黄芪建中汤治疗胃食管反流病脾胃虚寒证的作用机制及研究进展

Mechanism of Action of Huangqi Jianzhong Tang in the Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease with Spleen and Stomach Cold Deficiency and Research Progress

摘要: 胃食管反流病(GERD)是一种慢性消化系统疾病，主要临床症状包括反酸、烧心和胸痛。西医治疗主要依赖于抑制胃酸分泌和促进胃肠动力的药物，旨在改善患者的症状，甚至治愈GERD。中医理论认为，GERD脾胃虚寒证的主要病机是中焦虚寒、胃失和降、气逆上冲。黄芪建中汤是《金匮要略》中的经典方剂，是治疗GERD脾胃虚寒证的常用经方。中医在临床上单独运用黄芪建中汤或联合西药治疗GERD脾胃虚寒证，可以减轻患者的症状，提升患者的生活质量。本文探讨了GERD以及黄芪建中汤的中医理论知识，分析了黄芪建中汤在治疗GERD脾胃虚寒证方面的临床应用和药理作用。对国内当前使用黄芪建中汤治疗GERD脾胃虚寒证的状况进行了论述。目的在于深入理解黄芪建中汤治疗GERD脾胃虚寒证的理论依据，期望为进一步探索黄芪建中汤治疗GERD脾胃虚寒证的临床实践和基础研究提供参考。

Abstract: Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a chronic digestive disorder with major clinical symptoms including acid reflux, heartburn and chest pain. Western medical treatment mainly relies on drugs that inhibit gastric acid secretion and promote gastrointestinal motility, aiming to improve the patient’s symptoms or even cure GERD. According to Chinese medicine theory, the main pathogenesis of the spleen-stomach deficiency-cold syndrome of GERD is the deficiency of coldness in the middle jiao, loss of gastric harmony, and the reversal of the upward flow of qi. Huangqi Jianzhong Decoction is a classic formula in “The Essentials of the Golden Chamber”, which is a commonly used sutra formula for treating spleen-stomach deficiency-cold syndrome of GERD. Traditional Chinese medicine (TCM) practitioners use Huangqi Jianzhong Decoction alone or in combination with western medicines to treat GERD spleen-stomach deficiency-cold syndrome, which can alleviate patients’ symptoms and improve their quality of life. This article discusses GERD and the theoretical knowledge of Chinese medicine in Huangqi Jianzhong Decoction, and analyzes the clinical application and pharmacological effects of Huangqi Jianzhong Decoction in the treatment of GERD. The current status of using Huangqi Jianzhong Decoction for GERD in China is discussed. The aim was to gain a deeper understanding of the theoretical basis of Huangqi Jianzhong Decoction for the treatment of GERD, with the expectation that it would provide a reference for further exploration of the clinical practice and basic research of Huangqi Jianzhong Decoction for the treatment of GERD.

1. 引言

胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease, GERD)是一种由胃内容物异常反流至食管或更高部位器官引发的慢性消化系统疾病[1]。GERD的临床表现有多种症状，典型症状有烧心、反酸和胸痛；非典型症状有呃逆、恶心、消化不良等；食管外症状有慢性咳嗽、哮喘、声音嘶哑、慢性喉炎等，严重影响患者的身体健康及生活质量[2]。在临床上，GERD可以被划分为非糜烂性反流病、反流性食管炎以及Barrett食管三种类型[3] [4]。现阶段研究认为，GERD是多种因素共同作用的结果，主要的运动异常包括下食管括约肌的静息张力受损、一过性下食管括约肌松弛的频率或持续时间增加、食管酸清除功能受损以及胃排空延迟。除此之外，GERD的病因还包括食管黏膜屏障异常、反流物对食管的攻击作用(反流物包括胃酸、胃蛋白酶、胆汁酸等)、食道高敏感性、食管裂孔疝等有关[2]。在我国，GERD的发病率为5%~10%，而西方国家的发病率则相对较高，达到15%~20% [5]。近年来，我国的GERD发病率呈现上升趋势，这主要归因于我国人民生活习惯和饮食结构的变化[6]。在治疗方面，药物治疗依旧是GERD的核心治疗手段。质子泵抑制剂因其起效快、抑酸作用强等特点而备受青睐。但常规采用质子泵抑制剂抑酸治疗和促胃肠动力药物治疗仍有20%~30%的患者疗效不佳[7]。此外，该治疗方法并未从根本上解决反流症状，因此停药后容易复发，并且对酸与胆汁混合反流疗效不佳。中医药在治疗GERD方面具有显著的优势，疗效明显且不良反应较少[8]。在临床上，黄芪建中汤治疗GERD脾胃虚寒证能有效改善GERD的典型症状[9]。黄芪建中汤出自张仲景的《金匮要略》，由黄芪、饴糖、白芍、桂枝、炙甘草、大枣、生姜七味药物组成。黄芪建中汤由小建中汤加黄芪而成，有温中补气，和里缓急的功效[10]。临床上运用黄芪建中汤加减治疗GERD脾胃虚寒证患者，患者的相关症状得到明显改善。本文就中医理论及现代药理学等角度对黄芪建中汤治疗GERD脾胃虚寒证的临床和基础研究进行探索。文章旨在探索黄芪建中汤治疗GERD脾胃虚寒证的作用机制，以期为临床应用黄芪建中汤治疗GERD脾胃虚寒证提供理论依据。

2. 中医学对GERD的认识

2.1. 病名

在中医的古代文献中，并未发现GERD这一病名。然而，根据该病的临床症状，以反酸为主要症状者可归为中医疾病中的“吞酸”、“吐酸”、“噫酸”、“噫醋”、“反胃”等；以烧心为主要症状者可归为中医疾病中的“嘈杂”等。《医林绳墨》云：“吞酸者，胃口酸水攻激于上，致咽嗌之间，不及吐出而咽下，酸味刺心。[11]”以上描述符合GERD的定义，故可作为其中医病名的参考。嘈杂的核心症状为胃脘部不适感，如灼热、空虚、烦乱，时作时止，可伴嗳气、吞酸、恶心等，符合GERD的主要症状，可作为其中医病名的参考。《景岳全书·吞酸》云：“腹满少，吐涎呕恶，吞酸嗳气，谵语多思者，病在脾胃。[12]”《伤寒论》云：“胃气有余，噫而吞酸。[13]”二者提示吞酸的病位在脾胃，故古代医家认为GERD的主要病位在脾胃。1997年，国家技术监督局颁布的国家标准《中医临床诊疗术语·疾病部分》首次提出将GERD命名为“食管瘅”[14]。由国家中医药管理局制定的GERD中医临床路径，鉴于60%的GERD患者表现出吐酸症状，因此将GERD命名为“吐酸病”[15]。《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见》指出，该病的病位主要位于食管与胃，并且与肝、胆、脾、肺四脏密切相关，进一步明确了“食管瘅”的定义、病机和诊疗规范[16]。

2.2. 病因病机

2.2.1. 古代病因病机

《四圣心源·劳伤解·中气》云：“中气衰则升降窒”[17]，认为是脾胃虚弱，运化无力，胃失和降，气逆于上，酸水秽浊之物遇逆气，则席卷攻上，提示脾虚是GERD的基本病机。《诸病源候论·噫醋候》云：“噫醋者，由上焦有停痰，脾胃有宿冷，故不能消谷，谷不消则胀满而气逆，所以好噫而吞酸，气息醋臭。[18]”噫醋是由于上焦有痰饮停滞，脾胃长期受到寒邪侵袭，导致脾胃功能减弱无法正常消化食物，导致脾胃胀满，进而引发气机上逆，表现为频繁嗳气和反酸。《普济方·胃腑门·噫酸》云：“上焦有留饮，脾胃挟宿寒，致饮食滞于膈脘，不能传化，令人胀满气逆，所以噫酸也”[19]，可见是脾胃虚寒，无力运化水谷，饮食内停，脘腹胀满，气逆于上而导致的噫酸。提示脾胃虚寒，运化失常，胃气上逆是GERD的关键病机。

综上所述，以上古代医家对于GERD脾胃虚寒证病因病机的认识基本一致，提示脾虚是GERD发病的主要原因，并且GERD脾胃虚寒证的病因病机可以概括为脾胃虚寒，胃失和降，气逆上冲。

2.2.2. 现代病因病机

宋杰林等[20]提出，脾胃虚弱是GERD发病的根本原因。当土气衰弱，脾胃的运化功能受损，气机升降功能的失司，最终导致脾气无法上升，胃气无法下降反而上逆的病理状态。此外，脾胃虚弱时，肝木之气容易乘虚而入，对中焦脾胃造成损害。李敬华等[21]指出，本病的病理关键在于胃失和降、浊气上逆，其成因包括暴饮暴食、平素急躁或抑郁、体质虚弱。戴晓萍等[22]则认为，GERD主要是由于饮食不节、寒邪侵袭胃部、情绪波动、脾胃功能不足引起，而胃气失和、酸水上泛是其主要病理机制。吴林[23]指出，GERD通常由寒热食滞等多种邪气内阻引起，导致脾胃功能减弱，同时伴有肝郁气逆，从而引发脏腑功能紊乱，胃气失和而上逆。赵慧等[24]在总结现代中医名家的专著和各种文献报道中关于GERD的中医辨证分型后发现，在GERD的14种证型中，肝胃郁热证、脾胃虚弱证、痰气郁阻证以及肝胃不和证是临床上最常见的证型。蔡开莉[25]认为其中所谓的“肌肉”应理解为广义上的概念，下食管括约肌亦归属于该范畴。脾气健运，则肌肉丰盈有力；若脾气虚弱，无法运化水谷精微，筋骨肌肉便无法得到充分滋养，难以维持其正常功能。

综上所述，本病多因脾胃虚寒，无力运化水谷，气机升降功能失司，阻遏胃气；阳气虚弱导致水湿上潮，出现反酸、泛吐清水或清稀涎液等症状。对于GERD的病机，不同医家见解各异，但普遍认为脾胃虚寒、胃失和降、气逆上冲为基本病机。

3. 黄芪建中汤治疗GERD脾胃虚寒证

3.1. 黄芪建中汤组方配伍

黄芪建中汤出自《金匮要略》，是治疗GERD脾胃虚寒证的常用经方。现代临床研究表明，黄芪建中汤广泛应用于脾虚性慢性萎缩性胃炎和十二指肠溃疡在内的多种胃肠道疾病，是治疗虚寒性胃病的主要方剂。本方是在温补经方小建中汤的基础上，加入了黄芪这一味药而组成的。小建中汤作为温补脾胃的经典方剂，具备益气生血的作用。而黄芪本身以补气健脾著称。因此，黄芪建中汤能够发挥温中补气、和里缓急的治疗效果。全方共由七味药物组成，分别是黄芪、桂枝、芍药、生姜、炙甘草、大枣、饴糖。黄芪归脾经，是补益脾气之要药，可补气健脾。饴糖味甘性温，归脾、胃经，不仅能够补益中气，还能缓急止痛。这二者作为君药，味甘性温，共同发挥补气健脾、缓急止痛的功效，适用于治疗GERD脾胃虚寒证，能够改善胃脘隐痛胀闷、大便稀溏、畏寒肢冷、神疲乏力等症状。桂枝和白芍作为臣药，桂枝具有辛散温通的特性，能够温通经脉，散寒止痛。白芍归肝、脾经，擅长调肝理脾，柔肝止痛。这二者共同增强饴糖缓急止痛的功效。生姜和大枣作为佐药，生姜辛散温通，能够温中散寒，和中降逆，改善反酸、泛吐清水或清稀涎液、恶心等症状。大枣，炙甘草，甘温，甘能补虚，归脾、胃经，能够补脾益气。综上所述，黄芪建中汤是治疗GERD脾胃虚寒证的有效方剂。纵观黄芪建中汤的整体配伍，其包含了升降相配的药物组合，蕴含着调理人体气机的精妙理念。黄芪的升提作用与生姜的降逆作用相辅相成，共同促进脾胃气机的调和；而桂枝、饴糖、白芍的配伍则能缓解疼痛，此意为治标。同时黄芪、饴糖、大枣、炙甘草的组合用于补益中气的不足；桂枝、生姜则发挥温中散寒的功效，此意为治本。通过标本兼顾的治疗策略，中焦脾胃得以健运，气机升降恢复平衡，从而达到治疗疾病的目的。

3.2. 黄芪建中汤治疗GERD的现代临床应用

临床上一般单独应用黄芪建中汤加减或联合西药奥美拉唑治疗GERD脾胃虚寒证，也可应用黄芪建中汤合穴位埋线、针灸或其他方剂治疗GERD脾胃虚寒证患者，疗效确切。陆永妮[9]应用黄芪建中汤治疗RE脾胃虚寒证，黄芪建中汤组和法莫替丁、吗丁琳组各44例。治疗1个月后，临床数据显示，黄芪建中汤组显效14例，有效24例，显效率为86.40%，法莫替丁、吗丁琳组显效10例，有效18例，显效率为63.60%，黄芪建中汤组的临床效果强于法莫替丁、吗丁琳组，比较具有统计学意义。张涛[26]运用黄芪建中汤加减治疗65例RE，其中39例治愈(60%)，20例好转(30%)，总有效率达到90%，疗效显著。王桂花等[27]运用黄芪建中汤加减治疗40例GERD，其中26例显效，11例有效，总有效率达到了92.5%。汪英[28]运用黄芪建中汤加减治疗RE中虚气逆证，黄芪建中汤组和泮托拉唑钠组各30例。在中医证候疗效方面，黄芪建中汤组中3人临床治愈，13人显效，10人有效，总有效率达到86.67%，高于泮托拉唑钠组的76.67%，比较具有统计学意义。此外，通过对治疗后中医单项症状积分的分析，可以看出黄芪建中汤组在缓解泛吐清水、嗳气、胃痞胀满、神疲乏力、大便溏薄等症状方面，其效果显著优于泮托拉唑钠组。陈洁[29]应用黄芪建中汤加减治疗NERD脾胃虚弱证，黄芪建中汤组和对照组各25例。研究结果显示，黄芪建中汤组17例痊愈(68%)，7例显效(28%)，1例有效(4%)，总有效率达到96%，而奥美拉唑、吗丁啉组痊愈率为44%，总有效率为76%。黄芪建中汤组痊愈率和总有效率均显著高于奥美拉唑、吗丁啉组，比较具有统计学意义。杨新营等[30]运用黄芪建中汤加减治疗40例老年RE。黄芪建中汤组40例，法莫替丁、西沙比利组20例。从疗效上看，黄芪建中汤组14例显效(35%)，24例有效(60)，2例无效(5%)，总有效率达到95%，高于法莫替丁、西沙比利组(75%)。从内镜检查结果看，黄芪建中汤10例显效，14例有效，6例无效，总有效率80%，高于法莫替丁、西沙比利组的66.7%，差异有统计学意义。刘玉明[31]运用黄芪建中汤加减联合奥美拉唑治疗38例RE，对照组采用奥美拉唑治疗，研究组采用黄芪建中汤加减联合奥美拉唑治疗。研究结果显示，研究组21例治愈(55.26%)，14例显效(36.84%)，2例有效(5.26%)，总有效率高达97.36%，高于对照组的73.68%，差异具有统计学意义。解则红等[32]运用黄芪建中汤联合针灸治疗GERD，对照组和观察组各50例，对照组采用针灸治疗，观察组采用黄芪建中汤联合针灸治疗。治疗4周后，在中医证候积分方面，观察组胃脘腹痞满、大便稀薄、胃部喜按、食欲降低证候积分均比对照组低，观察组上食管括约肌静息压、下食管括约肌静息压、远端收缩积分水平明显比对照组高，差异有统计学意义。综合临床研究，黄芪建中汤在治疗GERD方面显示出积极且有效的结果。然而，近年来关于黄芪建中汤加减治疗GERD的临床研究数量相对较少。

3.3. 黄芪建中汤防治疗GERD的药理机制

黄芪建中汤由七味不同的中药组合而成，具有温中补虚，和里缓急的功效，是建中补虚的代表方剂之一。在临床上，该方常用于治疗消化性溃疡、慢性胃炎、功能性消化不良、溃疡性结肠炎等消化系统疾病。现代药理研究表明，黄芪建中汤具有抑制胃酸分泌、保护胃肠黏膜、抗炎、抗氧化、调节免疫功能等药理作用[33]。黄芪建中汤可以调节大鼠血清胃泌素水平，并抑制其胃酸和胃蛋白酶原的分泌；方中黄芪能够增强人体免疫系统的吞噬功能，清除自由基，促进胃黏膜修复；甘草能降低胃酸浓度并抑制细菌[34]。徐晓鹤等[35]研究表明黄芪建中汤可通过减少胃酸分泌，降低胃液酸度，调节胃肠激素水平，加速修复溃疡，保护胃黏膜。多项研究表明，黄芪建中汤及其加味具有抗炎和抗氧化应激作用。李少华[36]在临床研究中发现，接受黄芪建中汤加味治疗的观察组IL-10、IL-6、TNF-α、MDA水平均低于对照组，SOD、GSH-Px水平均高于对照组。这一结果提示，黄芪建中汤加味能够有效抑制胃溃疡脾胃虚寒证的炎性反应，并改善氧化应激反应。黄兹高等[37]通过临床研究证实，黄芪建中汤与炎症良附丸的联合应用能够调节慢性萎缩性胃炎患者的胃黏膜血流量，缓解氧化应激反应，并改善胃黏膜损伤。吴春艳等[38]研究证明康复新液联合黄芪建中汤能有效抑制反应，改善氧化应激状态，以达到治疗胃溃疡的目的。黄芪建中汤由黄芪、饴糖、白芍、桂枝、炙甘草、大枣、生姜七味药物组成，各味中药的药理作用不尽相同。在黄芪中发现的黄芪甲苷、芒柄花素和毛蕊异黄酮葡萄糖苷，对由H₂O₂引起的ChangLiver细胞氧化应激显示出显著甚至极其显著的抑制作用，缓解细胞的氧化损伤[39]。白芍中的白芍总苷通过抑制氧化应激反应和炎症反应，对动脉粥样硬化具有一定的保护效果[40]。粟君等[41]研究表明生姜提取物能够有效减轻H₂O₂诱导的HUVEC氧化应激损伤，具有较强的抗氧化应激作用。大枣中的多糖成分不仅能增强免疫力，还能抑制促炎性细胞因子，发挥抗炎作用，是一种具有临床应用潜力的天然抗炎药物[42]。桂枝中的桂枝挥发油成分对急性、慢性和免疫损伤性炎症均展现出显著拮抗作用，其机制涉及抑制花生四烯酸的代谢、调节营养介质的生成以及抗氧化作用等[43]。目前，在国内关于黄芪建中汤治疗GERD的动物实验和分子细胞学机制研究相对较少，这限制了对黄芪建中汤治疗GERD具体机制和信号通路的深入探究。因此，只能依据对黄芪建中汤有效化学成分的现有研究，来推断其对GERD的潜在药理作用。

4. 讨论和总结

在临床上，GERD是一种常见的、难以治愈的慢性消化系统疾病。随着我国居民饮食结构和生活习惯的改变，以及社会心理压力的持续增加，GERD的发病率正逐年上升。GERD的治疗主要以缓解症状为目的。除了采用中药和西药的治疗手段外，个人生活方式的调整对于此病同样至关重要。建议减少碳酸饮料的摄入，避免高脂肪、辛辣和酸性食物，实行少量多餐的饮食习惯，并且避免在睡前2~3小时内进食。除此之外还应控制体重、戒烟、限酒，有益于疾病的治愈。黄芪建中汤源自经典医籍《金匮要略》，是治疗GERD脾胃虚寒证的常用经方。现代临床研究显示，黄芪建中汤广泛应用于治疗脾虚性慢性萎缩性胃炎、十二指肠溃疡等胃肠道疾病，成为治疗虚寒性胃病的首选方剂。本方配伍精妙，既能条畅气机，缓急止痛以治标，又能温中健脾而治本，使中焦脾胃健运，气机升降有序。临床上运用黄芪建中汤加减治疗GERD脾胃虚寒证，可以明显改善患者烧心、胸痛、嗳气的症状，显著提高有效率。但黄芪建中汤在治疗GERD脾胃虚寒证方面的研究仍有一些不足之处。从临床研究角度看，黄芪建中汤治疗GERD脾胃虚寒证的临床研究较少；某些临床试验分组单一，用药单一，只能说明黄芪建中汤治疗GERD脾胃虚寒证的有效率高于西药组，仍需进一步的临床实验进行探究。目前构建GERD大鼠模型的方法和标准存在差异，GERD的造模方法种类繁多，这可能在一定程度上影响实验数据的结果。同时，国内基于黄芪建中汤治疗GERD脾胃虚寒证的动物实验研究较少，利用网络药理和分子对接技术等数据挖掘技术分析黄芪建中汤治疗GERD机制的研究也极为稀缺，难以深入探究黄芪建中汤的作用机制。综上所述，未来我们仍需开展大量深层次的研究，以进一步揭示黄芪建中汤等传统方剂治疗GERD等疾病的潜在优势。

基金项目

内蒙古自然科学基金项目(NO: 2024MS08038)；内蒙古医科大学重点项目(YKD2021ZD005)；内蒙古自治区卫生健康委医疗卫生科技计划(202202142)；内蒙古医科大学学科建设项目(YKD2023XK026)；内蒙古医科大学教学质量工程项目教学名师(NYJXMS202202)；内蒙古自治区自然科学基金青年基金项目(2024QN08037)；内蒙古医科大学博士科研启动基金项目(YKD2024BSQD013)内蒙古医科大学面上项目(YKD2023MS091)。

NOTES

^*通讯作者。