抑郁和睡眠障碍与同型半胱氨酸的研究进展

Research Progress on Homocysteine Levels, Depression and Sleep Disorder

摘要: 抑郁障碍(Depression disorder)是最常见的精神疾病，大部分患者都伴有睡眠问题。同时，长期的睡眠障碍(Sleep disorder)也能引起抑郁情绪，两者之间存在双向关系。同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)是一种非必需含硫氨基酸，是多种疾病发生发展中的重要危险因素。目前有研究表明Hcy与抑郁障碍以及Hcy与睡眠障碍之间存在密切的联系。

Abstract: Depression is the most common mental disorder, and most patients have sleep problems. Meanwhile, long-term sleep disorders can also cause depressive emotions, and there is a bidirectional relationship between depression and sleep disorders. Homocysteine is a non essential sulfur-containing amino acid and an important risk factor in the occurrence and development of various diseases. Currently, studies have shown a close relationship between Homocysteine and depression, as well as between Hcy and sleep disorders.

1. 引言

抑郁障碍是最常见的精神疾病，由多种原因引起的以显著和持久的抑郁症状群为主要临床特征的一类心境障碍，其核心症状是与处境不相称的心境低落和兴趣丧失。根据世界卫生组织统计，全球约有3.5亿抑郁障碍患者(约占全世界人口的4.4%)。国际精神疾病流行病学联盟采用世界卫生组织复合式国际诊断访谈对来自美国、欧洲及亚洲等10个国家的37000名受试者进行调查，发现大多数国家抑郁障碍终生患病率8%~12%，其中美国为16.9%，2021年在中国进行的一项抑横断面研究表明，抑郁障碍的总体患病率为3.6% [1]。抑郁障碍有高发病率、高复发率、高自杀率的临床特征，严重影响患者心理社会功能，加重全球疾病负担。睡眠是周期性出现的一种自发的和可逆的静息状态，有助于清除清醒时神经活动所产生代谢产物如β-淀粉样蛋白、腺苷，不仅在调节人类大脑功能(如情感、认知功能等)发挥重要作用，并在生化代谢、免疫等方面具有一定的生理调节作用。睡眠障碍是指睡眠质量异常和睡眠过程中各种异常行为的表现，也是睡眠和觉醒的正常节律性紊乱的表现，在国际分类3版(ICSD-3)中，睡眠障碍被分为失眠障碍、睡眠呼吸障碍、中枢性睡眠过度、昼夜节律睡眠障碍、异态睡眠、与睡眠相关的运动障碍以及其他各种类型的睡眠障碍。据统计，世界上有40%~50%的人口睡眠不足。根据《2020中国睡眠指数》报告显示，在中国有36.1%的成年人会发生经常性失眠，超过3亿人出现睡眠障碍[2]。睡眠障碍和抑郁症密切相关，并且具有双向关系。失眠是抑郁症患者中最常见的睡眠问题，大约80%~90%的抑郁障碍患者会出现失眠，同时长期失眠也能引起抑郁情绪。Hcy是一种非必需含硫氨基酸，参与多种疾病的发生发展过程。近年来，Hcy受到了众多学者的关注，并研究发现Hcy与抑郁障碍、睡眠障碍之间存在关联性。

2. Hcy概述

Hcy是一种非必需α-氨基酸，是甲硫氨酸在体内代谢过程中产生的中间产物，其空腹生理水平为5~15 μmol/L。Hcy不直接参与蛋白质合成，且食物中很少有Hcy，来源于摄入的蛋氨酸，存在于奶酪、鸡蛋、坚果、肉等食物。

2.1. Hcy代谢

Hcy代谢涉及两条途径，即再甲基化途径和转硫途径。再甲基化途径是指在特定酶的催化下，蛋氨酸和Hcy之间发生的去甲基化与再甲基化的循环反应。具体而言，蛋氨酸在蛋氨酸腺苷转移酶的催化下，与ATP反应生成S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)，SAM通过去甲基转化为S-腺苷-L-同型半胱氨酸(sadenosyl-L-homocysteine, SAH)，SAH通过可逆水解转化为Hcy和腺苷。当体内蛋氨酸水平较低时，在亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)和甲硫氨酸合成酶(Methionine synthase, MS)的作用下，或在甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(betainehomocysteine mechyl, BHINT)的作用下，Hcy甲基化为甲硫氨酸，该过程需要叶酸、维生素B₆和维生素B₁₂的参与，对机体维持甲基化反应平衡至关重要。Hcy的转硫途径，则在胱硫醚β合成酶(cystathionine-β-synthase, CBS)的催化下Hcy转化为胱硫醚，进一步生成半胱氨酸。最终，半胱氨酸被分解为二硫键、牛磺酸和谷胱甘肽，这些产物在细胞信号传导以及抗氧化防御过程中发挥重要作用[3]。人体通过上述代谢途径维持Hcy水平的动态平衡。

2.2. 高同型半胱氨酸血症及危险因素

当涉及Hcy代谢的酶发生功能异常或缺失时，会导致体内Hcy水平的异常升高，Hcy水平高于15 µmol/L，称为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, HHcy)。HHcy分为轻度(15~30 µmol/L)、中度(30~100 µmol/L)和重度(超过100 µmol/L) [4]。近些年HHcy发病率呈日益升高的趋势，2021年的一项荟萃分析报告我国HHcy发病率约为37.2%，相较于2012年报道的27.5%的发病率显著升高[5]。HHcy可反映机体甲基化和转硫的异常状态，损伤细胞、组织、器官，是许多疾病发生发展的重要危险因素。因Hcy代谢受到许多关键酶、辅因子和甲基四氢叶酸底物的调节，故Hcy水平受到多种因素的影响，其包括以下：第一、遗传因素：Hcy代谢的某些关键酶如MTHFR、CBS、MS、CBL、BHIN等的失活可导致HHcy。其中MTHFR最常见的是C677T多态性、CBS最常见的多态性是T833C、以MTR2756A和甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的多态性已成为重要的研究内容[6]。第二、营养及生活方式：叶酸、维生素B₁₂及维生素B₆的缺乏，其中叶酸的缺乏是HHcy最常见的病因。荟萃分析结果表明，每天补充0.5~5 mg的叶酸有助于降低25% Hcy浓度，维生素B₁₂可将Hcy的浓度再降低7%左右[7]。吸烟、饮酒、过度的咖啡摄入量也会引起Hcy代谢异常，最终导致HHcy。第三、年龄与性别：年龄与性别是影响Hcy水平的重要因素。在一般人群中，年龄与Hcy水平呈正相关，我国进行的一项大样本回顾性研究发现，不同年龄人群中30~50岁时HHcy发病率最低，50岁开始发病率开始升高，80岁以上的男性和女性发病率分别达到70.2%和30.7% [8]。另外，受雌激素的影响，男性的Hcy浓度高于女性[9]。第四、疾病与药物：研究结果表明Hcy浓度升高与一些疾病及药物相关，如肾病、胃萎缩、炎症性肠病等疾病与HHcy相关，这些疾病会干扰营养物质的吸收及Hcy代谢。甲氨蝶呤、异烟肼、卡马西平、二甲双胍、利尿剂等药物也会升高Hcy浓度，最近一项荟萃分析发现使用贝特类降脂药物可以增高血清Hcy浓度，而他汀类降脂药物有降低Hcy的作用[10]。

3. Hcy与疾病

相关研究结果示，HHcy与多种疾病的发生发展密切相关，如心血管疾病、中风、慢性肾功能衰竭、巨幼细胞性贫血、骨质疏松症、静脉血栓形成、炎症性肠病、认知障碍等。血浆中Hcy水平每升高5 μmol/L，全因死亡率风险将增加33.6% [11]。大量研究已证实，Hcy是心脑血管疾病发生、发展中的独立危险因素，Hcy水平升高已被美国心脏协会标记为心血管疾病(CVD)、心脏病发作和中风病因学的独立危险因素[12]。Hcy具有神经毒性，可广泛影响大脑神经元活性和神经递质的产生与释放[13]，大脑代谢Hcy的能力有限，因此叶酸的存在是一种重要的防御机制。大脑中Hcy水平升高可能会导致认知障碍、痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病[14]。同时，近期多项研究发现HHcy与精神分裂症、双相情感障碍、抑郁障碍、睡眠障碍、强迫症等精神疾病存在相关性。

3.1. Hcy与抑郁障碍

抑郁障碍的病因复杂，与遗传因素、脑神经解剖学、神经递质和神经内分泌系统的改变有关。最近一项研究结果显示，抑郁障碍与HHcy之间存在比较强烈的相关性[15]。在韩国进行的一项前瞻性研究结果表明，较高的Hcy水平与基线及随访后的抑郁事件相关[16]。于2021年发表的一项病例对照研究结果表明，生活在发展中国家营养和环境条件下的老年西班牙裔人的Hcy水平升高与抑郁症状相关[17]。同时，最近一项孟德尔随机化研究发现，HHcy与精神分裂症和双相情感障碍的患病风险升高相关，而与抑郁症的患病风险没有显著的关系[18]。2020年的一项关于重度抑郁障碍的荟萃分析中提到，叶酸改善了难治性重度抑郁症的症状，特别是抵抗SSRI类药物的抑郁障碍患者和具有炎症、代谢紊乱或叶酸代谢相关遗传多态性生物标志物的亚组具有最佳反应[19]。Kwok等进行了一项随机对照试验，将279名65岁及以上的轻度认知障碍患者随机分为实验组及对照组，补充甲钴胺和叶酸，持续24个月，随访发现相比安慰剂对照组，实验组患者血浆Hcy浓度显著降低，并在服用药物后的第12个月抑郁症状得到显著改善，但两组之间的认知功能改善没有显著差异[20]。总体而言，补充叶酸可使血清Hcy水平降低从而缓解抑郁水平[21]。目前抗抑郁治疗是精神病学领域的重点也是难点，补充叶酸治疗可能成为抗抑郁治疗中的新治疗靶点。另一个重要问题是HHcy与抑郁症之间存在双重关联，即HHcy在抑郁障碍发生发展过程中可能具有病理生理作用，而抑郁障碍常常引起食欲不振、吸烟、过量饮酒等症状及行为改变，这反向导致B族维生素水平下降，进一步导致HHcy。目前关于Hcy与抑郁障碍之间的研究结果不一致，未达成共识。这可能和各项研究纳入人群、抑郁相关测评量表、饮食结构各异等因素相关。

3.2. Hcy与睡眠障碍

2024年的一项荟萃分析发现，睡眠呼吸暂停患者的Hcy水平高于对照组，特别是在中–重度睡眠呼吸暂停患者中更为明显。接受3个月的连续正气道压力通气治疗后，睡眠呼吸暂停患者的Hcy水平显著降低[22]。睡眠时间与Hcy之间的关系尚不明确。一项大样本病例对照研究结果显示，短睡眠时间(≤5小时)与Hcy水平升高显著相关[23]。于2023年在我国进行的一项研究结果显示，睡眠时间7~8小时组和午睡时间小于30分钟组的Hcy水平最低，睡眠时间 ≥ 9小时和午睡时间 > 90分钟的参与者Hcy水平最高，研究结论较长的睡眠时间与血清Hcy水平升高相关[24]。罗特丹等通过回顾性分析217例老年2型糖尿病患者，发现睡觉障碍组的Hcy水平明显升高，匹茨堡睡眠指数量表(PSQI)评分与Hcy呈正相关[25]。张红艳等对217例绝经期患者进行回顾性分析，对其进行PSQI问卷调查，测定血浆Hcy水平，分析Hcy与睡眠的关系，结果发现睡眠质量差组患者Hcy水平显著高于睡眠质量好组，差异有统计学意义，从而得出结论围绝经期及绝经女性Hcy水平与睡眠质量显著相关[26]。从上述研究可以得出Hcy可能是导致失眠的危险因素之一。但目前Hcy与睡眠障碍相关的研究大部分为横断面研究，存在研究结果相互矛盾，需要更多的前瞻性研究证实Hcy与睡眠障碍之间的因果关系。

3.3. Hcy发病机制

HHcy以多种机制干扰正常的脑神经功能，如DNA损伤、神经递质的紊乱、氧化应激、神经炎症、脑血管损伤等途径诱发抑郁及睡眠障碍的发生发展[27]。第一、Hcy与神经递质：研究中提到，Hcy与多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、血清素和褪黑激素等神经递质水平的调节有关。Hcy间接介导蛋氨酸代谢回路的功能障碍，从而抑制多巴胺、血清素和去甲肾上腺素等神经递质的形成[28]，中枢神经系统中单胺类神经递质的减少诱发抑郁障碍的发生发展。研究发现Hcy甲基化途径中产生的SAM具有抗抑郁特性，相关研究证实其效果优于安慰剂，其治疗效果与标准的三环类抗抑郁药相当。同时，SAM是合成褪黑素所必需的，褪黑素是睡眠昼夜节律调节中的发挥着重要作用[29]。第二、Hcy神经毒性作用：研究中提到，Hcy有广泛的神经毒性作用，过量的Hcy通过其对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的双重作用导致神经毒性，NMDA受体表面含有谷氨酸(兴奋性神经递质)和甘氨酸(抑制性神经递质)结合位点。Hcy是NMDA受体谷氨酸结合位点的激动剂，也是甘氨酸结合位点的部分拮抗剂。由于这种作用，HHcy导致谷氨酸NMDA受体过度激活，增加谷氨酸与NMDA受体结合，同时减少神经末梢对谷氨酸的摄取；因此，突触间隙中存在较高浓度的谷氨酸，导致兴奋毒性神经元死亡[30]。第三、Hcy与神经炎症：神经炎症是抑郁障碍病理机制中的重要假说，Hcy参与大脑神经炎症的产生与加剧。一项研究发现抑郁障碍患者血清Hcy浓度与外周血急性C反应蛋白(hs-CRP)呈正相关[31]。Hcy还可以在小鼠大脑中诱导核因子kappa-B (NF-κB)的激活，增加IL-1β、TNF-α和其他炎症因子的释放，并增强脑组织中的炎症反应[32]。另外Hcy可以通过影响血脑屏障的通透性，促进外周炎性因子进入中枢，进一步激活小胶质细胞，引发中枢系统的神经炎症[33]。第四、Hcy与氧化应急：Nivedita Bhattacharjee等人将Hcy注射到实验老鼠的大脑中，发现接受Hcy注射的老鼠在黑质和纹状体中具有强烈的氧化应激反应[34]。尽管Hcy通过多种途径参与了抑郁及睡眠障碍的发病机制，但在临床研究中，Hcy与抑郁及睡眠障碍之间的关系还有待进一步研究。

4. 结论

综上，HHcy目前不仅被视为病理的诊断标志物，还被认为是一个可能的治疗靶点。尽管多项研究证实抑郁及睡眠障碍与血浆Hcy水平的关系，但大多数研究为回顾性研究，前瞻性研究的数量较少，并且研究结果未达成共识，更不能推断因果关系。未来需要更多的前瞻性研究证实HHcy是否为抑郁障碍、睡眠障碍等常见精神疾病的危险因素，深入探索其发病机制，为抑郁障碍的预防、诊断及治疗提供新思路、新方法。

NOTES

^*通讯作者。