原发性肝癌合并门静脉癌栓的研究进展

Recent Advances on Primary Liver Cancer with Portal Vein Tumor Thrombus

摘要: 门静脉癌栓(portal vein tumor thrombosis, PVTT)，是原发性肝癌(primary liver cancer, PLC)发展至中晚期的一个重要临床表现，不仅对肝细胞的临床治疗构成挑战，也是影响预后的关键因素。近年来，随着对PVTT发病机制的深入了解，及免疫治疗药物、肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC)、载药微球TACE (TACE with drug-eluting beads, DEB-TACE)等新型治疗方式的出现，给肝细胞癌合并门静脉癌栓的诊断方式和治疗策略带来了新的理解。这些治疗手段的更新显著提高了治疗效果，并改善了预后情况。

Abstract: Portal vein tumor thrombosis (PVTT), an important clinical manifestation of primary liver cancer (PLC) in the middle and late stages of development, not only poses a challenge to the clinical treatment of hepatocellular carcinoma, but also is a key factor affecting the prognosis. In recent years, with the in-depth understanding of the pathogenesis of PVTT and the emergence of new therapeutic modalities such as immunotherapeutic drugs, hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) and TACE with drug-eluting beads (DEB-TACE), have reshaped diagnostic approaches and therapeutic strategies for HCC complicated by PVTT. These newer therapeutic modalities have significantly improved the therapeutic efficacy and prognosis.

1. 引言

原发性肝癌中以肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)为主，是全球第六大常见癌症，也是最常见的肝癌类型。由于早期HCC患者早期症状不明显，多数患者在首次确诊时多已经处于中晚期，治疗选择有限，预后不佳。虽然近年来手术技术及新型药物有了显著的发展进步，但对HCC的治愈率仍未有明显提升。由于肝脏解剖学特点，HCC极易发生肝门静脉转移，形成门静脉癌栓。中晚期HCC患者常合并PVTT，其发生率达到10%~40% [1]，尸检中高达44%~62.2%，中位总生存期(overall survival, OS)仅2.7个月[2]。有相关研究表明PVTT的存在与肝切除术后患者的预后密切相关，未合并PVTT患者中位OS为29个月，合并PVTT的患者中位OS为14个月[3]。近年来随着对HCC及PVTT的研究不断深入，且伴随着多学科诊疗模式(multi-disciplinary team, MDT)的开展[4]，使患者有了更多的生存受益的可能。本文就近年来原发性肝癌合并门静脉癌栓的相关研究作一综述，以期为了解HCC合并PVTT及其临床诊治提供新的视角。

2. PVTT的形成的解剖学基础

肝癌患者大部分伴有肝硬化或其他疾病基础导致门脉压升高，流血受阻，进而引发门静脉回流，形成肝动脉–门静脉瘘，使门静脉由供血血管变为了出瘤血管。局部门静脉逆流，将脱落的癌细胞逆向输送至相邻的门静脉内，当门静脉逆流与门静脉自身压力平衡时，血流流速缓慢，便于癌细胞得以留置、着床，这种高营养、高黏度、低流速环境促进了门静脉癌栓的形成[5]-[7]。Lin [8]等研究显示，HCC与PVTT的细胞基因表达差异较小，PVTT组织与HCC组织相比存在12个低表达的基因；Wang [9]等的研究表明大部分PVTT组织的基因表达相较于HCC组织几乎无差异。这些研究均表明PVTT是脱落的癌细胞适应了门静脉微环境，是HCC进展的结果。

3. PVTT分期分型

目前主流的分期分型方式有由程树群教授提出的程氏分型[10]和日本肝癌研究小组的VP分型。程氏分型基于癌栓的生长规律和特征及门静脉解剖的特点将PVTT分为I~IV型：I0型：微血管癌栓；I型：癌栓局限于患侧门静脉分支(如右支)；II型：侵犯至门静脉左或右主支，未累及主干；III型：累及门静脉主干，未超过肠系膜上静脉与脾静脉汇合处；IV型：侵犯肠系膜上静脉或下腔静脉。相较于VP分型，程氏分型分类更细致，如将VP分型未分类但有高复发风险的I0型癌栓及将VP4型进一步细分为III型(门静脉主干癌栓)和IV型(肠系膜上静脉癌栓或下腔静脉)。通过更加细化区分癌栓侵犯的位置，能更加直观、准确地评估患者病期和预后，为系统性治疗提供更为准确的治疗决策。

4. PVTT的临床诊断

目前PVTT的影像学诊断方法主要包括超声、计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)。(1) 超声检查具有无创、快捷、价格低的优点，能够清晰显示门静脉系统，从多个切面显示门静脉声像，从而发现癌栓，表现为门静脉内异常低回声团，彩超提示动脉样血流频谱，造影提示门静脉病变有强化[11]。近期有研究进展指出，门静脉癌栓患者肝动脉主干的直径较无癌栓患者更大，且血流速度更快，这为超声在诊断HCC合并PVTT中提供了更多的参考依据[12]。(2) CT影像可见门静脉内占位性低密度影，增强可见不同规模的局限性的门静脉内充盈缺损，随着癌栓的进展，影像中可见有“海绵状”、“毛发状”征象，提示门静脉系统管壁遭到破坏[13]。(3) MRI提示门静脉占位，T1WI呈低信号，T2W1呈不均匀稍高信号，增强扫描动脉期可见门静脉周围及癌栓有树枝状迂曲增粗的滋养血管，是PVTT的特异性表现[14]。

综上所述，这三种影像学诊断方法有其各自优势，为临床医生提供了多维度的诊断信息，临床上应结合各自优势，相互作为诊断证据的补充，有助于提高PVTT检测的准确性和效率。

5. HCC合并PVTT的治疗方式

5.1. 手术治疗

5.1.1. 肝切除术

巴塞罗那临床分期系统(BCLC)将合并PVTT的HCC归类为C期，将PVTT视为手术治疗的禁忌证。但我国对于HCC合并PVTT患者仍将手术治疗作为可能根治的唯一手段，近年来有越来越多的研究报道了手术治疗HCC合并PVTT的安全性和有效性。日本一项纳入6474例Child-Pugh分级A级，HCC合并PVTT患者的回顾性研究显示，接受肝切除手术(LR)的患者的中位OS为2.87年，显著高于非手术患者的中位OS 1.1年[15]。Jiang等综合分析了亚洲、欧洲、美洲的24项肝切除术相关研究，结果显示肝切除手术后中位生存时间为25.4个月，1年、2年和3年的中位生存率分别为62%、52%和41% [16]。《中国肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗指南(2021年版)》[17]指出：对于肝功能Child-Pugh分级A级，程式分期I期和II期的患者首选手术治疗，在去除肿瘤病灶的同时，降低门脉压，改善肝功能，并有进一步根治的可能性；III期患者或可降期后行手术治疗。Cheng [18]等进行一项研究，纳入627例接受治疗的HCC合并PVTT的患者，通过比较肝切除术，肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization, TACE)和索拉非尼的疗效，对PVTT进行了深层分析显示，对于I期和II期患者，肝切除术的中位OS (23~28个月)显著优于TACE (16~18个月)和索拉非尼(5~8个月)。虽然有众多研究证据表明，肝功能良好的HCC合并PVTT患者行肝切除术后具有较好的预后，但对于手术的适用性仍存在争议。

5.1.2. 肝移植

肝移植是治疗不可根治的HCC的根治性方法，但术后有着高复发风险。Yu等的一项包含961名HCC合并PVTT患者多中心回顾性研究显示，PVTT I型患者5年生存率为79.1%，II型患者生存率为78.3%，但复发率较高为49%~50% [19]。该研究表明肝移植能为HCC合并PVTT带来长期生存机会，但患者肝功能、AFP水平和肿瘤分化程度严格限制了患者受术条件，需要进行严格筛查，但经过降期转化治疗后，仍有机会进行肝移植手术。一项Meta分析研究显示[20]，肝移植相较于肝切除在3年、5年、10年的总生存率上具有明显优势(77.4% vs 76.8%; 70.3% vs 61.6%; 57.8% vs 40.6%)，考虑其原因为肝移植能够清除肿瘤及潜在肿瘤的病肝，而肝切除术后的残余肝仍可能存在肿瘤复发转移。在两者复发率方面，相关研究显示，肝移植术后复发率约为20.0%~57.8% [21]，而肝切除术后复发率高达70%，尤其以2年内的早期复发为主[22] [23]。尽管肝移植在长期生存预后具有显著优越性，但由于肝源短缺、患者受术条件、治疗费用等多种因素，仍应以肝切除治疗为首选方案，或在肝源充足或肝切除术肿瘤复发后再行肝移植治疗。术后防止复发是HCC合并PVTT术后管理的关键，对提高患者总体生存率有着重大意义。以往单独肝切除术后因为复发率高，患者长期生存收益不理想[24]。但随着靶向免疫治疗以及新辅助三维适形放射治疗(3D-CRT)等新型治疗方式的出现，扩展了治疗策略。而MDT治疗新模式通过在术前和术后通过多学科联动评估病情，不仅有助于外科手术治疗方面取得进步，还可以通过其他辅助治疗方式，在提高治疗效益的同时降低复发风险。

5.2. 介入治疗

5.2.1. TACE

TACE是针对中晚期不可切除HCC的经典介入治疗方法，其原理是将栓塞剂注入靶向动脉，使靶向动脉闭塞，造成肿瘤缺血，达到抑制肿瘤生长、促使肿瘤细胞坏死、凋亡的目的。但TACE术后的缺氧肿瘤微环境，激活HIF-1α通路，促进新生血管生成，酪氨酸激酶抑制剂如阿帕替尼，可以抑制肿瘤血管生成，进而起到抗肿瘤的效果。近年来，TACE联合靶向药物的应用愈加广泛。在一项包含2103例HCC合并PVTT患者的Meta分析中，显示TACE + 索拉非尼/阿帕替尼相较于单独TACE治疗有更好的效果，且TACE + 阿帕替尼在ORR和TTP方面更强于TACE + 索拉非尼[25]。Xia [26]等的一项回顾性研究将单纯TACE + 阿帕替尼治疗与TACE + 阿帕替尼 + PD-1抑制剂治疗HCC合并PTVV对比显示，TACE + 阿帕替尼 + PD-1抑制剂能够显著提高PFS (6.3个月vs 3.2个月)、OS (21.7个月vs 15.6个月)、ORR (41.25% vs 30.59%)。

载药微球TACE (DEB-TACE)是近年来新发展起来的一种载药栓塞系统，通过载药微球的使用能够持续向瘤体输入一定浓度的化疗药物，可以在靶向肿瘤内实现更高的局部药物浓度，从而降低全身药物浓度。有相关报道显示DEB-TACE对HCC治疗效果优于cTACE [27]。但对于HCC合并PVTT患者仍需更多验证。李一帆[28]团队回顾性研究了6例DEB-TACE治疗巨块型原发性肝癌伴肝静脉或门静脉癌栓患者，其中4例完全缓解，2例部分缓解，且未见严重不良反应。Zhou [29]等的一项纳入了154例HCC合并PVTT患者的回顾性研究中，DEB-TACE治疗组在延长患者生存期和肿瘤控制明显优于cTACE治疗组，PFS (6个月vs 4个月)、中位OS (12个月vs 8个月)，且cTACE组显示肝功能损伤更为严重。该报道显示DEB-TACE在治疗效果和安全性上均优于cTACE，或可成为HCC合并PVTT患者的优选治疗方案。但目前相关研究仍处于小样本量分析，仍需大规模、多中心临床研究进行验证。

5.2.2. HAIC

肝动脉灌注化疗(HAIC)，是根据肝癌的血供特点，HAIC采用皮下植入血管泵或者直接经导管将化疗药物通过肝动脉输送到肿瘤部位，在肿瘤局部持续性聚集高浓度的化疗药物，具有疗效高，毒性小的优点。近年来FOLFOX方案化疗方案受到了许多关注[30]。刘振华团队在一项随机对照研究发现mFOLFOX方案的HAIC治疗联合阿帕替尼相较于单纯mFOLFOX方案的HAIC治疗HCC合并PVTT患者有更高的1、2、3年后生存率及生存时间，且在以社会功能、情感功能、生理功能等为评分的生存质量上明显高于单纯HAIC治疗组。

相较于TACE，以mFOLFOX方案的HAIC治疗有着毒副作用较小，治疗效果较好的优势[31]。但HAIC对PVTT的疗效，仍需要大规律的临床对照试验提供证据。

5.3. 放疗

5.3.1. ¹²⁵I放疗

经导管肝动脉栓塞术(transcatheter Arterial Embolization, TAE)联合¹²⁵I粒子导管植入术在临床治疗HCC合并PVTT已经有了良好的疗效[32]。在一项TACE + 索拉非尼联合¹²⁵I粒子放疗的回顾性对照研究中，TACE + 索拉非尼联合¹²⁵I放疗的中位OS显著高于TACE + 索拉非尼组(23.5个月vs 12个月)，PVTT、HCC缓解率更高(58.1% vs 11.3%, 59.5% vs 30.9%)，且副作用发生率无明显差异[33]。另一项研究补充了¹²⁵I放射支架联合TACE与索拉非尼联合TACE的疗效比较，结果显示¹²⁵I放射支架中位OS显著长于索拉非尼组(9.9月vs 6.3月)，且肝功能损伤风险更低。

5.3.2. ⁹⁰Y放疗

⁹⁰Y目前主要有动脉栓塞术(transarterial radioembolization, TARE)及选择性内部放射治疗(SIRT)，TARE是将⁹⁰Y微球注入肿瘤供血动脉，随血流沉积在肿瘤局部，堵塞微血管，从而阻断血流供应，并通过放射性粒子释放的β射线直接杀伤肿瘤细胞，发挥局部治疗效果。常被用作不适合行TACE治疗的替代治疗方案，疗效确切，副作用较低。一项综合分析了17篇相关报道的研究显示⁹⁰Y放疗的中位OS为10个月，常见不良反应为放射栓塞综合征，但并不严重，是治疗HCC合并PVTT的有效方式[34]。⁹⁰Y目前常用于降期治疗，Martelletti等的研究比较了TARE与索拉非尼治疗HCC合并PVTT患者的降期治疗效果，其中TARE组43人中10人达到降期目的接受手术，索拉非尼组24人中仅1人成功降期。且在未成功降期患者中，TARE组中位OS显著高于索拉非尼组(20.3个月vs 9.1个月)，TARE组1/2/3年生存率也显著高于索拉非尼组[35]。

5.3.3. 外放射治疗

目前PVTT的外放射疗法主要有两种：立体定向放疗(SBRT/SRS)和三维适形放疗(3D-CRT)。3D-CRT是通过精确的立体定向适形放疗，使肿瘤靶区接受高剂量照射同时，减少靶区外肝组织受量，降低病灶周围正常组织损伤程度，具有提高肿瘤靶区照射剂量和保护周围重要器官组织功能优势。Wei等的一项纳入164例HCC合并PVTT患者的多中心对照研究，比较了3D-CRT联合的肝切除术与单纯肝切除术的疗效，其联合治疗组6月、12月、18月、24月OS率分别为89.0%、75.2%、43.9%、27.4%，显著优于单纯手术组的81.7%、43.1%、16.7%、9.4% [36]。景静源的一项回顾性研究显示，TACE联合3D-CRT治疗，肿瘤治疗效果显著，有更高的生存质量，且无副作用无明显差异[37]。

5.4. 系统治疗

5.4.1. 靶向治疗

以索拉非尼为代表的传统的一线靶向药物，已经有相当多的研究其对HCC合并PVTT患者的治疗作用[38]-[40]。Cheng等的试验显示，索拉非尼组对比安慰剂组中位OS有明显提升(6.5个月vs 4.2个月)，且不良反应发生率高，可累计全身多个系统，整体疗效有限，患者生存受益并不乐观。IMbrave150研究提示以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物，相较于索拉非尼更具优势[41]。多纳非尼是我国自主研发的多靶点激酶抑制剂，通过抑制VEGFR、PDGFR、Raf激酶等靶点，阻断肿瘤血管生成和细胞增殖信号通路。Qin [42]等开展的一项随机、多中心、开放标签的II~III期试验结果显示，多纳非尼的疗效显著优于索拉非尼单药，多纳非尼明显延长了晚期HCC患者的中位OS (12.1个月vs 10.3个月)，且死亡风险降低了17%。副作用更少，主要表现为手足综合征、高血压、腹泻、血小板减少等，多数为轻中度[43]。多纳非尼在晚期HCC中展现了显著的生存获益和安全性优势，但对于HCC中合并PVTT的特定亚组的疗效和安全性评估研究仍相对欠缺，需要在临床上进一步开展大规律研究，以期获得有力的证据支持以指导临床实践。

5.4.2. 免疫治疗

2018年欧洲肿瘤内科学会将纳武利尤单抗作为抗HCC一线治疗药物。CheckMate 040研究报道了已经索拉非尼耐药的晚期HCC患者仍能从纳武利尤单抗治疗中获益[44]。信迪利单抗联合贝伐单抗治疗方案于2021年被批准为晚期HCC的一线治疗，Orient-32 [45]研究显示，与索拉非尼单药相比，信迪利单抗联合贝伐单抗ORR更高(20.5% vs 4.1%)，疾病进展风险降低约44%，且安全性较好，不良反应为高血压、蛋白尿及肝功能异常，两者3级以上不良事件发生率相似。2025年3月31日，国家药品监督管理局通过了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合疗法(O + Y方案)的新适应症，适用于晚期HCC的一线治疗。根据CheckMate-9DW [46]全球III期试验，O + Y方案对比仑伐替尼或索拉非尼单药组显示出明显生存优势，其中位OS：34个月vs 22.5个月，ORR：37% vs 14%，3级以上相关不良事件发生率相似。显示该双免疫治疗方案能够使患者受益且安全性可能，支持作为新型一线治疗方案的选择。

5.5. 消融治疗

射频消融(radiofrequency ablation, RFA)和微波消融(microwave ablation, MWA)在治疗HCC合并PVTT治疗患者的应用较为成熟。Chen等的一项研究探讨了RFA结合TACE治疗HCC合并PVTT的疗效，其中所有患者均手术成功，未见严重并发症，1年、2年生存率为72.7%、17.2%，术后8周影像学显示所有患者癌栓均有不同程度缩小或消失[47]。Zhou等的研究也显示RFA或MWA联合TACE治疗效果优于单纯TACE治疗，其中PVTT I型中位OS为16.47个月，PVTT III型中位OS为7.57个月，III型患者的死亡风险是I型的1.76倍[48]。以上均说明消融治疗对于HCC合并PVTT患者的安全性和有效性，为晚期肝癌患者提供了新的治疗选择。但该两项研究均为回顾性研究，且样本量有限，仍需要前瞻性研究验证结论。消融治疗在PVTT患者中的应用受限于肝脏解剖复杂性、患者肝功能储备，需定制个体化治疗方案，未来需通过MDT模式寻求突破。

6. 总结与展望

现今HCC合并PVTT的治疗仍存在较大争议，缺乏标准治疗规范，虽然可选择的治疗方案较多，但相关报道表明单一治疗方法难以取得满意的疗效。我国对于PVTT I、II型患者首选手术治疗。而对于III、IV类或无手术机会的病人，则以延长OS为主要指标。HCC合并PVTT患者存在个体化差异，应对不同患者进行多学科会诊以对患者进行全面评估，确定最合适的治疗方案，方便预后，给患者争取最大的生存获益，综合看来，MDT模式是治疗HCC合并PVTT的必然趋势。需要开展大样本、多中心的前瞻性临床随机对照试验，寻找更有效的MDT方案，提高疗效。