儿童金黄色葡萄球菌血流感染治疗的研究进展

Research Progress in the Treatment of Pediatric Staphylococcus aureus Bloodstream Infection

摘要: 血流感染是一种由病原微生物侵入血液循环引起的全身性感染性疾病，是全球重大公共卫生问题，尽管医学取得了极大进展，但血流感染仍是全球公共卫生领域面临的严重问题。其中金黄色葡萄球菌引起的血流感染更是全球真性血流感染的三大主要原因之一，其治疗时间较长、死亡率较高、医疗负担较重。尤其是儿童免疫功能与成人不同，极易发生血流感染，血流感染患儿病情进展迅速，易引起全身性感染，甚至发生脓毒性休克，需要更多的关注。本文系统论述了金黄色葡萄球菌血流感染的定义与分类、儿童金黄色葡萄球菌血流感染的流行病学、耐药机制及治疗研究进展，为儿童金黄色葡萄球菌血流感染的诊疗提供参考。

Abstract: Bloodstream infection (BSI) is a systemic infectious disease caused by pathogenic microorganisms invading the circulatory system. It remains a major global public health concern, and despite significant medical advancements, BSI continues to pose a serious challenge in the field of public health worldwide. Among these, Staphylococcus aureus bloodstream infection (SABSI) is one of the three leading causes of true bloodstream infections worldwide, characterized by prolonged treatment duration, high mortality rate, and substantial healthcare burden. Children, with distinct immune functions compared to adults, are particularly vulnerable to rapid disease progression, systemic infections, and septic shock in SABSI, necessitating heightened clinical attention. This article systematically reviews the definition, classification, epidemiology, antimicrobial resistance mechanisms, and therapeutic advances in pediatric SABSI, aiming to provide evidence-based references for clinical diagnosis and treatment.

1. 引言

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus, SA)，也称金葡菌，因其显微镜下聚集成葡萄串状，且常呈现出金黄色菌落而得名，系革兰氏阳性球菌，在人体及自然界广泛存在。在人体，金黄色葡萄球菌主要定植于皮肤、鼻咽部[1]，在免疫力下降或皮肤受损等情况下，可引起多种形式感染，如皮肤软组织感染、呼吸道感染、骨关节感染、血流感染等[2]。其中，血流感染(bloodstream infection, BSI)是指患者血液中存在病原微生物，伴或不伴有感染的症状和体征，具有较高的死亡率[3]-[5]。SA是BSI的第二大常见病原体[6]，其所致的BSI是该菌最具侵袭性的表型之一，更是儿童败血症和脓毒性休克的主要病因，与严重的发病率和死亡率有关[7]。尽管如此，儿童金黄色葡萄球菌血流感染(Staphylococcus aureus bloodstream infection, SABSI)的流行病学特征仍尚未被充分阐明，关于儿童SABSI的治疗策略亦较成人的研究少，且儿童的免疫功能与成人不同，SABSI的临床表现和治疗策略也可能存在差异。因此，专门针对儿童SABSI进行综述研究具有重要意义[8]。本文系统综述了儿童SABSI的流行病学特征、耐药机制及治疗研究进展，旨在为儿童SABSI的治疗提供参考。

2. 定义及分类

传统的BSI定义为有全身感染症状，即有证据表明患者有发热(体温 > 38℃)或低温(体温 < 36℃)、寒战、低血压、少尿或高乳酸水平等1种或多种症状或体征，且血培养阳性的全身性感染[9]。但并非所有导致BSI的病原体均可通过血培养检出，由于长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂，使得发生BSI后部分患者的全身急性炎症反应不典型，且部分高危BSI患者在留取血培养标本前已接受广谱抗生素治疗，导致血培养假阴性率增加[9]。所以目前BSI是指患者血液中存在病原微生物，伴或不伴有感染的症状和体征[10]。

血流感染按照有无复杂因素可分为非复杂性和复杂性BSI，分类不同，其治疗持续时间也不尽相同，但是目前对于“复杂”和“非复杂”BSI的确切定义尚未达成共识，且目前诸多指南均针对金葡菌菌血症(Staphylococcus aureus bacteremia, SAB)，并未将SABSI与SAB细分[11] [12]。2011年美国感染病学会(IDSA)发布的《关于万古霉素治疗成人和儿童耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的临床实践指南》[13]，将存在以下所有情况SAB定义为非复杂性SAB (uncomplicated SAB)：①血培养于治疗2~4天内转阴；②经有效治疗后72小时内退热；③无人工植入装置；④无感染性心内膜炎和转移性感染。不符合上述定义者即为复杂性SAB (complicated SAB)。但是这种分类方法不能完全解释SAB/SABSI的异质性，在大多数评分系统中，转移性感染和确诊转移性感染的危险因素被认为是等效的，这可能导致存在转移感染风险但未确诊的患者被经验性诊断为复杂性SAB而接受长期抗生素治疗。Kouijzer I、Fowler V J等[11]提出重新定义SAB的必要性，以及最新的指导诊断和治疗管理的结构化方法：通过对转移性感染的存在进行临床风险评分，将SAB分为高风险和低风险SAB，对高风险SAB患者进一步评估，根据逐步评估的结果定义“最终临床诊断”，进而制定个体化的最终治疗计划。这种结构化的治疗管理方法，可以更准确地区分非复杂性和复杂性SAB，进而明确治疗持续时间、静脉转口服时机、以及预后情况。

3. 儿童SABSI的流行病学

金黄色葡萄球菌是儿童BSI的常见病原体，亦是儿科重症监护室(PICU)及院内感染重要病原体[14]-[16]。尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)引起的BSI患者的比例逐年增加，治疗过程更加困难、复杂，感染后果严重[17]。

SABSI的全球发病率差异很大，据报道儿童的发病率从新西兰的16.9/10万[18]到美国的37/10,000 [19]不等。国外最新大规模儿科队列研究显示：澳大利亚全年龄段儿童SABSI年发病率分别为8.3/10万，中位发病年龄为4.75岁(四分位数范围，2月~12岁)，30天死亡率为4.7%，MRSA占比13.2% [20]。SABSI在低龄儿童中发病率高，考虑可能原因可能系低龄儿童，尤其是新生儿皮肤粘膜发育不完善、呼吸道血供丰富，免疫系统尚未发育成熟，SA更容易成为机会致病菌侵入血液[21]。在中国尚缺乏对儿童SABSI的大样本研究。成都地区的一项研究[22]显示，2010~2017年成都地区儿童BSI病原菌中，SA位于检出革兰阳性菌第四位，SA占比为7%，MRSA占比24.9%，与葡萄牙[16] MRSA检出率(21.7%)相当。而在南宁地区[23]，2017~2018年间儿童BSI病原菌中，SA位于检出革兰阳性菌的第三位，检出率为1.62%，其中MRSA占比21.0%。刘敏雪等[24]研究发现，2008~2011年杭州地区儿童BSI病原菌中，SA位于革兰阳性菌第二位(12.0%)，但其MRSA检出率较高为51.6%，考虑可能与其样本量小有关。但这些研究均未对时间分层，无法准确反映儿童SABSI每年的流行病学特征。浙江瑞安地区一项研究显示：在2005~2009年间，血液标本中SA检出率位于革兰阳性菌中位列第四(2.10%)；至2010~2014年，其排名降至第五位，检出率减少至1.04%，呈现下降趋势，一定程度上反映了儿童SABSI的局部流行趋势[25]。总之，仍需更多地区的临床数据进而阐明儿童SABSI的流行病学情况。

在全球范围内，SA感染的流行病学也一直在发生变化。在我国成人SABSI患者中，MRSA检出率较前持续降低，由2014年的33.9%下降到25.3% [26]。在欧洲MRSA的检出率也从2015年的19.0%下降到2019年的15.5% [27]。但国外有报道称，在新型冠状病毒流行前，美国MRSA-BSI呈逐年下降趋势，而在2020年下半年，MRSA-BSI发生率则上升了近25% [28] [29]。因此，在后疫情时期，我国儿童MRSA-BSI是否具有类似的现象需要进一步监测和分析。

当前流行病学研究多基于医院监测数据，可能低估社区获得性感染的真实负担，且儿童MRSA感染与死亡率的相关性存在争议[16]，建议通过建立区域性分子流行病学监测网络(如全基因组测序追踪克隆传播)，更详细、准确地反映儿童SABSI的流行病学特征，从而为儿童SABSI的诊疗提供有力的数据支撑。

4. 耐药机制

SA的耐药机制可分为天然耐药与获得耐药两大类型，其耐药性演变对临床抗感染治疗构成严峻挑战，从分子水平对耐药菌株耐药机制深入机制，可促进药物研发的进展。

4.1. 天然耐药

SA的天然耐药机制主要有以下几种：① 外膜通透性改变：细胞膜通透性降低导致药物摄入减少，SA对氨基糖苷类药物耐药与此相关[30]。膜结构改变直接影响细菌能量代谢及药物跨膜运输效率。② 外排系统激活：SA外排系统蛋白(如NorA、NorB、QacA)通过质子梯度驱动，排出氟喹诺酮类、季铵盐等杀菌剂，使得抗菌敏感性降低[30]。③ β-内酰胺酶作用：β-内酰胺酶即青霉素酶，是一种催化多种β-内酰胺类抗生素水解的酶，由位于质粒上的blaZ基因编码，具有可转移性[31]。其主要通过两种途径介导MRSA耐药[31]：水解反应：直接降解β-内酰胺类抗生素；挤压机制：大量β-内酰胺酶结合胞外药物，阻止其进入胞内作用于青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins, PBPs)靶点。

4.2. 获得耐药

SA的获得耐药机制主要包括：①基因突变：SA可通过靶DNA回旋酶或外膜蛋白的基因突变而产生耐药性，从而减少药物积累[32]。②耐药基因的获得：MRSA通过质粒介导获取编码PBPs的mecA基因，mecA基因整合到甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)染色体元件(SCCmec)中，导致敏感菌株耐药[33] [34]。③生物膜介导：生物膜通过胞外多糖基质阻碍药物渗透、内部微环境诱导细菌进入低代谢状态、群体感应调控耐药相关基因表达来增强细菌耐药性[35] [36]。生物膜的存在使细菌对抗菌药物的耐药性可达浮游生物的千倍以上。④存留细胞的存在：存留细胞是指微生物种群中遗传同源但表型异质的一小部分细胞，生长缓慢或休眠，在高浓度抗生素下存活[37]。存留细胞的存在给清除细菌感染和预防反复感染制造了障碍[38]，其机制复杂，涉及毒素–抗毒素系统、能量代谢抑制等机制，仍需大量研究来阐明。

5. 儿童SABSI的治疗研究

5.1. 抗生素基础治疗方案

儿童SABSI是儿童败血症和脓毒性休克的主要病因，与严重的发病率和死亡率有关。由于MRSA可获得耐药基因，随时间推移其耐药性不断增加，导致MRSA-BSI治疗难度更大。对疑诊SABSI患儿，应尽可能在抗菌药物治疗前进行血培养和药敏试验[39]。

对于儿童MRSA-BSI，IDSA在2011年发布的指南推荐首选万古霉素[15 mg/(kg∙次)，静脉滴注，每6 h 1次]来治疗SABSI和感染性心内膜炎，治疗时间为2~6周[13]。治疗持续时间取决于感染来源，是否合并血管内感染及是否有转移性感染灶等情况而定。但IDSA指南对儿童SABSI治疗时间的推荐相对简单，既往多参考成人SAB指南进行治疗[40]。IDSA指南与英国治疗MRSA-BSI指南均推荐：成人非复杂性BSI，万古霉素或达托霉素治疗最少2周；对于复杂性BSI，依赖于感染程度，推荐使用万古霉素或达托霉素治疗4~6周，对于感染性心内膜炎成人患者给予万古霉素或达托霉素治疗6周[13] [41]。儿童SABSI的治疗持续时间主要基于临床实践，成人和儿童SABSI静脉注射治疗持续时间并不能完全等同，国外最新发布的儿童SABSI临床管理综述对此做了推荐，在获得更好的证据之前，对于大多数无并发症的SABSI患儿，建议静脉注射治疗7~14天，新生儿14天，感染性心内膜炎患儿至少4~6周[12] [42]。未来需要更多的研究来明确儿童SABSI的治疗持续时间及静脉转口服治疗时机。

由于顾及用药安全性和有效性，儿童血流感染可供选择的药物有限。可选择达托霉素[6~10 mg/(kg∙次)，静脉滴注，1次/天]进行治疗[13] [40]。有研究显示达托霉素治疗能提高MRSA菌血症患者60 d存活率[43]。利奈唑胺因其在肺组织药物浓度高，越来越多地应用于MRSA肺炎的治疗，但由于利奈唑胺对金黄色葡萄球菌是抑菌剂，故不常规推荐用于治疗SABSI或导管相关性BSI，除非在菌血症迅速清除之后且不涉及血管内感染灶时才能考虑使用[13] [40] [44]。目前尚缺乏足够证据支持万古霉素常规联合利福平或庆大霉素治疗儿童BSI或感染性心内膜炎[13]。

对于儿童MSSA-BSI，推荐在无过敏禁忌时选用β-内酰胺类抗生素，如苯唑西林或氟氯西林，备选一、二代头孢菌素[40] [44]。临床医生常在药敏结果回示前经验性地使用万古霉素治疗SABSI，但研究发现儿童MSSA感染时，与选择其他替代药物相比，选择万古霉素抗感染将导致患儿病死率升高(14.0%比2.6%) [20]。对于MSSA-BSI患儿，β-内酰胺类抗生素及一、二代头孢类药物疗效优于万古霉素和替考拉宁等糖肽类药物，应作为首选治疗药物，而阿奇霉素、多西环素、左氧氟沙星等可以作为次选药物[45] [46]。MSSA-BSI的静脉注射治疗时间是否短于MRSA-BSI尚不清楚，需要更多的临床研究来阐明[12]。

5.2. 抗生素的优化使用

在临床治疗策略方面，多项研究聚焦于抗生素的优化使用。

一般来说，由于担心严重并发症和治疗失败风险，临床常使用较长时间的静脉抗生素对SABSI进行治疗。然而，由于社会经济负担和长时间静脉通路相关的不良事件，人们对口服治疗在成人和儿童BSI中的作用越来越感兴趣[47]。针对低风险SABSI患者的早期口服转换治疗研究(SABATO)显示，患者在抗生素静脉治疗5~7天后转换口服治疗与继续静脉治疗的效果相当，SABSI相关并发症发生率分别为13%和12%，达到非劣效性标准[48]。儿童SABSI静脉治疗的持续时间较短(中位数11天)，在1项小型随机临床试验中，口服转换最早发生在治疗第3天[49]。Chowdhary等[50]对新生儿SABSI的研究发现，抗生素静脉治疗7天者较静脉抗生素治疗14天者的治疗失败率高；也有研究发现[51]，在非复杂性SABSI患儿中，虽然短疗程静脉治疗(<14天)和中疗程静脉治疗(≥14天)两组间结局无显著差异，但短疗程静脉治疗与复发显著相关，这两项研究均反映了短疗程静脉抗生素治疗疗效的欠缺。最新的荟萃分析[52]指出，SABSI的最短静脉抗生素治疗时间为7~14天，其中建议MSSA-BSI进行7~14天的静脉抗生素治疗，MRSA-BSI进行14天的静脉抗生素治疗，如果血培养持续阳性或出现并发症，则治疗时间延长，但其证据等级较低(D-IV)，且未给出口服转换时机的建议。总之，在治疗SABSI时，确定静脉抗生素持续时间应十分谨慎，需要更多临床研究来提供证据。

在抗生素疗程方面，一项多中心随机对照试验比较了7天与14天抗菌治疗的效果[53]。结果显示，7天疗程与14天疗程在主要结局90天全因死亡率方面无显著差异(14.5%比16.1%) [53]。这一结果对于优化临床治疗策略、减少不必要的抗菌药物暴露具有重要意义。虽然该研究未纳入SABSI感染患者，但作为一项多中心大样本的研究仍具有一定的参考意义。此外，三项小样本观察性研究表明，如果根除感染病灶，非复杂性导管相关SABSI治疗7天是有效的，并且与更高的复发风险无关[54]-[56]。在所有报告的病例中，随访血培养均为阴性，患者没有出现不良事件或并发症[54]-[56]。然而，目前关于SAB抗生素总疗程的证据有限，一项针对非复杂性SABSI的7天和14天抗生素治疗疗效的前瞻性研究正在进行中，有望为非复杂性SABSI患者提供优化治疗的重要信息[57]。

5.3. 非抗生素治疗

过去，主要通过使用抗生素来治疗SA感染，但由于抗生素滥用，SA对多种抗生素产生耐药性，包括甲氧西林、万古霉素等[58]。应对MRSA耐药性并避免新的耐药性产生显得极为重要。非抗生素治疗手段的研发变得尤为关键，包括免疫疗法、抗毒力因子疗法、光动力学疗法(PDT)、噬菌体疗法等，为未来抗感染治疗提供了更多可能性[59]。

在新型疗法的探索方面，我国研究人员结合传统疫苗技术和反向疫苗技术，历时11年研制世界首个多靶标的重组金葡菌疫苗，已获批临床I、II和III期试验，目前进行II期临床试验[60]。通过注射金葡菌疫苗引导人体产生特异免疫反应，进而使人体更快速、有效地应对金葡菌感染，从而降低感染的严重性和发病率。传统抗菌药物对SA释放的毒力蛋白束手无策，利用单克隆抗体中和毒力蛋白可以有效减轻细菌感染所致的症状，目前临床上正聚焦于干扰细胞功能和损伤细胞膜的毒力蛋白单克隆抗体的研究[61]。有研究发现，5-氨基乙酰丙酸(ALA)作为光敏剂的抗菌光动力疗法对MRSA有杀菌作用；以亚甲蓝为光敏剂的PDT减少了感染SA的人骨标本中的生物膜形成[59] [62]。此外，目前已有几种针对SA的噬菌体疗法正在测试[63]，基于噬菌体裂解酶而开发的抗菌药物、用于治疗SABSI的裂解酶CF-301目前也已进入Ⅱ期临床阶段[64]。但是，对SA感染的非抗生素治疗研究大多仍处于探索阶段，其应用于临床仍有诸多瓶颈。免疫疗法中的疫苗设计需要寻找安全稳定的靶点；毒力蛋白抗体需要修饰其结构使其更好地特异性结合抗原并减少对机体的刺激；光敏剂在体外表现出良好的治疗效果，但其如何安全运输进体内以及发挥效果的光源波长仍需进一步探索；而噬菌体疗法对胞内菌的灭杀能力欠佳，噬菌体如何安全进入人体细胞发挥杀菌功能将是新的挑战[59]。这些问题都还需要大量实验去探索。

总之，对于SA感染的非抗生素治疗研究大致方向已经得到确定，许多研究已进入临床试验阶段，为预防和治疗SA感染带来了新的希望。虽然目前并没有成功上市的非抗生素治疗SA感染的药物，但是随着对SA致病机制、耐药机制的相关分子靶点和信号通路的深入研究，不久的将来非抗生素治疗策略将揭示它们对SABSI的疗效和治疗潜力。

6. 结语

SABSI是儿童BSI的常见原因，但儿童并不等同于“缩小版成人”，其疾病特征与治疗策略也不能照搬成人指南。未来，临床研究的优先问题包括确定儿童非复杂性和复杂性SABSI的最佳静脉抗生素治疗持续时间、抗生素总疗程、抗生素降阶梯使用策略以及联合治疗对复杂性SABSI儿童是否有益。在这些问题解决之前，儿童SABSI的最佳综合管理策略仍缺乏强有力的证据，儿科医生临床用药时应参考儿童用药指南及国际最新研究进展，根据患儿药敏结果制定个性化的治疗方案。

NOTES

^*通讯作者。