利奈唑胺致新生儿血小板减少1例并文献复习

A Case Report of Linezolid-Induced Thrombocytopenia in a Neonate and Literature Review

摘要: 利奈唑胺通常用于治疗新生儿多重耐药革兰氏阳性菌感染。新生儿属特殊用药群体，其器官功能尚未发育成熟，利奈唑胺的药品不良反应发生率，尤其是利奈唑胺所致血小板减少的风险值得重视。新生儿使用利奈唑胺后的不良反应主要表现为血小板减少、血红蛋白降低及粒细胞减少等血液系统毒性反应，停药后可恢复正常。本文介绍1例重症感染后应用利奈唑胺致重度血小板减少患者的临床资料，以提高临床医师对利奈唑胺致新生儿不良反应规范化诊疗的认知。

Abstract: Linezolid is commonly used for the treatment of multi-drug resistant Gram-positive bacterial infections in neonates. Neonates are a special group of drug users whose organ functions are not yet mature, and the incidence of adverse drug reactions to linezolid, especially the risk of thrombocytopenia caused by linezolid, is worthy of attention. Adverse reactions in neonates after using linezolid are mainly manifested as thrombocytopenia, hemoglobin reduction granulocytopenia and other hematologic toxic reactions, which can be restored to normal after stopping the drug. In this article, we present the clinical data of a patient with severe thrombocytopenia caused by the application of linezolid after severe infection to improve the clinicians’ knowledge of standardized diagnosis and treatment of linezolid-induced adverse reactions in neonates.

1. 引言

利奈唑胺是第一种获准用于新生儿群体的噁唑烷酮类抗生素[1]，其通过选择性结合23S核糖体RNA上的V区结构域，阻断核糖体的翻译过程，从而阻止起始复合物的形成[2]。相较于其他抗生素，这种独特作用机制可显著降低其与氨基糖苷类和大环内酯类等临床常见抗菌药物发生交叉耐药的风险[3]，且其兼具高口服生物利用度(约100%)和强组织穿透性，因而在治疗耐甲氧西林革兰阳性菌和耐万古霉素肠球菌引起的新生儿重症感染中具有重要地位[4]。新生儿作为特殊用药群体，具有器官功能发育不成熟、血脑屏障通透性高的生理特点，可显著影响其药物代谢动力学特征及不良反应发生风险。随着利奈唑胺在临床中的广泛应用，新生儿群体利奈唑胺相关不良反应也逐渐被临床报道。利奈唑胺的常见不良反应包括发热、腹泻、呕吐、皮疹、头痛等，实验室检查多显示血小板减少、白细胞减少、贫血、肝功能异常、血尿素氮升高等[5]。血液学毒性是利奈唑胺治疗在临床实践中的主要关注点，其中以血小板减少症的发生率最高，此外还包括血红蛋白减少、粒细胞减少等[6]-[8]。本文介绍1例重症感染后应用利奈唑胺致重度血小板减少患者的临床资料，以提高临床医师对利奈唑胺致新生儿不良反应规范化诊疗的认知。

2. 临床资料

患儿，男，13分钟，主因“母孕28⁺⁴周早产，窒息复苏后13分钟”于2024年1月6日入我院新生儿科。患儿G3P1，28⁺⁴周孕剖宫产娩出。出生体重760 g，Apgar评分1分钟评2分，5分钟评6分，10分钟评10分，有宫内窘迫，无胎膜早破。羊水量80 mL，色清。入科后因早产超低体重儿、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿呼吸衰竭、新生儿重度窒息等，住院期间间断出现呼吸暂停及频繁氧合波动，于出生当日开始先后予注射用哌拉西林钠他唑巴坦纳(4 d)、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(14 d)、注射用美罗培南联合利奈唑胺葡萄糖注射液(17 d)行间断治疗。2024年3月15日夜间，患儿出现氧合下降伴心率增快，体温升高，遂于16日经验性应用注射用哌拉西林钠他唑巴坦纳联合利奈唑胺葡萄糖注射液(10 mg/kg，1次/8h静脉泵入)抗感染治疗，18日患儿体温维持稳定，降钙素原降至4.61 ng/mL (3月16日降钙素原为22.19 ng/mL)，血常规检查示血小板52 × 10⁹/L，C反应蛋白48.42 mg/L，较前明显下降(3月16日血小板为251 × 10⁹/L，C反应蛋白为57.45 mg/L)，血培养示培养出肺炎克雷伯菌，根据药敏结果，更换注射用美罗培南并继予利奈唑胺治疗。19日血小板降至40 × 10⁹/L，患儿间有血氧饱和度下降，但白细胞及中性粒细胞计数正常，感染症状改善，全身皮肤无明显瘀斑、出血，结合病情考虑严重感染致血小板减少可能性不大，诊断为利奈唑胺所致血小板减少，故立即予停用利奈唑胺，继续按原剂量应用注射用美罗培南。停药第3天，血常规复查血小板70 × 10⁹/L。停药后第7天，血常规复查示白细胞、中性粒细胞计数及C反应蛋白正常，降钙素原稍高，血小板201 × 10⁹/L。患儿经过抗感染、补液等对症支持治疗后于4月15日出院。

3. 病例讨论及文献复习

3.1. 病例讨论

新生儿败血症(Neonatal septicemia, NS)通常是指婴儿在出生后28天内发生的由细菌、真菌或病毒感染引起的传染病[9] [10]。随着新生儿医学的进步，极早产儿、极低出生体重儿存活率较前提高，但NS仍然是发病率和死亡率的主要原因[11]。NS发病率在高收入国家为每年1‰~4‰不等，但在低收入和中等收入国家高达17%，病死率高达24% [12]-[14]。根据感染发作的时间又可分为早发性新生儿败血症(Early-onset neonatal sepsis, EONS)和晚发性新生儿败血症(Late-onset neonatal sepsis, LONS) [15]，其中LONS包括出生72小时后于NICU住院期间出现的脓毒症。早产和危重疾病是LONS的主要危险因素，据报道，足月新生儿的LONS发生率为1.6%，而极早产儿和/或极低出生体重儿的LONS发生率为12%~50% [16]。LONS的常见病原主要包括革兰阳性球菌如凝固酶阴性葡萄球菌(Coagulase negative staphylococci, CoNS)、肠球菌和革兰阴性菌如肺炎克雷伯菌[17]，临床常表现为呼吸暂停、呼吸急促、通气需求增加、低血压、心率异常、高血糖、体温异常(体温过低或体温过高)、发绀、酸中毒、喂养不耐受、腹胀、嗜睡和皮肤斑点等[17] [18]。病例中患儿系超低出生体重极早产儿，住院期间出现发热、频繁氧合下降伴心率增快，同时血培养阳性，予临床诊断为LONS。根据《新生儿败血症诊断与治疗专家共识(2024版)》[19]，对于院内发生的LONS，建议在血培养结果出来之前经验性联用覆盖革兰阳性、革兰阴性菌的窄谱类抗菌药物作为首选用药。经查阅相关文献，克雷伯菌属是新生儿血培养中最常见的革兰氏阴性菌，对美罗培南治疗敏感，而对非碳青霉烯类方案表现出高度耐药性[20]。本病例中，经验性选用对革兰阳性球菌包括CoNS及耐万古霉素金黄色葡萄球菌敏感的利奈唑胺联合对革兰阴性菌敏感的哌拉西林他唑巴坦，在血培养结果出来后，针对肺炎克雷伯菌感染，使用美罗培南替代哌拉西林他唑巴坦继续抗感染治疗，所有治疗方案的选择均符合诊疗规范。

该患儿既往无血液病史，住院期间多次血常规检查结果表明不存在血小板减少，在使用利奈唑胺联合哌拉西林他唑巴坦治疗第3天出现了血小板减少的情况，且使用美罗培南替代哌拉西林钠他唑巴坦后仍有进行性血小板减少的情况，停利奈唑胺后血小板逐渐回升至正常范围，参照国家药品不良反应中心关于药品不良反应评价标准，考虑药物导致血小板减少的可能性大。

3.2. 利奈唑胺不良反应文献分析

利奈唑胺作为可用于新生儿的第一种恶唑烷酮类抗生素，可抑制70 s始动复合物的形成，通过抑制细菌蛋白合成降低细菌数量，达到有效抑制肠球菌、链球菌和葡萄球菌[21]。利奈唑胺对耐药革兰氏阳性菌包括耐万古霉素的屎肠球菌、多重耐药的肺炎链球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌等高度敏感，且与万古霉素相比，利奈唑胺的耳毒性和肾毒性发生率较低，现有文献表明，利奈唑胺是万古霉素治疗新生儿多重耐药革兰氏阳性菌感染的有效替代品[22]。然而，利奈唑胺诱导的血小板减少症(Linezolid-induced thrombocytopenia, LIT)是限制利奈唑胺临床应用的主要因素。据报道，成人LIT的发生率为16.8%至42.9%，尤其是在肾功能受损患者中更高[23] [24]，而新生儿不良反应报道相对少见。

新生儿应用利奈唑胺后的不良反应多发生于低出生体重儿和小胎龄儿，主要表现为可逆性血小板减少，停药并予相应对症支持治疗后血小板计数可恢复正常。唐莲等[25]研究分析显示胎龄较小、基础血小板计数偏低、白蛋白水平较低及存在高胆红素血症的患儿用药后更易发生血小板减少。Duan L.等[26]的研究结果表明除给药体重轻、胎龄小外，基础血小板值低、需机械通气治疗、利奈唑胺给药时间长、合并晚发性败血症及坏死性小肠结肠炎等亦为利奈唑胺所致新生儿血小板减少的独立危险因素。Chen等[27]观察到成人患者血小板减少发生率与利奈唑胺用药时长呈正相关。本例患儿基础血小板处于正常范围，但出生胎龄小、体重低，生后间断利奈唑胺治疗长，均可导致患儿发生LIT。

利奈唑胺相关不良反应的机制目前尚未完全阐明，主要考虑为骨髓抑制、免疫介导的红细胞生成抑制和血小板破坏及线粒体损伤或氧化应激[28]-[30]，另有临床研究显示利奈唑胺暴露量、基础血小板计数与血小板减少症的发生密切相关[31]-[33]，用药前基线血小板计数 > 150 × 10⁹/L或个性化给药可能会降低LIT的风险，但由于患者所患基础疾病不同、样本代表性不足、研究数据缺乏及新生儿群体特殊性等因素，尚未能确定暴露量的标准安全区间[34]。

Donald等发现成人患者在利奈唑胺用药超14天可能引发骨髓抑制，且LIT发生率随用药时间延长而逐渐升高[35]。而新生儿患者在接受利奈唑胺治疗后发生不良反应的时间长短不一，主要不良反应如血小板减少多发生于用药后4~12天[26] [36]，利奈唑胺使用超过5天的患儿LIT发病率增加高达14倍[37]，可能与新生儿群体特殊的药物代谢动力学相关。研究表明，12岁以下儿童包括日龄超7天的足月新生儿相较于成人群体呈现更低的血药浓度、更高的清除效率及更短的半衰期，其药物代谢参数在不同年龄阶段患儿间的个体差异更大[38]，这决定了新生儿群体应用利奈唑胺的不良反应风险显著低于成人。而早产儿与足月新生儿相比，其药物清除率降低、半衰期延长[39]，更易出现药物蓄积以及相关不良反应风险升高、不良反应发生的时间提前。本例患儿用药第3天即监测到血小板减少，停药后血小板逐渐恢复正常，与现有研究结果相符。

王斌霞等[40]发现，基础血小板计数 < 108 × 10⁹/L和利奈唑胺谷浓度 > 4 mg/L是使用利奈唑胺治疗的危重症患者发生血小板减少症的危险因素。另有研究显示，万古霉素、头孢哌酮舒巴坦、氟康唑等药物均可引起患者血小板减少[41]，与利奈唑胺联合用药后更易引发或加剧此类不良反应。本例患儿在疾病初期经验性选用哌拉西林钠他唑巴坦联合利奈唑胺抗感染治疗，LIT发生时间较现有研究数据更早，可能与联合用药有关，这与Yang等[42]研究结果相符。

4. 总结

本文中1例胎龄28⁺⁴周、出生体重760 g的极早产儿使用利奈唑胺后出现血小板减少不良反应。结合案例进行文献复习后，建议对于存在多重危险因素(早产儿、低出生体重儿、联合肾毒性药物)的新生儿，应做好全程用药监护。此外，建议针对新生儿特别是早产儿群体，开展治疗药物监测以优化给药方案。未来仍需通过多中心研究建立新生儿特异性暴露–反应模型，为精准给药提供循证依据。