实现手术切除的比例达到84.1%，较对照组的76.2%显示出临床优势，在手术指标方面，实验组R0切除率为95.3%，对照组为93.1%，提示免疫联合方案可能改善手术疗效与单独化疗相比，在化疗中加入替雷利珠单抗导致pCR率(40.7% vs 5.7%; HR = 11.5, 95% CI: 6.2~21.5)和MPR率(56.2% vs 15.0%; HR = 7.5, 95% CI: 4.8~11.8)显著提高(P < 0.0001)，无论PD-L1表达水平或组织学类型如何，替雷利珠单抗都能带来显著的生存获益。两组的中位EFS率均未达到，HR = 0.56 (95% CI: 0.40~0.79; P = 0.0003)，替雷利珠单抗组的OS较好(HR = 0.62, 95% CI: 0.39~0.98; P = 0.0193)。此外，两组术后任何级别AE的发生率分别为63.7% vs 61.3%，≥3级TRAEs发生率分别为11.1% vs 15.6%，相应的术后90天死亡率分别为1.3% vs 1.8%。这反应出替雷利珠单抗在围手术期免疫治疗有良好的安全性[23]。

Yan等开展了围术期阿得贝利单抗治疗II~IIIB期NSCLC患者的1b期试验，37例患者接受术前阿得贝利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和卡铂治疗，术后阿得贝利单抗单药辅助巩固治疗，主要终点是MPR，结果显示：有34例患者(91.9%)接受了手术，37例患者中有19例(51.4%, 95% CI: 35.9~66.6)达到MPR，11例患者(29.7%, 95% CI: 17.5~45.8)达到pCR，12个月EFS率为77.8% (95% CI: 54.1~90.3)，29例患者(78.4%)出现≥3级TRAEs，9例(24.3%)发生治疗相关的严重TRAEs [24]。围术期阿得贝利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和卡铂作为围手术期治疗能有效提高MRP率，安全性可控，基于该研究结果的III期试验正在进行中。

CheckMate-77T试验(NCT04025879)是一项3期、随机、双盲试验，该实验在CheckMate-816试验取得良好结果的基础上，将免疫治疗贯穿整个围手术期，该实验纳入461例IIA-IIIB期NSCLC患者，被随机分配接受纳武利尤单抗或安慰剂新辅助治疗。纳武利尤单抗组中78%的患者和安慰剂组中77%的患者进行了根治性手术，R0切除率分别为89%和90%。两组之间新辅助治疗和辅助治疗的完成率相似。纳武利尤单抗组和安慰剂组的MPR率和pCR率分别为(35.4% vs 12.1%; OR = 4.01)和(25.3% vs 4.7%; OR = 6.64)。2024 ESMO大会报道显示，纳武利尤单抗组和化疗组2年EFS分别为65%和44% (HR = 0.59; 95% CI: 0.45~0.79; P = 0.00025)，另外对于不同亚组之间的EFS亦有不同，III期疾病患者(HR = 0.51, 95% CI: 0.36~0.72)大于II期疾病患者(HR = 0.81, 95% CI: 0.46~1.43)，肿瘤PD-L1 ≥ 1%的患者(HR = 0.52, 95% CI: 0.35~0.78)大于肿瘤PD-L1 < 1%的患者(HR = 0.73, 95% CI 0.47~1.15)，达到pCR的患者(HR = 0.22, 95% CI: 0.04~1.08)大于未达到pCR的患者，接受术后辅助治疗的患者大于未接受术后辅助治疗的患者(HR = 0.63, 95% CI: 0.40~0.99)。达到pCR和未达到pCR的患者基线特征相似，但在纳武利尤单抗组中，达到pCR的患者肿瘤PD-L1 ≥ 1%的比例更高，更高的pCR率提示有着具优势的EFS。该实验进一步对N2分期的III期患者分析，纳武利尤单抗组中的任意降期和降期至ypN0比例均高于安慰剂组，前者为52%和46%，而后者仅为45%和36%。III期N2患者中两组pCR率(77%和73%)；非N2 NSCLC患者中两组pCR率(82%和79%)，纳武利尤单抗组的pCR率均优于安慰剂组；接受手术的患者较所有患者的pCR率更高；非N2患者接受纳武利尤单抗治疗的pCR率普遍高于N2患者。进一步分析单站N2和多站N2的疗效，纳武利尤单抗组的pCR率均优于安慰剂组(单站76% vs 70%；多站77% vs 78%)；接受手术的患者较所有患者的pCR率更高；多站N2患者接受NIVO治疗的pCR率普遍高于单站N2患者，围术期纳武利尤单抗治疗显示出对淋巴结转移患者更高的pCR率。N2患者和非N2患者接受纳武利尤单抗治疗后的手术可行性相当，两组的R0切除率为86%和84%。这些信号表现出围术期纳武利尤单抗治疗可切除NSCLC的巨大潜力，包括III期N2患者[25] [26]。

一项关于CheckMate-816和CheckMate-77T试验的Mate分析比较了两组试验患者数据，在CheckMate-816和CheckMate-77T试验中，中位随访期分别为29.5个月和33.3个月，在应用倾向评分权重来解释基线特征的差异后，与仅接受新辅助纳武利尤单抗 + 化疗(N = 147)相比，围手术期纳武利尤单抗(N = 139)治疗使EFS有所改善，两组的EFS的风险比分别为0.61 (加权ATE)和0.56 (加权ATT)。对所有接受手术的患者进行未加权分析时，HR为0.59。按肿瘤PD-L1表达进行分层的分析结果也显示，无论患者肿瘤PD-L1表达高低，相比仅采用新辅助治疗，围手术期治疗可显著改善可手术NSCLC患者的EFS，进一步降低疾病复发或死亡的风险，在PD-L1表达<1%患者中HR为0.51 (95% CI: 0.28~0.93)，在PD-L1 ≥ 1%患者中HR为0.86 (95% CI: 0.44~1.70)。无论肿瘤分期如何，与仅接受新辅助治疗相比，围手术期治疗使EFS结果有所改善，其中IB-II期患者的HR为0.53 (95% CI: 0.25~1.11)，而III期NSCLC患者的HR为0.63 (95% CI: 0.37~1.07)。围手术期纳武利尤单抗的安全性总体上是可控的，没有出现新的安全信号。围手术期治疗组中16%的患者发生了导致停药的全级别TRAEs，而新辅助治疗组中这一比例为11%。此外，手术相关不良事件发生率分别为38%和42%。患者数据分析表明，对于可切除NSCLC患者，围手术期治疗比单独使用新辅助治疗显著改善了EFS，无论pCR状态、PD-L1表达水平和肿瘤分期如何，术后接受辅助免疫治疗可能会带来进一步的获益[27]。尽管存在倾向评分加权的局限性，应谨慎看待结果，但这项交叉试验分析提供了令人信服的证据，支持围手术期使用纳武利尤单抗作为可切除NSCLC的有效治疗选择。这是首次进行个体患者级别的分析，证明对于可切除NSCLC，围手术期使用纳武利尤单抗的疗效优于新辅助纳武利尤单抗 + 化疗的标准治疗，这为以后围术期全程免疫治疗提供了方向，此外还有更多的临床研究正在探索中，如表1所示，我们期待有更多的关键数据公布。

Table 1. Recent advances in perioperative immunotherapy for resectable NSCLC

表1. 可切除NSCLC围术期免疫治疗研究进展

试验方案	注册号	分期	病例数(例)	患者分期	免疫抑制剂	手术率(%)	R0切除率(%)	MPR (%)	pCR (%)	EFS/DFS	OS
*[28]	ChiCTR-OIC-17013726	I	40.0	IA~IIIB	信迪利单抗	92.5	97.3	40.5	8.1	NA	NA
ACTS-30	NCT03694236	II	24	III (排除N3)	度伐利尤单抗	75.0	100	77.8	38.9	NA	NA
SACTION-1 [29]	NCT05319574	II	46	IIA~IIIB (N2)	替雷利珠单抗	95.7	100	79.5	54.4	NA	NA
TOP 1501 [30]	NCT02818920	II	30	IB~IIIA	帕博利珠单抗	83.3	88	28	12	NA	NA
*[31]	NCT05400070	II	39	II~IIIB	信迪利单抗	89.7	NA	74.3	62.9	NA	NA
ALTER-L043	NCT04846634	II	16	IIB~IIIB (N2)	派安普利单抗	87.5	NA	70	50	NA	NA
AK112	NCT05247684
*	ChiCTR2000033588	II	78	IIA~IIIB (仅T3N2)	卡瑞利珠单抗	83.3	100	56.9	23.1	NA	NA
Neostar LCMC3 [32]	NCT02927301	II	181	IB~IIIB	阿替利珠单抗	87.8	91.2	20.8	6.9	NR	NR
*	NCT04316364	III	537	II~III	阿德贝雷利单抗	91.9	94.1	51.4	29.7	NA	NA
KEYNOTE-671 [21]	NCT03425643	III	786	II~IIIB (N2)	帕博利珠单抗	82.1% vs. 79.4%	92.0% vs. 84.2%	30.2% vs. 11.0%	18.1% vs. 4.0%	EFS HR: 0.58; 95% CI: 0.46~0.72; P < 0.00001	OS HR: 0.73; 95% CI: 0.54~0.99; P = 0.021
RATIONALE-315 [23]	NCT04379635	III	453	II~IIIA	替雷利珠单抗	84.1% vs. 76.2%	95.3% vs. 93.1%	56.2% vs. 15.0%	40.7% vs. 5.7%	EFS HR: 0.56; 95% CI: 0.40~0.79; P = 0.0003	OS HR: 0.62; 95% CI: 0.39~0.98; P = 0.0193
Neotorch [22]	NCT04158440	III	404	III	特瑞普利单抗	82.2% vs. 73.3%	95.8% vs. 92.6%	48.5% vs. 8.4%	24.8% vs. 1.0%	EFS HR: 0.40; 95% CI: 0.27~0.57; P < 0.0001	OS HR: 0.62; 95% CI: 0.38~1.00; P = 0.05

注：*：无明确试验名称；NA：未报道；NR：未达到。

4. 总结与展望

回顾可切除NSCLC围术期治疗的研究进展，围术期全程免疫治疗是将免疫辅助治疗和新辅助化疗联合免疫治疗相结合，根据现有的结果来看，尽管有许多令人欣喜的表现，但是全程免疫治疗相比于免疫辅助治疗或新辅助化疗联合免疫治疗并无充分的证据表明更具优越性。其次，术后病理缓解率是否能代替研究终点以及在临床的实际意义尚不明确。再者，针对新辅助免疫治疗后仍未达pCR或MPR的患者，继续行辅助免疫治疗的最佳周期数尚不能把握，获益及安全性等方面也尚未知。在肺癌分期越来越精细化的今天，不同淋巴结分期的患者在围术期全程免疫治疗中的获益程度还需进一步验证，但不可否认的是，围术期全程免疫治疗模式对于患者的生存改善明确，且安全性可控，这种夹心治疗模式或许会成为未来可切除NSCLC治疗的主流方式。

基金项目

湖北省恩施土家族苗族自治州科学技术局2022年科技计划重点项目(D20220077)，湖北民族大学博士启动基金项目(MD2020B018)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。