抗体药物治疗在乳腺癌中的进展

Progress of Antibody Drug Therapy in Breast Cancer

摘要: 乳腺癌作为女性高发恶性肿瘤，传统治疗存在副作用大、复发率高等局限性。抗体药物凭借高特异性和低毒性，成为乳腺癌治疗的重要方向，尤其是靶向HER2阳性亚型的单克隆抗体(如曲妥珠单抗)及抗体药物偶联物(ADCs)的进展显著改善了患者预后。本文综述了国内外研究现状，国内聚焦于ADCs的临床价值、分子分型指导的精准治疗及生物标志物探索(如HER2低表达、Trop-2靶点)，强调戈沙妥珠单抗等药物在三阴性乳腺癌中的突破；国外则在ADCs作用机制、技术创新(如纳米颗粒载药)及联合疗法(ADCs与免疫检查点抑制剂)方面领先，同时通过液体活检和个体化治疗优化临床决策。尽管抗体药物提升了疗效，耐药性、不良反应及疗效异质性仍是主要挑战。未来需深化耐药机制研究，优化联合治疗策略(如免疫联合、多靶点抑制)，并推动基于生物标志物的个体化精准治疗，为乳腺癌患者提供更高效、安全的治疗方案。

Abstract: Breast cancer is a highly prevalent malignant tumor among women. Traditional treatments have limitations such as significant side effects and a high recurrence rate. Antibody drugs, with their high specificity and low toxicity, have become an important direction in the treatment of breast cancer. In particular, the progress of monoclonal antibodies targeting HER2-positive subtypes (such as trastuzumab) and antibody-drug conjugates (ADCs) has significantly improved the prognosis of patients. This article reviews the research status at home and abroad. Domestic research focuses on the clinical value of ADCs, precision treatment guided by molecular typing, and the exploration of biomarkers (such as HER2 low expression and Trop-2 target), emphasizing the breakthroughs of drugs like sacituzumab govitecan in triple-negative breast cancer. Abroad, it leads in the mechanism of action of ADCs, technological innovation (such as drug loading with nanoparticles), and combination therapies (ADCs combined with immune checkpoint inhibitors). At the same time, clinical decisions are optimized through liquid biopsy and personalized treatment. Although antibody drugs have improved the therapeutic effect, drug resistance, adverse reactions, and heterogeneity of efficacy remain the main challenges. In the future, it is necessary to deepen the research on the mechanism of drug resistance, optimize combination treatment strategies (such as immune combination and multi-target inhibition), and promote personalized precision treatment based on biomarkers to provide more efficient and safe treatment options for breast cancer patients.

1. 引言

近年来随着分子生物学和免疫学技术快速发展，抗体药物在肿瘤治疗领域有了很大进展，乳腺癌是全球女性中比较常见的恶性肿瘤之一，它的发病率和死亡率一直很高，对女性健康造成严重威胁，传统的手术、化疗以及放疗等治疗办法，虽说在一定程度上延长了患者的生存时间，可还是有不少局限性，如副作用大、复发率高。所以探索新的治疗策略成了乳腺癌研究的热门方向，抗体药物依靠其高特异性和低毒副作用，渐渐变成乳腺癌治疗的重要手段之一。

在抗体药物的研究工作当中，针对乳腺癌展开的分子靶向治疗特别引人注意，HER2阳性乳腺癌属于乳腺癌里的一个重要亚型，它过度表达的HER2蛋白是理想的药物靶点，曲妥珠单抗是首个获批用于HER2阳性乳腺癌治疗的单克隆抗体药物，很大程度上改善了患者的预后情况。从那以后帕妥珠单抗、T-DM1等新型抗体药物陆续出现，拓宽了乳腺癌治疗的选择范围，不过抗体药物在临床应用的时候依旧面临耐药性、疗效个体差异等问题，迫切需要进行研究并优化。

本文关注抗体药物治疗在乳腺癌里的最新发展情况，想要探究新型抗体药物的作用原理、临床治疗效果以及可能存在的耐药机制，通过全面分析现有的研究成果，弄清楚抗体药物在乳腺癌治疗中的优点和缺点，给临床用药提供科学的依据。另外本文还会探讨抗体药物跟其他治疗方法的联合使用策略，希望能提升乳腺癌治疗的综合效果，这一研究不但能推动抗体药物在乳腺癌治疗中的应用，还会为将来个性化治疗方案的制定提供重要的参考。

2. 国内外研究现状

2.1. 国内研究现状

乳腺癌靶向治疗和抗体药物偶联物(ADCs)的研发已成为国内肿瘤治疗领域的重要方向。近年来，随着分子生物学和免疫学技术的进步，国内研究者在乳腺癌抗体药物治疗方面取得了显著成果，尤其是在HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)的精准治疗上。本文将全面梳理国内在乳腺癌抗体药物治疗的研究现状，深入分析不同ADC药物的疗效与安全性，比较联合治疗方案的优缺点，并引用经典文献和关键临床试验数据，以期为该领域的进一步发展提供科学依据。

抗体药物因其高特异性和低毒性，已成为乳腺癌治疗的核心手段之一。曲妥珠单抗(Trastuzumab)作为首个获批用于HER2阳性乳腺癌的单克隆抗体药物，显著改善了患者预后，其里程碑式的研究由Slamon等[1]于2001年完成，临床试验显示其联合化疗使HER2阳性转移性乳腺癌患者的总生存率提高了约20%。国内学者孙筱品等[2]在综述中指出，曲妥珠单抗通过结合HER2受体，阻断下游信号通路并介导抗体依赖的细胞毒性(ADCC)，有效抑制肿瘤细胞增殖。此外，汤沁等[3]进一步阐述了曲妥珠单抗针对HER2靶点的机制，强调其在肿瘤靶向治疗中的重要性。新型抗体药物如帕妥珠单抗(Pertuzumab)和T-DM1 (Ado-trastuzumab emtansine)进一步拓宽了治疗选择。帕妥珠单抗通过阻断HER2与HER3的二聚化增强疗效，Baselga等[4]的CLEOPATRA试验显示其联合曲妥珠单抗和多西他赛使中位无进展生存期(PFS)延长至18.5个月，相较对照组(12.4个月)显著改善。刘战涛等[5]研究发现，T-DM1在曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者中仍有效，客观缓解率(ORR)达43.6%，中位PFS为9.6个月，与Verma等[6]的EMILIA试验结果一致。岳健等[7]也对T-DM1的疗效进行了详细探讨，指出其在HER2阳性乳腺癌中的独特优势。向泓雨等[8]进一步分析了抗HER2治疗的最新进展，强调新型抗体药物的临床潜力。

ADCs通过将单克隆抗体与细胞毒性药物结合，实现精准杀伤肿瘤细胞。贺萍等[9]指出，ADCs的选择性强和高效低毒特性使其成为乳腺癌治疗的重要方向。T-DM1作为首个获批的ADC药物，其疗效已在多项研究中得到验证。王雪儿等[10]从精准医疗视角分析，T-DM1在HER2阳性乳腺癌中的ORR为43.6%，优于传统化疗，而新型ADC药物SYD985 (Trastuzumab duocarmazine)在HER2低表达乳腺癌中也显示潜力，Saura等[11]报告其ORR达33%。裴家峤等[12]详细探讨了T-DM1的治疗机制，指出其在HER2阳性乳腺癌中的广泛适用性。何明星等[13]则比较了T-DM1与T-DXd的疗效差异，强调后者在耐药患者中的潜力。然而，郑维锋等[14]发现，T-DM1使用后部分患者出现耐药，可能与HER2信号通路的旁路激活有关。相比之下，德曲妥珠单抗(T-DXd)在脑转移治疗中表现出独特优势，温鑫鑫等[15]研究显示其颅内ORR高达80%，中位PFS为6.0个月，显著优于传统ADC药物，Modi等[16]的DESTINY-Breast01试验进一步证实其在HER2阳性晚期乳腺癌中的PFS达16.4个月。王佳玉等[17]也在专家共识中肯定了ADC在恶性肿瘤治疗中的临床价值。

不同ADC药物的疗效和安全性对比显示出显著差异。T-DM1以DM1为毒素，毒性主要表现为血小板减少和肝功能异常，发生率约10%；而T-DXd的间质性肺病(ILD)发生率为13.6%，需密切监测。戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan)靶向Trop-2，适用于TNBC，Bardia等[18]的ASCENT试验显示其PFS为5.6个月，优于化疗组(1.7个月)，但中性粒细胞减少发生率高达63%，提示其安全性需进一步优化。国内研究者卢蓉蓉等[19]指出，戈沙妥珠单抗在TNBC中的突破性疗效使其成为潜在标准治疗，但耐药性和毒性管理仍需深入研究。范嘉躜等[20]也对转移性TNBC的新型药物治疗进展进行了综述，强调戈沙妥珠单抗的临床意义。闫奕龙等[21]进一步分析了ADC的眼毒性和肝毒性，发生率分别为10%和15%，为安全性优化提供了数据支持。

生物标志物和分子分型研究为乳腺癌精准治疗提供了依据。向奕玫等[22]发现，HER2阳性乳腺癌的疗效与PIK3CA突变、PTEN缺失等标志物相关，PIK3CA突变患者对曲妥珠单抗的响应率降低约30%。李梅影等[23]揭示，HER-2基因突变为耐药提供了新靶点，突变率约占HER2阳性患者的10%。魏万等[24]提出雄激素受体(AR)作为新兴标志物，在TNBC中的表达率达35%，生存分析显示AR阳性患者PFS延长约3个月。刘谦等[25]研究发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)在中国人群中的ORR达40%，为联合治疗提供了新方向。刘德桐等[26]则探讨了激素受体阳性/HER2阳性晚期乳腺癌的生物学特点，强调分子分型的重要性。杨柳等[27]进一步分析了HER2低表达乳腺癌的分子特征，为精准治疗提供了新思路。

联合治疗策略是提升乳腺癌疗效的关键方向。丁玥等[28]研究表明，靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗与抗HER2治疗联合在HER2阳性乳腺癌中使ORR提高至60%，优于单药治疗(45%)。王华等[29]发现，免疫治疗联合化疗在TNBC中的有效率高达60%，PFS延长至7.8个月，相较化疗单独的4.2个月有显著优势，但免疫相关不良反应(irAEs)发生率增至25%。许守平等[30]研究显示，ADC与免疫检查点抑制剂联合可增强抗肿瘤免疫反应，ORR提高约15%。卢蓉蓉等进一步验证，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗在TNBC中的PFS达7.1个月，优于单药的5.6个月，但需关注联合治疗带来的累积毒性。鲜童丞等[31]探讨了抗血管内皮生长因子靶向药物联合免疫疗法在乳腺癌中的应用，为联合策略提供了新视角。

联合治疗的优缺点对比显示，抗HER2治疗与免疫治疗联合可显著提升疗效，但irAEs和治疗成本增加是主要挑战；ADC与化疗联合在TNBC中疗效优异，却需优化毒性管理方案。国内研究者在联合策略中注重个体化，例如瞿菲等[32]提出，HER2低表达患者可通过新型ADC (如DS-8201a)联合靶向新靶点(如Trop-2)实现疗效最大化，PFS有望延长至12个月以上。黄香等[33]也在综述中指出，乳腺癌药物治疗的联合策略正逐渐成为燎原之势。

尽管抗体药物取得了显著进展，临床应用仍面临挑战。温鑫鑫等指出，ADC在脑转移治疗中的优势突出，但脑内药物分布需进一步优化。张俊美等[34]研究显示，T-DXd在HER2阳性脑转移患者中的颅内ORR达80%，但3级以上不良反应发生率仅为5%，耐受性较好。田璨等[35]强调，HER2低表达乳腺癌的治疗策略尚不明确，DS-8201a的PFS达11.1个月，但长期安全性需验证。郑薇等[36]在2023年乳腺癌临床研究盘点中指出，新型ADC的临床应用前景广阔，但仍需解决耐药性问题。许妹芳等[37]通过某三甲医院2021~2023年的数据分析，发现乳腺癌治疗药物的使用率逐年上升，ADC占比显著增加。金奕滋等[38]则探讨了雌激素受体低表达早期乳腺癌的研究进展，为抗体药物的适用范围提供了新方向。

2.2. 国外研究现状

近年来，国外在乳腺癌抗体药物治疗领域取得了显著进展，特别是抗体–药物偶联物(Antibody-Drug Conjugates, ADCs)的研发和应用已成为精准治疗的重要突破方向。ADCs通过将单克隆抗体与细胞毒性药物结合，能够特异性靶向肿瘤细胞并减少对正常组织的损伤，这一特性使其在乳腺癌治疗中展现出巨大潜力[39] [40]。国外研究不仅关注经典靶点如HER2，还扩展至TROP2等新靶点，覆盖了HER2阳性、HER2低表达以及三阴性乳腺癌(Triple-Negative Breast Cancer, TNBC)等多种亚型。本文将深入分析国外在乳腺癌ADC治疗中的进展，比较不同药物的疗效与安全性，并探讨耐药机制及联合治疗策略。

HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌病例的20%~30%，其HER2蛋白过表达为靶向治疗提供了理想靶点[41]-[43]。曲妥珠单抗(Trastuzumab)是最早获批的HER2靶向单克隆抗体，显著改善了患者的生存期[44]。然而，耐药性问题促使研究者开发新型ADC。曲妥珠单抗emtansine (T-DM1, Kadcyla)是首个获批的HER2靶向ADC，于2013年被美国FDA批准用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者。EMILIA试验显示，T-DM1与拉帕替尼联合卡培他滨相比，将无进展生存期(PFS)从6.4个月延长至9.6个月(HR = 0.65, P < 0.001)，总生存期(OS)从25.1个月延长至30.9个月(HR = 0.68, P < 0.001) [6] [45]。这一结果奠定了T-DM1在HER2阳性乳腺癌二线治疗中的地位。

近年来，新型ADC如trastuzumab deruxtecan (T-DXd, Enhertu)进一步提升了疗效。T-DXd采用高药物抗体比(DAR = 8)设计，其拓扑异构酶I抑制剂payload (DXd)通过可裂解连接子释放，具有旁杀效应[46]。DESTINY-Breast01试验表明，T-DXd在既往接受T-DM1治疗的患者中，客观缓解率(ORR)达60.9%，中位PFS为16.4个月[47]。更重要的是，DESTINY-Breast03试验将T-DXd与T-DM1直接比较，结果显示T-DXd的PFS显著优于T-DM1 (HR = 0.28, P < 0.001)，OS也有改善(HR = 0.64, P = 0.0037) [48]。这些数据表明，T-DXd在疗效上超越T-DM1，尤其适用于晚期HER2阳性乳腺癌患者。

HER2低表达乳腺癌(IHC 1+或2+且ISH阴性)传统上不被视为HER2靶向治疗的适应症，但T-DXd的出现改变了这一格局。DESTINY-Breast04试验针对HER2低表达晚期乳腺癌患者，将T-DXd与化疗对比，结果显示T-DXd将PFS从5.4个月延长至10.1个月(HR = 0.51, P < 0.001)，OS从17.5个月延长至23.9个月(HR = 0.64, P = 0.003) [49]。这一突破促使FDA于2022年批准T-DXd用于HER2低表达乳腺癌，显著扩展了ADC的应用范围[50]。研究表明，T-DXd的成功与其高DAR和旁杀效应密切相关，即使在HER2表达较低的肿瘤中也能发挥作用[51]。

相比之下，T-DM1在HER2低表达乳腺癌中的疗效有限，可能与其较低的DAR和缺乏旁杀效应有关[52]。这一差异凸显了ADC设计对疗效的影响，也为HER2低表达患者的治疗提供了新选择。然而，T-DXd的安全性问题，如间质性肺病(ILD)，需特别关注，后文将详细讨论。

TNBC因缺乏ER、PR和HER2表达，治疗选择有限，预后较差[53]。Sacituzumab govitecan (SG)是一种靶向TROP2的ADC，其payload为拓扑异构酶I抑制剂SN-38。ASCENT试验显示，SG在既往接受过至少两线治疗的转移性TNBC患者中，与单药化疗相比，将中位PFS从1.7个月延长至5.6个月(HR = 0.41, P < 0.001)，OS从6.7个月延长至12.1个月(HR = 0.48, P < 0.001) [54]。SG于2021年获FDA批准，成为首个用于TNBC的非HER2靶向ADC [55]。

此外，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)是一种新型TROP2靶向ADC，其连接子更稳定，payload毒性更强。在TROPION-PanTumor01试验中，Dato-DXd在TNBC患者中显示出34%的ORR和9.7个月的中位PFS [56]。与SG相比，Dato-DXd的低级别不良反应(如恶心和口腔炎)更为常见，而SG则以中性粒细胞减少和腹泻为主[57]。目前，TROPION-Breast02试验正在评估Dato-DXd在初治TNBC中的疗效，预计将进一步验证其潜力[58]。

尽管ADC在乳腺癌治疗中表现出色，耐药性仍是关键挑战。研究将ADC耐药机制分为四类：抗体介导耐药、药物转运受损、溶酶体功能障碍和payload相关耐药[52]。例如，T-DM1耐药可能与HER2表达下降或药物转运体(如P-糖蛋白)过表达有关[59]。针对这些机制，新型ADC如SYD985 (trastuzumab duocarmazine)采用更强的payload (duocarmycin)，在TULIP试验中将HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS从4.9个月延长至7.0个月(HR = 0.64, P = 0.002) [11]。

联合治疗是另一重要策略。T-DXd与免疫检查点抑制剂(如nivolumab)的组合在HER2低表达乳腺癌中显示出86%的ORR [60] [41]，表明联合治疗可通过增强免疫反应克服耐药。此外，研究者正在探索靶向PI3K/Akt/mTOR通路的药物与ADC的联合，以应对下游信号通路激活导致的耐药。

ADC的毒性管理是临床应用的关键。T-DXd相关ILD在DESTINY-Breast01试验中发生率为13.6%，其中2.2%为3级以上。研究建议通过早期监测和糖皮质激素治疗控制ILD进展[61]。相比之下，SG的主要不良反应为中性粒细胞减少(59%为3级以上)和腹泻(11%)。Dato-DXd的毒性谱则以低级别恶心和口腔炎为主，显示出不同的安全性特征。这些差异提示，ADC的毒性与payload类型和连接子设计密切相关，需根据患者个体情况调整治疗方案。

未来，新型ADC的开发将进一步推动乳腺癌治疗。例如，ARX788通过优化连接子和降低DAR减少脱靶毒性，在早期试验中显示出良好安全性[62]。此外，针对LIV1A和NECTIN-4等新靶点的ADC，如SGN-LIV1A，在TNBC中表现出26%的ORR [63]，为患者提供了更多选择。ADC与PARP抑制剂或免疫治疗的联合也在探索中，如T-DXd与olaparib的组合，旨在通过协同作用提高疗效[64]。

此外，HER2DX等生物标志物工具的开发将有助于预测ADC疗效，优化患者选择[65]。液体活检技术，如检测循环肿瘤细胞中HER2表达，也为个体化治疗提供了新方向[66]。随着对肿瘤生物学和耐药机制的深入理解，ADC在乳腺癌中的应用前景将更加广阔。

综上所述，国外在乳腺癌ADC治疗领域取得了从HER2阳性到TNBC的全面进展。通过比较T-DM1、T-DXd、SG和Dato-DXd等药物的疗效与安全性，可以看出ADC设计对临床结局的显著影响。未来，通过新型ADC开发、联合治疗策略和生物标志物研究，乳腺癌治疗有望实现更大突破。

3. 评述

国内研究在乳腺癌靶向治疗及抗体药物偶联物(ADCs)的临床应用和疗效评估方面表现突出。近年来，学者们通过多项研究展示了机制探索与临床转化的成果。例如，孙筱品等通过治疗性抗体的综述分析了其发展现状，贺萍等对ADCs治疗乳腺癌的进展进行了系统总结，而王雪儿等从精准医疗视角探讨了ADCs的临床价值，指出T-DM1在HER2阳性乳腺癌中的客观缓解率(ORR)达到43.6%，与国外Verma等的EMILIA试验结果相符。此外，卢蓉蓉等研究表明戈沙妥珠单抗在三阴性乳腺癌(TNBC)中实现的中位无进展生存期(PFS)为5.6个月，与Bardia等的验证一致，凸显了其突破性疗效。

在生物标志物和分子分型研究方面，国内学者亦取得进展。向奕玫等发现PIK3CA突变与曲妥珠单抗响应率降低约30%相关，魏万等提出雄激素受体(AR)在TNBC中的预后价值可使PFS延长3个月，刘谦等验证组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)的ORR达40%。联合治疗策略的探索同样展现出潜力，丁玥等和王华等分别证实了抗HER2与免疫治疗联合(ORR达60%)及TNBC免疫联合化疗(PFS达7.8个月)的显著优势，反映了国内在个体化治疗领域的努力与成效。

与国内相比，国外研究在ADCs的作用机制、技术创新及新靶点开发方面处于领先地位。Subhan和Torchilin深入探讨了ADC的分子机制，Yu等总结了HER2阳性乳腺癌ADC治疗的进展，指出T-DXd在DESTINY-Breast01试验中实现PFS达16.4个月，显著优于T-DM1。针对HER2低表达乳腺癌，Modi等的DESTINY-Breast04试验显示T-DXd将PFS延长至10.1个月，突破了传统治疗的局限。在TNBC领域，Bardia等验证了Sacituzumab govitecan相较于传统化疗的优越性(PFS 5.6个月vs. 1.7个月)。技术创新方面，K. Saravanakumar等开发了纳米颗粒载药系统，Hamilton等报告T-DXd与nivolumab联合在HER2低表达乳腺癌中的ORR高达86%，展现了联合疗法的潜力。此外，国外在个体化治疗上的进展更为深入，HER2DX工具和液体活检的应用显著优化了患者选择和治疗决策，进一步提升了治疗精准性。

尽管如此，国内外研究在耐药性和毒性管理方面仍面临共同挑战。国内学者郑维锋等发现T-DM1耐药与HER2旁路激活密切相关，温鑫鑫等报告T-DXd在脑转移患者中的颅内ORR达80%，但其间质性肺病(ILD)等毒性问题不容忽视，发生率约为13.6%。国外研究通过新型ADC (如SYD985)及技术创新应对耐药性，Wekking等提出了ILD管理指南，Barok等开发了低毒性ADC (如ARX788)，为安全性优化提供了新思路。在联合治疗的探索上，国内如卢蓉蓉等和国外如T-DXd与PARP抑制剂的组合均在积极推进，显示出深化耐药机制研究和技术合作的必要性。

虽然国内外在抗体药物治疗乳腺癌这个领域取得了明显成果，不过还是存在一些挑战和问题，像是理论研究还需要再深入一些，部分研究方法有缺陷，耐药性问题没有彻底解决，不良反应管理也需要优化，所以对于抗体药物治疗乳腺癌领域展开研究和探索有着重要意义，在联合疗法、技术创新以及个体化治疗方面能有突破的话，会给乳腺癌患者带来更多希望以及更有效的治疗选择。