人乳头瘤病毒疫苗引起的水痘–带状疱疹脑炎1例

A Report of Varicella-Zoster Encephalitis Caused by Human Papillomavirus

摘要: 本文主要介绍一位免疫功能正常，既往无水痘、带状疱疹病史的青年女性在接种人乳头瘤病毒(Human Papillomavirus, HPV)疫苗后发生水痘–带状疱疹病毒(Varicella-zoster virus, VZV)脑炎，脑脊液基因测序检出VZV，主要临床症状为头痛，在接受静脉滴注更昔洛韦治疗后症状完全缓解的患者。

Abstract: This article focused on a young woman with normal immunocompetence and no previous history of varicella or herpes zoster who suffered varicella-zoster virus (VZV) encephalitis after human papillomavirus (HPV) vaccination, and VZV was detected by cerebrospinal fluid gene sequencing. The main clinical symptom was headache, which resolved completely after treatment with intravenous ganciclovir.

1. 病例介绍

我科接诊了一位32岁的青年女性，其既往有双颞及前额部头痛病史，口服止痛药及休息后头痛可缓解。本次患者于2023年9月22日接种第三针2价HPV疫苗(大肠杆菌)，接种疫苗5日后(9月27日)患者再次出现头痛，头痛部位基本同前，疼痛程度较前严重，再次口服止痛药，头痛仅可部分得到控制，头痛严重时伴恶心、呕吐，同时感右侧臀部疼痛，但未见臀部皮肤皮疹。查体：皮肤未见疱疹，高级神经功能正常，四肢肌力和肌张力正常，脑膜刺激征阴性。脑脊液检查提示：白细胞计数：0.698 × 10⁹/L，总蛋白：1719 mg/L，葡萄糖：2.29 mmol/L。中枢神经系统多种病原体靶向测序(西安金域医学检验所)检出VZV，均一化序列数382，未检出其他病原体。颅脑MRI未见明显异常，胸部CT未见感染征象。入院后对患者采取静脉滴注更昔洛韦抗病毒治疗，于3天后臀部疼痛消失，9天后头痛症状完全缓解。10月16日复查腰穿，脑脊液结果提示：白细胞计数0.385 × 10⁹/L，总蛋白529 mg/L，葡萄糖2.86 mmol/L。继续口服伐昔洛韦2周，于11月3日复诊，患者再无头痛发生。

2. 讨论

HPV疫苗由大肠杆菌表达的重组人乳头瘤病毒16和18型的L1结构蛋白经纯化、重组装成病毒样颗粒，加入铝佐剂制成。该疫苗不含病毒DNA，无感染性，通过诱导机体产生中和抗体，来预防HPV感染。铝佐剂增强免疫应答的辅助成分，通过刺激局部炎症反应提升抗体水平。

VZV是一种嗜神经病毒，是引起水痘和带状疱疹的共同病原体，在初次感染后持续存在于脊髓背根神经节和三叉神经节的神经细胞中，可被内部或外部因素触发而重新激活[1] [2]。此前有不少关于接种COVID-19疫苗引起带状疱疹或VZV脑炎的相关报道，但目前尚无接种HPV疫苗继发VZV感染的个案报道。

头痛为HPV接种后常见不良反应之一[3]，但目前尚未有研究阐明其机制。该患者在初次和第二次接种HPV疫苗时均未出现明显不良反应，但在接种第三次疫苗后出现了头痛、右侧臀部疼痛，结果证实为VZV感染所致脑炎，而臀部疼痛可能为VZV引起的神经根性疼痛[4]。VZV再激活是HPV疫苗接种的不良事件还是偶然性事件还无法判断。VZV再激活可发生于婴幼儿到老年的各个阶段[5]-[7]，不再仅局限于免疫功能低下或年龄较大的人群中，由于VZV疫苗接种的普遍，血清学抗体不再具有特异性，使得由VZV疫苗导致的再激活的诊断变得相对困难[6]。因此，我们可能很难确定接种HPV疫苗与VZV再激活之间的关系。然而，一项针对接种COVID-19疫苗的观察性研究的meta分析结果提示：接种COVID-19疫苗后VZV再激活率为14/1000人次[1]，而另一项研究发现与未接种COVID-19疫苗队列相比，接种COVID-19疫苗后的VZV再激活率更高[8]。关于VZV再激活的分子机制还不清楚，Fathy等人认为可能与疫苗接种反应导致免疫系统衰竭有关[9]。这也为接种HPV疫苗后VZV再激活提供了可能的理论依据，因为第三剂疫苗通常会产生更强的免疫应答反应，可能导致CD8+ T细胞暂时丧失对VZV的控制能力[10]。铝佐剂在接种早期会通过多种途径诱发机体产生短期炎症，符合5天内VZV再激活，提示可能会通过短暂削弱VZV特异性CD8+ T细胞功能，及通过促炎细胞因子干扰血–脑屏障来诱发VZV再激活[11] [12]。

本文旨在提醒在接种HPV疫苗后头痛的患者，需考虑病毒性脑炎的可能，避免延误治疗。从HPV疫苗进入大规模人群接种后，总体安全性较高，但仍有持续的不良反应个案报道的发生[13]，需要进行更深层次的研究来阐明。针对可疑患者，特异性检测抗IgG和抗IgM来判断患者感染状态，但对于中枢神经系统VZV再激活未伴有皮疹的患者诊断相对困难，最有价值的检测是脑脊液中的VZV DNA和抗VZV IgG [14]，近年来也有研究采取唾液VZV DNA对非典型性水痘–带状疱疹进行诊断[15]。

HPV疫苗被认为是对个人和人群安全且非常有益的干预措施。虽然接种HPV疫苗后可能会发生轻微不良反应，但严重不良事件的发生极为罕见。单一的病例报告不足以对HPV的安全性产生怀疑。目前并没有实质性证据支持接种HPV疫苗与VZV再激活之间存在明确的联系，我们认为持续监测和进一步研究是有必要的。

伦理申明

本文严格遵守伦理准则，尊重和保护患者隐私和权益，已取得患者的知情同意。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意(注：1. 为避免不必要的纠纷，本文未披露具体疫苗厂家；2. 该患者未进行VZV特异性抗体检测，原因为临床治疗中未需要该项结果及疫苗接种和普遍感染使抗体不具有特异性)。

NOTES

^*通讯作者。