摘要: 目的：本研究拟通过瞳孔测量指导非体外循环冠状动脉搭桥术术中阿片类药物使用，评估其术中使用的安全性和有效性。方法：择期非体外循环下冠状动脉搭桥术ASA分级II~III级患者60例，随机将60位患者分为对照组与实验组，每组30例。实验组采用手持式单目瞳孔计测量PD，根据PD变化调整舒芬太尼用量，对照组根据麻醉医生临床经验调整舒芬太尼用量。记录术中舒芬太尼、丙泊酚、艾司洛尔、尼卡地平和去甲肾上腺素总量、手术时间、麻醉时间；入手术室后麻醉前(T0)、切皮前2 min (T1)、切皮时(T2)、劈胸骨时(T3)、缝皮时(T4)记录HR、MAP、PD；手术结束至拔管时间、ICU时间、住院时间；苏醒后0 h、6 h、24 h、48 h VAS评分以及补充镇痛药物情况；恶心呕吐(PONV)、谵妄、慢性疼痛例数。结果：与对照组相比，实验组舒芬太尼用量减少(p < 0.05)、去甲肾上腺素使用减少(p < 0.05)、拔管时间缩短(p < 0.05)；PD组间比较T2、T3、T4实验组大于对照组，差异有统计学意义(p < 0.05)。结论：瞳孔测量指导非体外循环下冠状动脉搭桥术术中阿片类药物使用明显减少了术中阿片类用量，同时升压药物使用减少，拔管时间缩短，而术后VAS评分和不良反应未见增加。
Abstract: Objective: The purpose of this study was to evaluate the safety and efficacy of pupillometry monitoring opioid use during Off-pump coronary artery bypass graft surgery. Methods: Sixty patients, ASA grade II~III, who were scheduled for elective off-pump coronary artery bypass graft surgery, were randomly divided into observation group and control group, with 30 cases in each group. PD was measured by handheld monocular pupillometer in the experimental group, and the dosage of sufentanil was adjusted according to PD changes, while the dosage of sufentanil was adjusted according to the clinical experience of anesthesiologists in the control group. The total amount of sufentanil, propofol, esmolol, nicardipine and norepinephrine, operation time and anesthesia time were recorded. HR, MAP and PD were recorded before anesthesia (T0), 2 min before skin incision (T1), during skin incision (T2), breast bone splitting (T3) and skin suture (T4); Time from the end of surgery to extubation, ICU time and hospital stay; Scores of 0 h, 6 h, 24 h, 48 h VAS and supplemental analgesic drugs after recovery; nausea and vomiting (PONV), delirium, chronic pain cases. Results: Compared with the control group, the dosage of sufentanil in experimental group was decreased (p < 0.05), the use of norepinephrine was decreased (p < 0.05), and the extubation time was shortened (p < 0.05). Compared among PD groups, the T2, T3 and T4 experimental groups were larger than the control group, and the difference was statistically significant (p < 0.05). Conclusions: The use of opioids guided by pupil measurement during off-pump coronary artery bypass graft surgery significantly reduced the intraoperative opioid consumption, decreased the use of pressor drugs, and shortened the extubation time, while the postoperative VAS score and adverse reactions did not increase.
1. 引言
非体外循环冠状脉搭桥术是冠心病的常用治疗手段，阿片类药物因其确切的镇痛作用和心脏保护作用在心脏手术中得到广泛应用[1]。但是，阿片类药物过量可能引起循环不稳定、术后恶心、呕吐、呼吸抑制等[2] [3]，从而造成患者术后机械通气脱机延迟、住院时间延长等[4]；镇痛不足不仅会引起血流动力学不良改变，还有可能引发术后慢性疼痛，进而对患者产生不利影响。因此，精准使用阿片类药物对于优化冠脉搭桥术麻醉管理、加快患者康复十分必要[5]。
瞳孔直径(pupillary diameter, PD)变化受交感神经和副交感神经张力的影响，当机体受伤害性刺激时交感神经张力增高，引起神经反射性瞳孔扩张，通过分析PD的改变可以对疼痛进行客观评估[6]。瞳孔测定法已经被证实可以在非心脏外科手术中评估镇痛效果[7] [8]。然而，心脏外科手术患者病情的复杂性以及术中高剂量血管活性药物和麻醉药物的应用使其效果评估较为困难。
本研究的意义在于探索更精准的阿片类药物使用方式，以减少其副作用并促进患者术后康复。在心脏手术中，阿片类药物的精准使用至关重要，既要保证镇痛效果，又要避免过量带来的风险。本研究尝试将瞳孔测量作为一种客观指标，指导阿片类药物的个体化给药，具有潜在的临床应用价值。
2. 实验方法
2.1. 病例选择与分组
经烟台毓璜顶医院伦理委员会批准(烟毓医伦理审2021-457号)，国家临床试验中心注册(注册号ChiCTR2100054386)，征得患者及家属同意并签署知情同意书。选取2023年10月至2024年4月在烟台毓璜顶医院行择期非体外循环下冠状动脉搭桥术ASA分级II~III级患者60例，排除标准：术前认知功能障碍；慢性疼痛、长期服用镇痛或镇静药物；患有眼科疾病。采用计算机随机分配法将60位患者分为对照组与实验组，每组30例。
2.2. 麻醉方法
患者术前禁食8 h、禁饮2 h，入手术室前30 min所有患者常规静脉泵注右美托咪定0.5 μg/kg/h，入手术室后采用多功能生命体征监测仪常规监测ECG、BP、HR、SpO2、脑电双频指数(BIS)，18 G留置针建立外周静脉通路，静脉滴注乳酸林格液。20 G动脉穿刺针在局麻下行桡动脉穿刺置管监测有创动脉压。
麻醉诱导：咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg，药物起效行气管插管。气管插管后所有患者采用容量控制模式机械通气，吸入氧浓度为(FiO2) 60%，流量2 L/min，调整呼吸机参数维持呼气末二氧化碳分压(PetCO2) 35~45 mmHg。诱导后超声引导下行颈内静脉穿刺置管监测中心静脉压，连接Flotrac监护仪监测心排量，安放经食道超声探头监测超声心动图，超声引导下双侧胸横肌平面阻滞辅助镇痛(每侧0.25%罗哌卡因20 ml)。
麻醉维持：持续静脉泵注丙泊酚2~5 mg/kg/h、右美托咪定0.5 μg/kg/h，吸入1%七氟烷维持麻醉，调节丙泊酚泵注速度维持术中BIS值在40~60，间断追加罗库溴铵维持肌松，如心率 > 70次/min，排除麻醉过浅、低血容量、缺氧等原因后给予艾司洛尔0.5 mg/kg静脉注射。
舒芬太尼维持用药实施方案：
实验组以0.8 μg/kg/h起始速度静脉泵注舒芬太尼，在切皮时(T2)、劈胸骨时(T3)、缝皮时(T4)以及每一次血流动力学发生改变(收缩压SBP > 130 mmHg或平均动脉压MAP < 65 mmHg)时采用手持式单目瞳孔测量仪(设备型号PLR-3000，美国Neuroptics)测量PD，为减少试验偏差，所有患者均统一测量右眼D。根据PD的变化调整舒芬太尼用量。当PD较基线增加30%以上时，舒芬太尼泵注速度增加0.1 μg/kg/h。如果PD较基线增加5~30%，则不更改舒芬太尼用量。如果PD保持在基线的5%以内或低于基线值，舒芬太尼泵注速度降低0.1 μg/kg/h。血流动力学发生改变时，如果SBP > 130 mmHg伴PD增加 > 30%，舒芬太尼泵注速度增加0.1 μg/kg/h；SBP > 130 mmHg伴PD增加 < 30%，逐次给予尼卡地平0.2 mg，直至血压控制到目标值；如果MAP < 65 mmHg，PD增加 < 5%，舒芬太尼泵注速度降低0.1 μg/kg/h；如果MAP < 65 mmHg，PD增加 > 5%，给予补液或去甲肾上腺素直至血压控制到目标值。
对照组以0.8 μg/kg/h起始速度静脉泵注舒芬太尼，术中根据麻醉医生临床经验调整舒芬太尼泵速。另有独立的观察者在切皮时(T2)、劈胸骨时(T3)、缝皮时(T4)、以及每一次血流动力学发生改变(收缩压SBP > 130 mmHg或平均动脉压MAP < 65 mmHg)时测量患者PD但不干涉麻醉管理，且负责麻醉的医师对PD测量的结果不知情。
术后采用静脉自控镇痛，镇痛泵药液配置如下：布托啡诺8~12 mg + 生理盐水稀释至100 ml，持续输注背景剂量为2 ml/h，单次追加剂量为0.5 ml/次，锁定时间为10 min，均保留气管导管转入心外科重症监护室。
2.3. 观察指标
术中观察指标：舒芬太尼、丙泊酚、艾司洛尔、尼卡地平和去甲肾上腺素总量、手术时间、麻醉时间；在入手术室后麻醉前(T0)、切皮前2 min (T1)、切皮时(T2)、劈胸骨时(T3)、缝皮时(T4)记录心率(heart rate, HR)、平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)、PD值。
术后观察指标：手术结束至拔管时间、ICU时间、住院时间；苏醒后0 h、6 h、24 h、48 h VAS评分以及补充镇痛药物情况；恶心呕吐(PONV) (术后2天)、谵妄(术后5天)、慢性疼痛(术后三个月随访)例数。
2.4. 统计学处理
采用SPSS 27.0软件进行分析，正态分布的计量资料以均数 ± 标准差(x ± s)表示，组间比较采用独立样本T检验，计数资料以例数(n)表示，采用χ2检验。p < 0.05认为差异有统计学意义。
3. 结果
(1) 两组患者的性别、年龄、BMI、ASA分级、EuroSCOREII评分等一般资料对比差异均无统计学意义，具有可比性(p > 0.05)，见表1。
Table 1. Comparison of general data between the two groups
表1. 两组患者一般资料比较
资料 |
对照组(n = 30) |
实验组(n = 30) |
p值 |
性别(男/女) |
20/10 |
24/6 |
0.409 |
年龄(岁) |
62.40 ± 6.65 |
63.47 ± 9.03 |
0.715 |
BMI (kg/m2) |
26.89 ± 1.53 |
27.00 ± 1.68 |
0.858 |
ASA分级(II/III) |
8/22 |
6/24 |
0.666 |
EuroSCOREII |
1.93 ± 0.96 |
2.00 ± 0.93 |
0.848 |
(2) 两组术中观察指标比较，舒芬太尼和去甲肾上腺素用量差异有统计学意义(p < 0.05)；丙泊酚、艾司洛尔、尼卡地平、手术时长、麻醉时长比较差异无统计学差异(p > 0.05)，见表2；T0~T4时间点HR、MAP两组间比较差异无统计学差异(p > 0.05)，见表3；PD两组间比较PD2、PD3、PD4差异有统计学意义(p < 0.05)，PD0、PD1差异无统计学意义(p > 0.05)，见表4。
Table 2. Comparison of intraoperative observation indexes between the two groups
表2. 两组患者术中观察指标比较
指标 |
对照组(n = 30) |
实验组(n = 30) |
p值 |
舒芬太尼(μg) |
348.01 ± 32.34 |
230.67 ± 41.83 |
<0.01 |
丙泊酚(mg) |
346.67 ± 65.40 |
388.03 ± 45.10 |
0.053 |
去甲肾上腺素(μg) |
197.33 ± 74.5 |
132.00 ± 64.50 |
0.016 |
艾司洛尔(mg) |
27.67 ± 40.57 |
26.01 ± 62.90 |
0.903 |
尼卡地平(mg) |
0.31 ± 0.49 |
0.38 ± 0.5 |
0.69 |
手术时间(min) |
238.67 ± 27.22 |
246.33 ± 22.79 |
0.108 |
麻醉时间(min) |
280.07 ± 26.63 |
298.67 ± 34.37 |
0.107 |
Table 3. Comparison of HR (times /min) and MAP (mmHg) indexes at T0~T4 time points between the two groups
表3. 两组T0~T4时间点HR (次/min)、MAP (mmHg)指标比较
|
对照组(n = 30) |
实验组(n = 30) |
p值 |
HR0 (次/min) |
68.30 ± 7.761 |
66.4 ± 5.275 |
0.530 |
HR1 (次/min) |
63.10 ± 5.363 |
63.00 ± 3.742 |
0.962 |
HR2 (次/min) |
65.30 ± 4.084 |
66.40 ± 3.169 |
0.510 |
HR3 (次/min) |
67.70 ± 3.850 |
68.40 ± 6.441 |
0.744 |
HR4 (次/min) |
67.70 ± 5.498 |
66.80 ± 7.099 |
0.755 |
MAP0 (mmHg) |
79.20 ± 10.497 |
77.70 ± 8.982 |
0.735 |
MAP1 (mmHg) |
75.30 ± 9.068 |
73.00 ± 7.717 |
0.549 |
MAP2 (mmHg) |
74.50 ± 7.807 |
74.00 ± 7.055 |
0.882 |
MAP3 (mmHg) |
75.80 ± 7.786 |
74.50 ± 7.962 |
0.716 |
MAP4 (mmHg) |
73.20 ± 6.613 |
72.7 ± 6.255 |
0.864 |
Table 4. Comparison of PD indexes at T0~T4 time points between the two groups
表4. 两组T0~T4时间点PD指标比较
PD |
对照组(n = 30) |
实验组(n = 30) |
p值 |
PD0 (cm) |
2.14 ± 0.315 |
2.08 ± 0.298 |
0.646 |
PD1 (cm) |
1.73 ± 0.198 |
1.79 ± 0.168 |
0.475 |
PD2 (cm) |
1.45 ± 0.138 |
1.77 ± 0.265 |
0.003 |
PD3 (cm) |
1.51 ± 0.133 |
1.80 ± 0.253 |
0.005 |
PD4 (cm) |
1.48 ± 0.162 |
1.82 ± 0.273 |
0.003 |
(3) 两组术后观察指标比较，拔管时间(h)差异有统计学意义(10.56 ± 3.700 vs 5.89 ± 2.543, p < 0.01)，ICU时间(天) (1.74 ± 0.162 vs 1.62 ± 0.256)和住院时间(天) (8.80 ± 1.656 vs 8.53 ± 1.407)差异无统计学意义(p > 0.05)；术后VAS评分和补救镇痛药使用差异均无统计学意义(p > 0.05)，见表5。
Table 5. Comparison of postoperative VAS scores and use of remedial analgesics between the two groups
表5. 两组患者术后VAS评分和补救镇痛药使用比较
|
对照组(n = 30) |
实验组(n = 30) |
p值 |
VAS评分 |
|
|
|
H0 |
1.00 ± 1.07 |
0.93 ± 0.80 |
0.848 |
H6 |
2.27 ± 1.39 |
2.67 ± 0.98 |
0.369 |
H24 |
2.93 ± 1.03 |
2.93 ± 1.22 |
1.0 |
H48 |
1.98 ± 0.86 |
1.67 ± 0.62 |
0.61 |
补救镇痛药(例) |
|
|
|
吗啡 |
2 |
3 |
0.624 |
地佐辛 |
8 |
10 |
0.456 |
氨酚双氢可待因 |
7 |
6 |
0.713 |
并发症(例) |
|
|
|
PONV |
6 |
5 |
0.705 |
谵妄 |
4 |
3 |
0.666 |
慢性疼痛 |
1 |
2 |
0.543 |
4. 讨论
疼痛刺激会诱发自主神经反应，其特征是交感神经活动增加，副交感神经活动减少，两者都会导致心率增快和血压升高。然而，在麻醉状态下，这些血流动力学反应会被病理生理变化、手术操作以及使用药物等情况所改变或掩盖。镇痛不足会引起术中知晓、患者体内应激激素和炎症介质释放，导致血流动力学不良改变，还可能引发术后慢性疼痛，进而对患者产生不利影响。近年来，不同的监测设备已经可以用来评估麻醉状态下镇痛的效果，如镇痛与伤害性刺激指数(analgesia nociception index, ANI)、皮肤导电性(skin conductance, SC)、外科容积指数(surgical pleth index, SPI)、瞳孔直径(pupil diameter, PD)、熵指数、综合变异指数等[9]-[11]。其中，通过瞳孔扩张反射评估疼痛因其使用方便快捷引起关注。
PD变化受交感神经和副交感神经张力的双重影响，交感神经张力增高引起瞳孔扩张，副交感神经引起瞳孔收缩[12]。在清醒的受试者中，疼痛刺激引发的瞳孔扩张主要由交感神经激活介导。然而，在麻醉状态下，瞳孔扩张主要是由副交感神经抑制引起的Edinger-Westphal核通路介导[13]。阿片类药物通过增加Edinger-Westphal核和瞳孔之间的传出副交感神经通路活性导致瞳孔括约肌收缩直接影响瞳孔直径[14]。所以通过PD改变评估术中痛觉–抗痛觉平衡有助于麻醉医师实现患者阿片类药物个体化给药。
PD测定法已经被证实可以在非心脏外科手术中评估镇痛效果[7] [8]。Sabourdin等的研究探讨了瞳孔扩张5%和30%作为调整瑞芬太尼用量的节点，并证实了PD测量可以减少术中阿片类药物的用量改善手术患者镇痛管理[15]。然而冠心病患者常合并高龄、脑血管疾病、代谢性疾病，加之手术操作复杂、时间长、创伤大、术中高剂量血管活性药物和麻醉药物的应用等使术中镇痛效果评估较为困难。Berthoud等初步探索了应用瞳孔疼痛指数指导体外循环下心脏外科手术术中镇痛方案的可能，结果发现其可减少舒芬太尼剂量，且未增加术后吗啡用量及慢性疼痛发生率[16]。上述研究与Sabourdin等利用PD指导术中镇痛方案的结果相同。因此，本试验力求验证PD测量法在指导非体外循环下冠状动脉搭桥术中阿片类药物使用的指导意义。PD测量明显减少了术中阿片类药物用量等结论与Berthoud等研究相似，另外本研究显示，PD指导下患者术中去甲肾上腺素使用减少、拔管时间缩短，可能与传统经验阿片类药物使用过量有关。本研究还有一定的局限性：目前PD测量技术无法实时连续监测，为避免眼部并发症我们的PD数据均为右眼单一测量结果，如果能够几次测量取平均值，准确度会更高；另外，本研究纳入患者心功能相对较好，术中没有发生室颤等恶性事件，所以PD测量指导危重心脏病患者手术镇痛是否有意义需要进一步研究。
5. 总结
综上所述，瞳孔测量指导非体外循环下冠状动脉搭桥术术中阿片类药物使用明显减少了术中阿片类用量，同时升压药物使用减少，拔管时间缩短，而术后VAS评分和不良反应未见增加。
参与本试验患者均签署知情同意书。
基金项目
山东省医学会临床科研资金——齐鲁专项(YXH2022ZX02101)，项目负责人：孙乐英。
NOTES
*通讯作者。