青少年起病的成人型糖尿病的临床特点分析

Analysis of the Clinical Characteristics of the Maturity Onset Diabetes of the Young

摘要: 青少年起病的成人型糖尿病(Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY)是一组遗传异质性很高的单基因糖尿病类型，约占所有糖尿病患者的1%~5%，常常起病隐匿，其临床特点和治疗策略与常见的1型和2型糖尿病均有所不同。至今已确定14个MODY致病基因，根据不同致病基因分为14个亚型，不同的亚型的临床特点和治疗方法也不尽相同，早期识别和治疗有助于患者控制血糖，提高生活质量，并减少并发症的风险。本文综述国内外4种常见MODY亚型的发病机制、临床特征及治疗策略，以提升临床对MODY的早期识别能力，推动基因检测指导下的精准诊疗。

Abstract: Maturity-onset diabetes of the young (MODY), a group of monogenic diabetes types with high genetic heterogeneity, accounts for approximately 1% to 5% of all diabetes patients. It often has an insidious onset, and its clinical features and treatment strategies are different from those of common type 1 and type 2 diabetes. So far, 14 MODY pathogenic genes have been identified, and they are classified into 14 subtypes based on different pathogenic genes. The clinical features and treatment methods of different subtypes are also not the same. Early identification and treatment can help patients control blood sugar, improve their quality of life, and reduce the risk of complications. This article reviews the pathogenesis, clinical features, and treatment strategies of four common MODY subtypes at home and abroad to enhance the early recognition ability of MODY in clinical practice and promote precise diagnosis and treatment guided by genetic testing.

1. 引言

MODY是一类特殊类型糖尿病，于1975年首先被报道，通常起病年龄较轻，临床症状不重，有家族遗传史[1]。诊断为早发性糖尿病的患者年龄通常在25岁以下[2]，常染色体显性遗传，至少三代受影响，胰腺β细胞功能部分保留，且自身抗体缺失是MODY的特征。MODY是最常见的单基因糖尿病类型，在100万名儿童中，患病人数约为21至45例；在100万人群中，患病人数约为100例[3]。迄今发现的MODY致病基因有14种，以HNF1A-MODY和GCK-MODY常见，其次为HNF4A-MODY和HNF1β-MODY [4]。不同的病因决定了不同的治疗方法，且单基因糖尿病与1、2型糖尿病的临床特征经常重叠，因此，正确的诊断在临床上对某些类型的单基因糖尿病至关重要[5]。妊娠期是诊断MODY的关键时期，因为MODY患者的后代有50%的遗传风险，并且可能影响胎儿的体重[6]，通过临床表现和基因检测可以区分，并制定不同的治疗方案[7]。笔者通过对MODY-1，2，3，5的发病机制、临床特点和治疗进行阐述，有助于MODY的早期识别、正确诊断和精准诊疗。

2. MODY1

MODY1是一种由于肝细胞核因子4α (Hepatocyte Nuclear Factor 4α, HNF4α)基因的杂合性突变所导致的单基因糖尿病。这种疾病的特点是患者通常在年轻时就表现出糖尿病的症状，与常见的2型糖尿病有所不同。在MODY1的背景下，衍生出的肝胰腺祖细胞中，通过基因本体论分析，可以观察到HNF4α靶点发生了显著的变化。这些变化在基因表达的调控中起到了关键作用，影响了胰岛素的分泌和胰腺β细胞的功能，从而导致了糖尿病的发生[8]，HNF4α表达水平降低，HNF4α定位错误，前肠基因下调，而后肠特异性HOX基因上调。MODY1衍生的肝细胞样细胞形态发生改变。在MODY衍生的肝细胞样细胞和β细胞样细胞中，肝细胞B细胞的基因特征也分别受到干扰。由于突变体HNF4α没有经历完全无义介导的衰退或发挥显性负性，因此HNF4α介导的功能丧失可能是由于靶基因的转录激活受损。HNF4α是一种在肝脏、胰岛β细胞和肾脏中高度表达的转录因子，属于类固醇/甲状腺激素受体超家族成员，其在调控肝脏糖异生、脂蛋白生物合成以及胰岛β细胞功能中发挥关键作用。具体而言，HNF4α通过直接调控肝细胞核因子1α (HNF1α)基因的表达，参与维持葡萄糖稳态和脂质代谢平衡。HNF4α基因的杂合突变可导致β细胞功能障碍，表现为葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，进而引发高血糖。此外，HNF4α突变还可引起脂代谢异常，表现为低密度脂蛋白水平升高，同时伴有高密度脂蛋白和甘油三酯水平的降低。这些代谢紊乱进一步增加了心血管疾病的风险，凸显了HNF4α在代谢调控中的重要作用[9]。HNF4α-MODY的特征是胎儿巨大儿，新生儿短暂性高胰岛素性低血糖，高血糖的进行性发展，青春期晚期或25岁前发病糖尿病[10]，血糖随时间稳定升高，由于转录因子的缺陷导致胰岛素分泌受损，β细胞对葡萄糖刺激的反应降低，胰高血糖素分泌也受损。由于血糖控制的进行性恶化，这些患者可能出现各种糖尿病并发症，微血管并发症，特别是涉及视网膜和肾脏的微血管并发症，与1型或2型糖尿病患者一样常见，并与总体血糖控制有关[11]。

在MODY1的治疗策略中，早期干预至关重要。在疾病的第一阶段，当血糖和糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)水平仍处于非糖尿病范围时，推荐采用低碳水化合物饮食(low-carbohydrate diet)作为初始管理手段。这一阶段患者通常不依赖胰岛素治疗[12]，但随着病程进展，HbA1c水平逐渐升高，血糖控制呈现进行性恶化。对于儿童和青少年MODY1患者，饮食控制被证明是一种合理且有效的初始治疗方法。然而，当饮食干预无法达到理想的血糖控制目标时，建议过渡至磺脲类药物治疗。研究表明，磺脲类药物在MODY1患者中表现出优于胰岛素的血糖控制效果，这主要归因于其对β细胞功能的特异性调节作用。因此，基于临床经验和循证医学证据，磺脲类药物被认为是MODY1患者在饮食控制失败后的首选治疗方案[11]。HNFlα-MODY患者大多对磺脲类药物敏感，磺脲类药物结合磺酰脲受体1 (SUR1)，这是胰腺β细胞ATP依赖性钾通道的一个亚基，关闭导致膜去极化的通道。这种变化触发电压依赖性钙通道的打开，导致钙的流入增加，从而介导胰岛素囊泡与细胞膜的融合，产生胰岛素的释放。通过这一机制，磺脲类衍生物绕过了基因缺陷导致的功能障碍，恢复了β细胞对葡萄糖刺激的反应，使用磺脲类药物治疗，MODY1患者的葡萄糖诱导胰岛素分泌会随着时间的推移而减少(以每年1%~4%的速度)，p.R114W突变患者对磺脲类药物敏感性较差，可加用GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂[13]，使用GLP-1受体激动剂后β细胞上GLP-1受体的激活导致腺苷酸环化酶的刺激和随后的cAMP升高，可能绕过与HNF1α-MODY和HNF4α-MODY相关的ATP浓度下降，从而刺激胰岛素分泌并降低餐后血糖[14]。患有HNF4α-MODY的患者易发生与糖尿病相关的微血管和大血管并发症，必须对这些并发症进行常规筛查。

3. MODY2

MODY2由葡萄糖激酶(GCK)基因突变引起。GCK作为葡萄糖传感器，在β细胞和肝细胞中调控葡萄糖代谢：β细胞中：通过调节葡萄糖-6磷酸生成，设定胰岛素分泌阈值(生理范围4~10 mmol/L) [11]；肝细胞中：受胰岛素调控，促进糖原合成并抑制糖异生[15]；杂合子GCK突变导致活性降低50%，表现为胰岛素分泌阈值上移(需更高血糖水平才能触发分泌)及肝糖原储存减少，最终引发轻度、非进展性高血糖(HbA1c < 7.5%) [16]。GCK基因的功能缺失突变具有显著的临床异质性：纯合子失活突变会导致永久性新生儿糖尿病，而杂合子失活突变则导致GCK激酶活性降低，进而引起葡萄糖诱导的胰岛素分泌受损，最终表现为MODY2 [17]。MODY2患者的临床表现为家族性、轻度、非进展性高血糖(5.5~8.0 mmol/L)，伴有胰腺β细胞和肝细胞功能障碍的迹象。有研究指出，MODY2患者的糖化血红蛋白和初始血糖水平较低[18]，HbA1c通常低于7.3%~7.5% [19]，由于GCK中的杂合失活变异体将胰岛素分泌的葡萄糖阈值重置到更高水平[20]，肝脏GCK活性降低导致糖原积累减少，肝脏糖异生增加，从而导致MODY-2患者出现餐后高血糖，餐后血糖或糖耐量试验2 h血糖较空腹可有显著增高(5 mmol/L)，其空腹血糖随着年龄的增长而恶化[21]，常无糖尿病经典“三多一少”症状，多在体检时发现，早期无明显糖耐量异常，到青春期或成年期逐渐出现糖耐量异常。

治疗上，对于MODY2型，常规剂量的胰岛素或口服降糖药物并不能有效降低血糖或HbA1c，大多数可通过单纯饮食、运动来控制血糖，很少出现慢性并发症，不需要抗糖尿病药物治疗。虽然MODY2通常具有良性病程，但体重增加是糖尿病并发症的危险因素，需要终身随访，部分患者需要医疗干预[22]。临床怀疑有潜在的并发症出现，建议每年进行筛查，MODY2患者如果出现新的提示临床特征，需要重新评估和检查1型或2型糖尿病，MODY亚型的临床表型重叠显著增加鉴别难度：1. 与T2DM的重叠：30%的HNF1α-MODY患者合并超重/肥胖，易被误诊为早发T2DM；2. 亚型间差异细微：MODY1与MODY3均表现为进行性β细胞功能衰退，但MODY1更易合并脂代谢异常；3. 生物标志物的应用：MODY3患者血清hs-CRP水平显著低于T2DM，可作为鉴别工具。对疑似MODY患者(尤其家族三代早发、非肥胖、抗体阴性者)应优先进行靶向基因测序，这有助于预测临床病程和长期预后，帮助治疗和随访决策。

4. MODY3

MODY3是最常见的MODY亚型(占55%)，主要由HNF1α基因突变引起。HNF1α是胰腺、肝脏和肾脏中重要的转录调控因子，其功能包括：调控葡萄糖代谢相关基因(如胰岛素基因、葡萄糖转运蛋白)；与HNF4α形成正反馈调控网络，维持肝脏和胰岛功能；影响肾小管葡萄糖重吸收(通过下调SGLT2表达)。

在人类基因组中已发现300余种HNF1α突变，其类型和位置显著影响临床表型。例如：DNA结合域突变：导致转录活性完全丧失，表现为早发糖尿病(<25岁)；反式激活域突变：部分功能保留，发病年龄可延迟至成年早期[23]。MODY3患者多表现为：餐后高血糖为主(空腹血糖轻度升高)，伴肾糖阈降低(随机尿糖阳性)；进行性β细胞功能衰退，但并发症风险低于MODY1；表型异质性：同一家族中发病年龄差异可达20年，可能与突变残基功能重要性相关[24]。鉴于目前肥胖和T2DM的流行，越来越多的人有糖尿病家族史，30%的HNF1α-MODY患者体重超标，这使得家族性早发性T2DM (Familial Early-Onset Type 2 Diabetes, F-YT2D)的鉴别诊断变得困难，HNF1α致病性突变的受试者血清中高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平明显低于其他类型的糖尿病患者，可帮助进行鉴别诊断[25]。

MODY3作为最常见的亚型，其临床特征与治疗策略具有代表性，其首选的一线治疗方案是使用低剂量的磺脲类降糖药物。这类药物主要通过作用于KATP通道，利用部分葡萄糖依赖的机制来促进胰岛素的分泌。在使用磺脲类药物时，必须特别注意其在儿童患者中的用药安全性。为了减少低血糖的风险，建议从成人正常起始剂量的1/4开始使用，并根据患者的具体情况逐步调整剂量。近年来，GLP-1受体激动剂(如利拉鲁肽)在MODY3治疗中的潜力逐渐显现。其作用机制与磺脲类药物存在显著差异：GLP-1受体激活后通过刺激腺苷酸环化酶升高cAMP水平，活化的蛋白激酶A可绕过HNF1α缺陷相关的ATP浓度下降，直接刺激胰岛素分泌并降低餐后血糖。尽管格列美脲组的降糖幅度更大，但利拉鲁肽组低血糖事件显著减少，GLP-1受体激动剂可能成为磺脲类药物的有效替代选择，尤其适用于低血糖高风险患者。

5. MODY5

MODY5其患病率为2%~6% [26]，是由肝细胞核因子1β (hepatocyte nuclear factor 1β, HNF1β)突变引起的，HNF1β是一种由三个结构域组成的转录因子：n端二聚化结构域、高度保守的DNA结合结构域和C端反活化结构域。HNF1β在肾脏、胰腺、肺、肝和肠的胚胎发展中起着至关重要的作用[27]。遗传学上的改变可能表现为HNF1β基因内部的突变，或者是染色体17q12上的1.4mb缺失，这种缺失包括了整个HNF1β基因。染色体17q12的复发性基因组重排与不同的临床表型相关联，它与儿童肾脏疾病、MODY5以及认知障碍和癫痫发作都有关系[28]。目前已经有超过200种不同的HNF1β突变被报道，这些突变包括错义突变、无义突变、移码突变、剪接位点突变以及单个外显子的缺失或重复。虽然具有常染色体显性遗传的特点，但MODY5相关突变往往是自发发生的。临床表现上MODY5患者为血脂异常，包括高密度脂蛋白水平降低和甘油三酯水平升高，MODY5患者除了胰腺外特征外，还会影响肾脏系统，导致肾囊肿和糖尿病(Renal Cyst and Diabetes, RCAD)的临床综合征。除了肾囊肿，还报告了肾脏畸形(如马蹄肾)和家族性发育不全的肾小球囊性肾病。在这些患者中，超过一半的人在45岁之前可能会发展为终末期肾衰竭，这可能需要进行肾移植[13]。

MODY5患者因HNF1β突变导致β细胞功能进行性丧失，且常伴胰岛素抵抗。一线治疗推荐胰岛素联合二甲双胍(改善敏感性)，但需密切监测肾功能[29]，在MODY5的突变类型中，患者通常对磺脲类药物不敏感，因此在疾病的早期阶段就需要开始胰岛素治疗。此外，对于肝肾功能的持续监测和关注也是至关重要的，以确保及时调整治疗方案，避免可能的并发症。

6. 总结与展望

每种MODY亚型都有其特定临床特点，诊断和治疗MODY的关键是基因检测和个体化管理。对于有MODY临床表现的患者，特别是起病年龄轻，临床症状不重，非肥胖，有家族遗传史的应考虑进行基因检测以确认诊断。基于药物不同的作用机制，对个别亚型的MODY患者，小剂量利拉鲁肽联合小剂量磺脲类药物，在刺激胰岛素分泌的同时减少低血糖的发生，同时可能起到保护胰岛β细胞功能、延缓其凋亡的作用，未来需进一步探索MODY罕见亚型的分子机制，并开展多中心临床研究以优化个体化治疗方案。

NOTES

^*通讯作者。