2019~2024年全球多囊卵巢综合征随机对照实验文献计量学和可视化分析
Literature Metrology and Visualization Analysis of Global Randomized Controlled Experiments on Polycystic Ovary Syndrome from 2019 to 2024
摘要: 目的:分析近6年多囊卵巢综合征随机对照研究特点,为临床应用和未来研究提供参考。方法:检索2019~2024年发表在Web of Science的多囊卵巢综合征随机对照研究,对文献基本要素开展计量学分析。结果:共纳入204篇随机对照研究,尽管2023年相关文献较少,近6年多囊卵巢综合症相关随机对照研究年度发文趋势较为稳定,平均年度发文量为34篇。发文量最多的为中科院分区生殖生物学2区杂志《JOURNAL OF OVARIAN RESEARCH》,近6年共计发表PCOS相关RCT研究10篇。影响因子最高的杂志为《LANCET DIABETES & ENDOCRINOLOGY》,目前影响因子为44分。并进一步对主要结局指标和主要干预措施进行可视化分析。
Abstract: Aim: Analyze the characteristics of randomized controlled studies of polycystic ovary syndrome in the past 6 years, which provides reference for clinical application and future research. Methods: Retrieve the randomized controlled study of polycystic ovary syndrome published in the Web of Science from 2019 to 2024, and carried out a metric analysis of the basic elements of the literature. Results: A total of 204 randomized controlled studies were included. Although there were fewer relevant literature in 2023, the annual trend of published randomized controlled studies on polycystic ovary syndrome in the past 6 years was relatively stable, with an average annual published volume of 34 articles. The largest number of articles is “JOURNAL OF OVARIAN RESEARCH”, a journal of distinct 2 of reproductive biology of the Chinese academy of science, which has published a total of 10 PCOS-related RCT research in the past six years. The journal with the highest impact factor is “LANCET DIABETES & ENDOCRINOLOGY”, with a current impact factor of 44 points. And further visualize and analyze the main outcome indicators and main interventions.
文章引用:马烨婷, 杨竹. 2019~2024年全球多囊卵巢综合征随机对照实验文献计量学和可视化分析[J]. 临床医学进展, 2025, 15(5): 1212-1225. https://doi.org/10.12677/acm.2025.1551484

1. 引言

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是女性最常见的生殖内分泌疾病,影响5%至10%的育龄妇女[1],以雄激素过高的临床或生化表现、持续无排卵和卵巢多囊样改变为特征[2],PCOS患者可能伴随着胰岛素抵抗、高胰岛素血症以及脂质代谢异常在内的内分泌代谢紊乱。近年来,随着对PCOS发病机制研究的不断深入,探索此疾病治疗方案的临床研究层出不穷。然而各项研究质量参差不齐,且研究内容多有重叠,这无疑造成了巨大的临床资源浪费,综合考虑PCOS对女性生育力及内分泌代谢的严重不利影响,我们有必要对其治疗相关临床研究现状展开探索。

随机对照实验[3] (randomized controlled trial, RCT)是一种通过对研究对象随机分配,设置对照组,并贯穿使用盲法以求消除潜在偏倚的临床研究方法,它通常被认为是临床证据中的金标准,是在循证医学中证据强度最高的金字塔顶端实验方法。分析PCOS相关RCT研究现状有助于我们更精准地了解PCOS相关临床研究近年研究热点及研究缺陷,以指导后续相关临床研究的开展。

目前关于PCOS的RCT实验现状的研究多限于文献综述或Meta分析,这些研究方法虽然可以粗略总结相关研究进展,但由于其缺乏定量分析,且纳入研究数目有限,对相关研究领域指导作用有限。文献计量学[4] (bibliometrics)是一种以文献数据为数据来源的分析方法,是对该领域一定时期的研究和成果进行定性、定量分析和趋势预测,可以探索不同国家、作者和机构的贡献,以及研究领域的热点和趋势。本研究拟采用此方法对近5年PCOS的RCT研究现况进行可视化分析,跟踪其研究热点并预测未来研究趋势,为研究者今后研究提供参考。

本研究采用文献计量学方法,对PCOS在临床方面RCT领域的文献进行可视化分析,进而揭示PCOS在临床方面RCT领域的基本概况,跟踪研究热点和预测未来发展趋势,为研究者今后研究提供参考。

2. 资料与方法

2.1. 文献检索策略

本检索文献使用Web of Science Core Collection数据库,这是文献计量学常用的数据库。检索方法为主题词检索。以“polycystic ovarian syndrome”或“PCOS”和“RCT”或“randomized controlled trial”为检索主题词检索。文章类型限制为article,仅纳入英文文献。所有获得的记录结果以纯文本格式下载,供后续分析。检索文章发表时间为2019年01月01日至2024年12月31日。

2.2. 纳入与排除标准

纳入标准:所有以“多囊卵巢综合症”为研究主题的RCT研究期刊文献;排除标准:撤稿、重复文献、与本研究无关的文献、会议论文、综述、Meta分析、临床试验的protocol;剔重标准:发表时间、作者、标题、期刊名均相同的文献。

2.3. 文献筛选与分析

由两名相互独立的研究者根据题目及摘要对纳入文献进行进一步进行筛选,如图1所示,通过阅读题目及摘要,筛选符合纳入与排除标准的文献,若存在分歧,将通过全文阅读进一步讨论确定达成共识,必要时,将由第三位独立研究者对文章类型进行确定。

最终所确定纳入的文献导入VOSvivewer进行文献计量分析。VOSviewer是一个用于创建和查看文献计量地图的可用软件,用于可视化国家、机构、作者、关键字和参考文献之间的合作[5]。每个节点代表一个关键词,节点大小通常表示关键词的出现频率,频率越高,节点越大。连线表示关键词之间的共现关系,连线粗细反映共现强度,即两个关键词同时出现的频率。软件一般会将关联紧密的关键词自动聚类,不同颜色区分不同聚类。每个聚类可以代表一个研究主题[6]。以此明确PCOS在临床方面RCT领域的发展现状,预测未来PCOS在临床方面RCT领域研究的热点。使用Excel 2019进行相应的数据统计和分析。

Figure 1. Flow chart of the selection of RCT studies on the subject of PCOS retrieved from WOS

1. 从WOS中检索到以PCOS为主题的RCT研究文献筛选流程图

3. 结果

3.1. 2019~2024年以“PCOS”为研究主题的RCT研究年度发文量趋势分析

过去6年间,以“多囊卵巢综合症”为主题的随机对照研究共纳入204篇文献,年度发文趋势如图2所示。尽管2023年相关文献较少(n = 28),总体来说,多囊卵巢综合症相关随机对照研究年度发文趋势较为稳定,平均年度发文量为34篇。

Figure 2. Number of annual publications of RCT studies on the topic of PCOS

2. 以PCOS为主题的RCT研究年度发文数量

3.2. 2019~2024年以“PCOS”为研究主题的RCT研究关键词共现

利用VOSviewer对出现频次 ≥ 2次文献关键词进行可视化分析,将同义词合并,无意义的虚词剔除,结果见图3,出现20次或更多的关键词为“多囊卵巢综合症”、“性激素”、“胰岛素抵抗”、“血脂”、

Figure 3. Keyword co-occurrence map of RCT studies on the theme of PCOS in 2019~2024

3. 2019~2024年以PCOS为主题的RCT研究文献关键词共现图谱

“二甲双胍”、“超重PCOS”、“排卵”。从中可以看出,近6年多囊卵巢综合征相关随机对照研究主要聚焦在干预措施对PCOS患者性激素紊乱、胰岛素抵抗、血脂升高等代谢异常的改善作用方面,同时也关注对PCOS患者促排方式的探索。最常使用的干预措施为二甲双胍。此外,随着各研究团队对肥胖对PCOS患者不利影响的不断关注,越来越多的研究正围绕对超重PCOS患者治疗方式的探索方面展开。

3.3. 2019~2024年以“PCOS”为研究主题的RCT研究关键词分析

3.3.1. 近6年PCOS相关RCT研究主要结局指标关键词分析

Table 1. Keyword frequency statistics of the top 4 intervention outcomes of PCOS-related RCTs from 2019 to 2024

1. 2019~2024年PCOS相关RCT研究前4位干预结局关键词频次统计

结局指标

频数

性激素

46

胰岛素抵抗

38

血脂

20

排卵

18

(a) (b)

Figure 4. (a) Keywords co-occurrence of PCOS-related RCTs with “sex hormones” as the primary outcome from 2019 to 2024; (b) Annual trends in PCOS-related RCT interventions with “sex hormones” as the primary outcome from 2019 to 2024

4. (a) 2019~2024年以“性激素”为主要结局指标的PCOS相关RCT研究关键词共现;(b) 2019~2024年以“性激素”为主要结局指标的PCOS相关RCT研究干预措施年度变化趋势

表1,PCOS相关RCT研究最常关注的结局指标为性激素、胰岛素抵抗、血脂及排卵。分别有46篇,38篇、20篇和18篇相关研究报道。

就PCOS相关以性激素改善为主要结局的研究而言(图4(b)),2022年相关研究最多,共计10篇;2019年次之,共计9篇。其中,最常使用的干预措施为二甲双胍(共计8篇),其次为中医药(如:定坤丹、坤泰胶囊等)和益生菌(分别为4篇)。2019和2021年,研究者们曾关注到来曲唑在改善PCOS患者性激素紊乱方面的潜在作用;2020~2022年间,运动(包括瑜伽、太极等形式)的性激素紊乱改善效应也被不断提及。此外,亦有大量研究探索了以维生素D、石榴汁等为代表的膳食补充剂对PCOS患者性激素紊乱的影响。值得一提的是,近年来,随着胰岛素抵抗与PCOS患者高雄激素血症关系相关研究的不断深入,肌醇、GLP激动剂等胰岛素增敏剂在调控PCOS患者性激素代谢紊乱的应用前景正受到研究者们的不断关注。

图5(a),2019年是对PCOS患者胰岛素抵抗改善方式探索最多的一年。近6年来,PCOS相关胰岛素抵抗的RCT研究仍以二甲双胍为最主要干预措施(共计9篇)。随着肌醇改善胰岛素抵抗机制研究的不断深入,越来越多的研究聚焦在其改善PCOS患者胰岛素抵抗的临床应用前景(共计7篇)。2019年和2020年,研究者们关注到中医药在改善PCOS胰岛素抵抗方面的潜在作用,但近4年,未见以其为关键词的相关研究。相反,近3年,饮食干预在治疗PCOS患者胰岛素抵抗方面的应用价值正被不断强调。此外,以姜黄素、褪黑素等为代表的膳食补充剂对PCOS患者胰岛素抵抗的影响亦有大量研究。

(a) (b)

Figure 5. (a) From 2019 to 2024, the keywords of PCOS-related RCTs with “insulin resistance” as the primary outcome index co-appeared; (b) Annual trends in PCOS-related RCT studies with “insulin resistance” as the primary outcome from 2019 to 2024

5. (a) 2019年~2024年以“胰岛素抵抗”为主要结局指标的PCOS相关RCT研究关键词共现;(b) 2019~2024年以“胰岛素抵抗”为主要结局指标的PCOS相关RCT研究干预措施年度变化趋势

PCOS相关脂代谢紊乱治疗方式的RCT研究在近6年总体呈下降趋势(图6(a)),其中2023年未见以血脂或相关词为关键词的临床研究。就干预方式而言,益生菌是最常使用的干预措施(共计5篇),其次为姜黄素(一种膳食补充剂,共计3篇)。二甲双胍、肌醇、中医药等PCOS相关RCT研究常见干预措施在以血脂为主要干预结局的RCT研究中应用较少。

近6年关于PCOS患者以“排卵”为主要结局指标的RCT研究总体呈S型曲线分布,2019~2020年研究逐渐增多,于2020年研究数达峰值(n = 9篇),其后逐步下降,至2022年达到低谷(n = 2篇),随后呈上升趋势,但年度总研究不数目超过4篇(见图7(b))。就干预措施而言,来曲唑和克罗米芬仍是近6年研究的主要干预措施,尤其是近3年,研究基本完全围绕来曲唑和克罗米芬对PCOS患者排卵改善的治疗效果展开。2019~2021年研究者们曾关注到二甲双胍、维生素D、运动等干预措施在PCOS患者恢复月经中的潜在应用价值,但近3年未再见相关RCT研究报道(见图7(a))。

(a) (b)

Figure 6. (a) From 2019 to 2024, the keywords of PCOS-related RCTs with “blood lipids” as the main outcome index co-appeared; (b) Annual trends in PCOS-related RCT studies with “blood lipids” as the primary outcome measure from 2019 to 2024

6. (a) 2019~2024年以“血脂”为主要结局指标的PCOS相关RCT研究关键词共现;(b) 2019~2024年以“血脂”为主要结局指标的PCOS相关RCT研究干预措施年度变化趋势

(a) (b)

Figure 7. (a) From 2019 to 2024, the keywords of PCOS-related RCTs with “ovulation” as the primary outcome index co-appeared; (b) Annual trends in PCOS-related RCT studies with “ovulation” as the primary outcome from 2019 to 2024

7. (a) 2019~2024年以“排卵”为主要结局指标的PCOS相关RCT研究关键词共现;(b) 2019~2024年以“排卵”为主要结局指标的PCOS相关RCT研究干预措施年度变化趋势

3.3.2. 近6年PCOS相关RCT研究主要干预措施关键词分析

表2,近6年,PCOS相关RCT研究最常使用干预措施包括:二甲双胍(26篇)、肌醇(12篇)、克罗米芬(11篇)、来曲唑(10篇)。

作为PCOS相关RCT研究最常使用的干预措施——二甲双胍(图8(b)),其年度发文量波动较大,以2019年最多(共计11篇),2022年次之(共计10篇),2020年最少(共计2篇)。研究者们除了主要关注其对PCOS患者胰岛素抵抗的改善作用之外(10篇),近6年来,人们也关注到其在PCOS患者性激素紊乱(8篇)、代谢综合征(4篇)、月经稀发(3篇)、炎性状态(2篇)等异常方面的治疗效果,并探索了其在改善妊娠结局(4篇)和辅助患者排卵(2篇)等方面的潜在应用价值。

Table 2. Keyword frequency statistics of the top four interventions in PCOS-related RCTs from 2019 to 2024

2. 2019~2024年PCOS相关RCT研究前4位干预措施关键词频次统计

干预措施

频数

二甲双胍

26

肌醇

12

克罗米芬

11

来曲唑

10

(a) (b)

Figure 8. (a) From 2019 to 2024, the keywords of PCOS-related RCTs with “metformin” as the main intervention co-appeared; (b) From 2019 to 2024, the annual trend of the main intervention outcomes of PCOS-related RCT studies with “metformin” as the main intervention

8. (a)2019~2024年以“二甲双胍”为主要干预措施的PCOS相关RCT研究关键词共现;(b) 2019~2024年以“二甲双胍”为主要干预措施的PCOS相关RCT研究主要干预结局年度变化趋势

肌醇是一种水溶性营养素,大量文献证实其在改善胰岛素抵抗方面有较好的治疗效果[7] [8]。如图9(b),尽管在我们的检索过程中未发现2020年有以其为主要干预措施的PCOS相关RCT研究,总体而言,近6年PCOS相关肌醇研究呈“U型”分布,即:自2019和2021、2022年逐年下降,2023年和2024年逐步上升。这些研究主要集中在肌醇对PCOS患者胰岛素抵抗的改善作用方面(7篇)。2019年和2021年,研究者们曾对肌醇改善PCOS患者血脂代谢异常(2篇)和妊娠结局(3篇)方面的作用展开探讨,但近3年,未见以其为关键词的相关研究。近4年,研究者们亦在摸索肌醇在改善PCOS患者性激素紊乱方面的潜在应用价值(3篇)。

近6年PCOS相关RCT研究中有关克罗米芬研究共10篇,与来曲唑有关的RCT研究共9篇,两者的研究都主要围绕药物干预对PCOS患者排卵的影响展开,其中4项研究对来曲唑和克罗米芬单药对PCOS患者促排治疗的效果进行比较,有3项研究关注来曲唑单药与来曲唑、克罗米芬联用对于PCOS患者排卵的影响(见图10)。

(a) (b)

Figure 9. (a) From 2019 to 2024, the keywords of PCOS-related RCTs with “inositol” as the main intervention co-appeared; (b) From 2019 to 2024, the annual trend of PCOS-related RCTs with inositol as the main intervention was the annual trend of the main intervention outcomes

9. (a) 2019~2024年以“肌醇”为主要干预措施的PCOS相关RCT研究关键词共现;(b) 2019~2024年以“肌醇”为主要干预措施的PCOS相关RCT研究主要干预结局年度变化趋势

(a) (b)

(c)

Figure 10. (a) From 2019 to 2024, the keywords of PCOS-related RCTs with “clomiphene” as the main intervention coexisted; (b) From 2019 to 2024, the keywords of PCOS-related RCTs with letrozole as the main intervention co-appeared; (c) From 2019 to 2024, PCOS-related RCTs with letrozole or clomiphene as the primary intervention studied the annual trend of interventions

10. (a) 2019~2024年以“克罗米芬”为主要干预措施的PCOS相关RCT研究关键词共现;(b) 2019~2024年以“来曲唑”为主要干预措施的PCOS相关RCT研究关键词共现;(c) 2019~2024年以“来曲唑”或“克罗米芬”为主要干预措施的PCOS相关RCT研究所用干预措施年度变化趋势

3.4. 文章发表情况分析

2019年至2024年,PCOS相关临床研究文献总计发表在131本英文期刊,如表3所示,发文量前10位的杂志包括《JOURNAL OF OVARIAN RESEARCH》《NUTRIENTS》《FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY》等(见表3),其中发文量最多的为中科院分区生殖生物学2区杂志《JOURNAL OF OVARIAN RESEARCH》(影响因子3.8分),近6年共计发表PCOS相关RCT研究10篇。影响因子前10的杂志包括《LANCET DIABETES & ENDOCRINOLOGY》《JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION》《HUMAN REPRODUCTION OPEN》等,其中影响因子最高的杂志为《LANCET DIABETES & ENDOCRINOLOGY》,该杂志目前影响因子为44分。在中科院1区期刊中,《HUMAN REPRODUCTION》为发表PCOS相关RCT研究最多的期刊,该杂志近6年共计发表了6篇相关研究(见表4)。

Table 3. Distribution of the top 10 journals in the randomized controlled trial of polycystic ovary syndrome from 2019 to 2024

3. 2019~2024年多囊卵巢综合征随机对照实验发文量前十期刊分布

期刊名称

频数/篇

占比/%

IF

中国科学院分区

JOURNAL OF OVARIAN RESEARCH

10

4.9

3.8

生殖生物学2区

NUTRIENTS

8

3.9

4.8

营养学2区

FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY

8

3.9

3.9

内分泌学与代谢3区

PHYTOTHERAPY RESEARCH

7

3.4

6.1

药学2区&药物化学2区

JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

7

3.4

5.0

内分泌学与代谢2区

BMC WOMENS HEALTH

6

2.9

2.4

妇产科学3区&公共卫生、环境卫生与职业卫生3区

CLINICAL ENDOCRINOLOGY

6

2.9

3.0

内分泌学与代谢3区

BIOLOGICAL TRACE ELEMENT RESEARCH

6

2.9

3.4

内分泌学与代谢4区&生化与分子生物学3区

HUMAN REPRODUCTION

6

2.9

6

妇产科学1区&生殖生物学1区

GYNECOLOGICAL ENDOCRINOLOGY

6

2.9

2

妇产科学4区&内分泌学与代谢4区

PHYTOTHERAPY RESEARCH

7

3.4

6.1

药学2区&药物化学2区

Table 4. From 2019 to 2024, the distribution of the top 10 journals with impact factor of PCOS randomized controlled experiments

4. 2019~2024年多囊卵巢综合征随机对照实验发表文献期刊影响因子前10期刊分布

期刊名称

频数/篇

IF

中国科学院分区

LANCET DIABETES & ENDOCRINOLOGY

1

44

内分泌与代谢1区

JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION

1

13.3

医学:研究与实验1区

HUMAN REPRODUCTION OPEN

1

8.3

妇产科学2区&生殖生物学2区

CHINESE MEDICAL JOURNAL

1

7.5

医学:内科2区

PHYTOMEDICINE

2

6.7

药物化学1区&全科医学与补充医学1区&药学1区&植物科学1区

FERTILITY AND STERILITY

5

6.6

妇产科学1区&生殖生物学1区

PHYTOTHERAPY RESEARCH

7

6.1

药学2区&药物化学2区

HUMAN REPRODUCTION

6

6

妇产科学1区&生殖生物学1区

JOURNAL OF MEDICAL INTERNET RESEARCH

1

5.8

卫生保健与服务2区&医学:信息2区

DIABETES OBESITY METABOLISM

3

5.4

内分泌与代谢2区

4. 讨论

本研究采用VOSviewer对Web of Science数据库中204篇PCOS在临床方面RCT领域的文章进行分析,包括关键词共现、干预目的、干预措施、期刊分析,希望能为PCOS研究者提供参考。从2019年到2024年,发文趋势较平稳,年均不超过35篇,根据目前的趋势,预计未来与PCOS在临床方面RCT领域的文章数量将稳步发表。本研究结果表明PCOS临床方面的RCT依然具有广阔的发展前景。同时结果显示,《NUTRIENTS》《JOURNAL OF OVARIAN RESEARCH》《PHYTOTHERAPY RESEARCH》《SCIENTIFIC REPORTS》《HUMAN REPRODUCTION》是PCOS的核心期刊。将来,PCOS临床方面RCT领域的前沿和进展可能会继续在这些期刊上发表。

通过关键词分析,我们发现胰岛素抵抗(IR)是近几年来PCOS临床方面RCT领域研究的热点。IR与PCOS密切相关,50%~70%的PCOS患者有IR [9]。IR可引起代谢异常(如肥胖、血脂紊乱等),并可增加远期并发症如2型糖尿病、心血管代谢疾病、代谢综合征的风险[10]。因此,及时有效地缓解PCOS患者的IR,可预防其远期并发症的发生。此外,IR可加重高雄激素血症的症状,从而形成恶性循环,促进PCOS的发展[11]。有研究表明,缓解IR可降低血清睾酮水平、多毛症和痤疮症状[12]。伴IR的PCOS患者在妊娠期间排卵障碍、无排卵、流产和先兆子痫的发生率显著增加[13] [14]。缓解IR可使PCOS患者的月经周期正常化并增加排卵率[15]。因此,减轻IR对预防PCOS患者远期并发症、改善激素水平、恢复生殖功能非常必要。现阶段有关PCOS与胰岛素抵抗的RCT主要的干预措施如药物治疗(如二甲双胍、肌醇)、膳食补充剂、中医药等方面研究较多,有关不同表现型对于胰岛素抵抗的表现及疗效情况研究较少,可按BMI分层、胰岛素抵程度分层设计实验,也可增加随访时间,设计长期指标随访,如心血管代谢疾病、子宫内膜癌等长期结局。此外,妊娠期二甲双胍的安全性数据较少,需更多的RCT验证其妊娠结局及对子代的影响。

近年来,二甲双胍一直是PCOS领域的RCT热点干预措施,《2023多囊卵巢综合征国际循证指南》认为二甲双胍和生活方式一样,有益于PCOS患者,尤其是BMI增高者。二甲双胍是一种双胍类口服降血糖药,二甲双胍作为胰岛素增敏剂用于治疗有胰岛素抵抗的PCOS患者,能够有效降低BMI、腰臀比、睾酮、空腹胰岛素和空腹血糖、胰岛素抵抗指数、总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯[16],对于BMI ≥ 25 kg/m2的成人PCOS患者,可单独使用二甲双胍改善中心性肥胖和胰岛素抵抗、糖脂代谢指标。近五年来,有关二甲双胍对于高雄激素血症的治疗情况的研究较少,但前驱有研究发现二甲双胍可以使PCOS女性患者的睾酮水平降低约20%至25%,在非肥胖女性中效果更明显。但二甲双胍在多囊卵巢综合征(PCOS)中的对于高雄激素血症的改善相关需要后续更多的高质量RCT去发现。对于二甲双胍能否改善PCOS患者妊娠结局,近五年来也没有较多高质量RCT研究,此前有研究提出二甲双胍提高了PCOS女性患者的临床妊娠率,但有研究提出当单独使用或与克罗米芬联合使用时,发现该治疗并没有提高活产率[17]。同样,Balen等人最近的一篇涉及4227例PCOS女性的综述报告称,与安慰剂相比,二甲双胍对活产率的改善仅略有提高[18],对于二甲双胍与妊娠相关结局的争议,有待更多的RCT来答疑解惑。未来可能需要开展大规模、分层次的RCT,明确二甲双胍在不同PCOS表型(如超重与非超重)中的疗效差异,探索二甲双胍改善排卵、妊娠结局的疗效及远期安全性。未来需通过高质量RCT进一步优化用药策略,并关注长期健康结局。

肌醇已成为PCOS患者治疗的一种新方法[19] [20],具有改善PCOS患者代谢指标的潜力,最近的研究表明,胰岛素途径的破坏可能是由于继发性信使缺陷肌醇磷酸聚糖,而肌醇在控制葡萄糖代谢的酶的激活中发挥作用[21]。但肌醇在改善中心性肥胖和多毛症方面并不优于二甲双胍,且临床获益如改善排卵、多毛或体质量有限[22]。且我国获批的肌醇制剂(如肌醇片)日剂量仅为1500~3000 mg,远低于临床研究推荐的1000~4000 mg,且适应症未涵盖PCOS,限制了临床应用。目前多数RCT研究未按PCOS表型分层研究,导致结果普适性受限。且现有研究多以短期激素水平或排卵率为终点,缺乏对活产率、代谢远期结局的长期随访。未来可以针对不同PCOS表型(如肥胖型与非肥胖型)设计分层RCT,明确肌醇的最佳剂量与疗程,以及与其他靶点药物(如GLP-1受体激动剂)的联合应用。且需延长随访时间,评估肌醇对妊娠期胎儿发育及远期代谢健康的影响。由于缺乏高质量的证据,目前还不能向患有PCOS的成人和青少年推荐肌醇的特定类型、剂量或组合,其临床应用受限于剂量不足、超说明书用药及长期数据缺乏。未来需通过高质量、分层设计的RCT验证其疗效,并探索个体化治疗方案及联合用药策略。

多囊卵巢综合症不仅仅是内分泌紊乱,其实还是代谢障碍性疾病,纠正内分泌代谢紊乱、调节月经和抗雄治疗是PCOS长期管理的基石。因此,性激素改善的关注度逐年增高。但对于高雄状态的研究,针对PCOS患者的降雄治疗仍需较多RCT验证。PCOS患者出现的多毛症、痤疮、体重增加、腹部和皮下脂肪增多、雄激素性脱发等影响患者身心健康的PCOS相关症状都可能由HA导致的[23]。同时,HA对PCOS患者的代谢稳态具有有害影响,其可以作用于不同的代谢组织,如脂肪组织、肝脏、肌肉和胰腺以及大脑[24]。从卵泡发育和性激素水平来看,一方面,PCOS患者卵巢周期及卵泡发育的紊乱可能受到抗苗勒管激素(AMH)水平升高的显著影响[25]。卵巢卵泡膜细胞(TC)过度合成的雄激素诱导颗粒细胞分泌更多的AMH。另一方面,HA降低了促性腺下丘脑细胞对雌二醇和孕酮(P)的敏感性,导致促性腺激素释放激素(GnRH)和LH水平升高,加速窦前卵泡和小窦卵泡的生成,导致卵泡发育障碍。因此,治疗高雄激素血症对PCOS患者改善生活质量、减重、改善激素水平非常必要。

PCOS患者最常见的血脂异常是甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低,这些血脂异常的发生均与胰岛素抵抗相关,并且可以一定程度上预测心血管疾病(例如心肌梗塞)的发生、发展[26]。研究表明,体重一定时,PCOS女性患者的LDL-C水平升高12.6 mg/dl (95% Cl 9.5~15.7),非HDL-C水平升高18.8 mg/dl (95% Cl 15.5~22.1),TG水平升高26.4 mg/dl (95% Cl 17.2~35.5),但与未患PCOS的同龄女性相比,HDL-C水平会降低6.4 mg/dl (95% Cl 3.7~9.1)左右[27]。现阶段RCT主要关注二甲双胍、肌醇等对PCOS患者血脂的影响;胰岛素抵抗、性激素与PCOS患者血脂的关系等,缺乏对于动脉粥样硬化、心血管疾病等长期结局的随访,对于PCOS表型如肥胖PCOS、正常体重PCOS血脂异常程度缺乏高质量RCT设计。

本研究采用VOSviewer对PCOS临床方面RCT领域文献进行文献计量学分析,为研究者监测当前研究进展和未来研究热点提供参考。同时我们的研究还存在一些不足。首先,我们仅选择Web of Science作为文献检索源,未检索PubMed和Medline数据库,这可能导致部分文献丢失。然而,我们的研究对于PCOS研究的总结仍然有意义。虽然我们已经为未来的研究做出了热点预测,但还需要进一步的分析来证实我们的预测是否准确。

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