IgA肾病的药物治疗进展

Advances in Pharmacotherapy for IgA Nephropathy

摘要: IgA肾病(IgAN)是全球最常见的原发性肾小球疾病，约占原发性肾小球肾炎的20%~40%。其病理特征为肾小球系膜区IgA沉积，临床表现为血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退。目前，IgA肾病的治疗策略主要包括优化血压控制、减少蛋白尿、抑制炎症和免疫反应等。近年来，随着对IgA肾病发病机制的深入研究，新型靶向药物如补体抑制剂、B细胞靶向治疗及黏膜免疫调节剂等逐渐进入临床研究阶段。本文综述了IgA肾病药物治疗的现状及新型靶向药物的研究进展，以期为临床治疗提供参考。

Abstract: IgA nephropathy (IgAN), the most prevalent primary glomerulonephritis worldwide, accounts for 20%~40% of cases. It is pathologically characterized by mesangial IgA deposition and clinically manifests as hematuria, proteinuria, and progressive renal dysfunction. Current therapeutic strategies focus on optimized blood pressure control, proteinuria reduction, and suppression of inflammatory/immune responses. Recent advances in understanding IgAN pathogenesis have propelled novel targeted agents (e.g., complement inhibitors, B-cell-targeted therapies, and mucosal immunomodulators) into clinical investigation. This review summarizes current pharmacotherapies and emerging targeted treatments, aiming to provide evidence-based references for clinical practice.

1. 引言

IgA肾病(IgAN)由Berger于1968年首次描述，其特征是肾小球系膜区IgA1免疫复合物沉积，导致系膜细胞增生和基质扩张。约30%~40%的患者在发病后20年内进展至终末期肾病(ESRD)，10年内的肾存活率仅有60% [1]。目前，IgA肾病的发病机制尚未完全阐明，但普遍认为与异常糖基化的IgA1 (Gd-IgA1)产生、自身抗体形成、补体激活及炎症反应有关[2]。2024年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)发表的IgAN评估与管理临床实践指南(后文简称为KDIGO指南)提出，建议将钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium‑glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)与肾素–血管紧张素系统抑制剂(renin‑angiotensin system inhibitors, RASi)作为IgAN患者的治疗方案，此外也可应用内皮素受体拮抗剂、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists, ns‑MRA)等药物治疗[3]。近年来，随着对IgA肾病分子机制的深入研究，多种新型靶向药物进入临床试验阶段，如靶向补体系统的抗C5单抗(Eculizumab、Ravulizumab)、抗APRIL单抗(BION-1301)、抗BAFF/APRIL双抗(Telitacicept)等[4]。本文系统综述IgA肾病的药物治疗进展，以加深临床医师对IgAN治疗药物的理解。

2. 传统药物治疗

2.1. 肾素–血管紧张素系统(RAS)抑制剂

RAS抑制剂(如ACEI/ARB)是IgA肾病的基础治疗药物，不仅降低全身血压水平，而且通过扩张出球小动脉，降低肾小球毛细血管压力，从而降低高血压所致肾小球的高滤过效应及减少尿蛋白以延缓肾功能的恶化。多项研究证实，ACEI/ARB可显著降低蛋白尿并延缓eGFR下降。RAS抑制剂还可通过抗炎、抗纤维化作用减少系膜基质沉积和肾小球硬化，减轻肾脏炎症反应；同时改善足细胞损伤以减少蛋白漏出。但其作用局限，仍有心肾风险存在[5]。

2.2. 糖皮质激素

糖皮质激素(如泼尼松、甲泼尼龙)通过免疫调节抑制炎症反应和免疫复合物沉积发挥治疗作用，通过改善肾小球通透性减少尿蛋白。TESTING研究：低剂量激素(0.4 mg/kg/d，最大32 mg/d)可减少ESRD风险，但需警惕感染等副作用[6]。根据Meta分析，糖皮质激素可减少35%~45%的蛋白尿，对肾脏保护作用仍存在争议，部分研究显示延缓eGFR的下降，但同时增加感染风险[7]。2024版KDIGO指南提出：对于有进行性肾功能丧失风险的IgAN患者，在进行全面的毒性风险评估后，建议使用短期的低剂量全身糖皮质激素治疗，目前推荐方案为：甲泼尼龙，每天0.4 mg/kg (最高32 mg/d)，持续2个月，然后每月减量4 mg/d，总疗程为6~9个月。使用糖皮质激素前需要考虑患者可能存在糖尿病、肥胖、潜伏感染、活动性消化溃疡及骨质疏松等风险。

2.3. 免疫抑制剂

免疫抑制剂在IgAN患者中具有重要地位，但需严格掌握适应症并个体化选择治疗方案。目前指南推荐考虑免疫抑制剂治疗情况包括：①蛋白尿 > 1 g/d并经过3~6个月优化支持治疗(包括最大耐受剂量RAS抑制剂)后未缓解；②病理显示活动性病变(如细胞性新月体、内皮细胞增生)；③肾功能快速恶化(如eGFR下降 ≥ 30%或新月体性IgAN)。

目前治疗主要免疫抑制剂包括：①霉酚酸酯(MMF)：通过选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，减少抗体产生发挥治疗作用。亚洲人群研究显示MMF可能减少蛋白尿，但欧美研究(如VALIGA研究)未显示显著获益，可能反映种族差异性。VALIGA研究亚组分析提示对高风险患者(eGFR < 50 ml/min或蛋白尿 > 3 g/d)可能有效[8]。②钙调磷酸酶抑制剂：包括环孢素A、他克莫司等，主要通过增加细胞内钙离子浓度抑制钙调磷酸酶，阻断T细胞活化和细胞因子产生。临床发现：钙调磷酸酶抑制剂能减少蛋白尿，但停药后易复发，长期肾毒性风险限制其应用，主要应用于激素抵抗或不耐受的病例[9]。③环磷酰胺(CYC)：作用机制为环磷酰胺进入体内水解变为活化作用型的磷酰胺氮芥，与DNA发生交叉联结，从而抑制DNA合成，也可干扰RNA的功能，抑制淋巴细胞的增殖[10]。仅用于重症IgAN (如新月体肾炎)，但长期使用可能增加恶性肿瘤风险。④硫唑嘌呤(AZA)：在体内转化为6-巯基嘌呤干扰RNA代谢而发挥免疫抑制作用。但其发挥作用慢，单独使用效果有限，常与小剂量激素联合应用。通常用于激素依赖或不能耐受MMF的患者。

3. 靶向药物治疗进展

3.1. 补体靶向治疗

Gd-IgA1在肾小球沉积后，可通过直接激活旁路途径。旁路途径的持续低水平激活在IgAN中尤为关键，C3转化酶(C3bBb)生成增加，导致C3裂解为C3a (促炎因子)和C3b (沉积于肾小球)。C3b进一步形成膜攻击复合物(MAC, C5b-9)，引起足细胞和系膜细胞损伤。甘露糖结合凝集素(MBL)或纤维胶凝蛋白(Ficolin)识别Gd-IgA1或凋亡细胞释放的糖基化抗原，激活MASP-1/MASP-2酶，裂解C4和C2，形成C3转化酶(C4b2a)，可能导致C4d在肾小球沉积损伤足细胞和肾小管上皮细胞[11]。补体系统(尤其是替代途径和凝集素途径)在IgA肾病发病中起关键作用。如下为主要不同靶向治疗药物：

抗C5单抗(Eculizumab/Ravulizumab)：阻断C5裂解，减少C5a和MAC形成从而减轻足细胞和系膜细胞等损伤。一项Ⅱ期多中心RCT，发现Ravulizumab组26周时24 h UPCR下降41.9%，而安慰剂组仅为16.8%，且eGFR更为稳定，耐受性良好。但仅部分患者可能获益，因其异质性需生物标志物筛选，目前未明确推荐抗C5单抗应用于常规IgAN的治疗[12]。目前考虑新一代C5受体拮抗剂，如Avacopan可能更安全，减少感染风险[13]。

抗MBL相关丝氨酸蛋白酶-2 (MASP-2)抗体(Narsoplimab)：选择性抑制MASP-2，阻断凝集素途径的补体激活，但不影响经典途径和旁路途径。但经过Ⅲ期临床试验(NCT03608033)的中期结果显示，安慰剂组和治疗组降尿蛋白的作用不具有统计学意义，导致该研究提前终止[14]。

抗C3抑制剂(Pegcetacoplan)：C3靶向肽类似物，与C3结合后阻断其裂解为C3a/C3b，抑制所有补体途径，更全面控制IgAN的补体激活，但同时对于肺炎链球菌、脑膜炎球菌的易感性增加，需要疫苗接种预防。同时Pegcetacoplan需要皮下注射，长期用药便捷性受限。目前临床证据有限，仍需Ⅲ期试验证实其疗效和安全性[15]。

3.2. B细胞及浆细胞靶向治疗

抗CD20单抗(利妥昔单抗、奥妥珠单抗)：CD20单抗通过清除B细胞(包括产生异常IgA1的B细胞)，可能减少致病性IgA1及其免疫复合物的形成。间接影响T细胞功能，减轻肾小球炎症和损伤。临床病例报告和小型研究显示，利妥昔单抗可降低蛋白尿、稳定肾功能，尤其在激素依赖或耐药的IgAN患者中[16]。二代CD20单抗—奥妥珠单抗还能增强ADCC效应、直接诱导B细胞凋亡，能更持久地清除外周和淋巴组织中的B细胞。长期B细胞耗竭可能导致低丙种球蛋白血症，增加感染风险。CD20单抗可作为个体化尝试，但需在专科医生指导下权衡风险获益，并优先考虑参与临床试验。如需具体病例决策，建议结合肾活检病理和患者整体状况评估。

抗BAFF/APRIL双抗：BAFF和APRIL是B细胞存活、分化和抗体产生的关键因子，在IgAN患者中常过度表达。泰它西普(Telitacicept)是我国独立开发的新药，其通过结合BAFF和APRIL，减少异常IgA1 (Gd-IgA1)的产生，降低免疫复合物在肾小球的沉积。在完成的Ⅱ期临床试验中，与安慰剂组对比，泰它西普组可使蛋白尿显著减少[17]。另一项研究指出泰他西普治疗24周后，不同剂量泰它西普均有效降低IgA免疫复合物水平及蛋白尿水平，其中予以240 mg剂量组最为有效，并且IgA免疫复合物水平下降水平与蛋白尿减少一致[18]。Povetacicept (ALPN-303)临床前研究提示ALPN-303在同类产品中抑制APRIL和BAFF的效应最强，能显著降低尿蛋白，稳定肾功能、缓解血尿，且有效减少了Gd-IgA1。目前Ⅲ期临床研究已经启动[19]。

同时Sibeprenlimab (VIS649)、Zigakibart (BION-1301)为APRIL抑制剂，比利莫德、贝利尤单抗为BAFF抑制剂，均在临床试验阶段，具体结果仍待进一步发表。目前各类靶向药物仍在不断研制与临床试验中，其大大降低了患者就医频率及用药次数，但许多靶向药物还未纳入医保或门诊特药，价格较为昂贵。

3.3. 黏膜免疫调节治疗

肠道是分泌型IgA (SIgA)的主要来源，SIgA由浆细胞产生，通过多聚免疫球蛋白受体(pIgR)转运至肠腔，形成保护性屏障，阻止病原体和抗原入侵。在IgAN患者中，黏膜免疫系统(如肠道、呼吸道)可能因持续抗原刺激(如微生物、食物抗原)而过度激活，导致异常糖基化的IgA1增多，最终沉积在肾小球系膜区，引发炎症。某些肠道菌群(如拟杆菌属)可能通过分子模拟或超抗原机制，交叉激活IgA1特异性B细胞。肠道黏膜免疫异常与IgA肾病相关，调节肠道菌群可能成为新策略。布地奈德首过代谢程度极高，而产生半乳糖缺陷的IgA1抗体(Gd-IgA1)的黏膜主要存在回肠，而布地奈德靶向释放制剂(TRF-布地奈德)能降低首过效应，最大程度地在回肠末端释放，从而发挥抗炎和免疫抑制作用。在Ⅲ期临床试验中布地奈德肠溶胶囊显著降低IgAN患者的蛋白尿，并稳定肾功能(eGFR斜率改善) [20]，于2021年批准应用于高风险IgAN患者。由于药物主要在回肠局部释放，全身吸收率低(约90%在肝脏首过代谢)。因此避免了传统全身性糖皮质激素的常见副作用，如骨质疏松、高血糖、免疫抑制等。临床机制研究中显示，治疗后患者血清中Gd-IgA1水平下降，印证其对黏膜免疫的调节作用。同时增加针对肠道干预，如低抗原饮食、肠道菌群调节(如丁酸盐)可能影响IgA1产生。

针对Gd-IgA1的靶向药物能通过局部作用高效降低蛋白尿，但价格昂贵且长期数据不足，Ⅲ期临床试验为9个月，目前于临床应用疗程也为9个月，对于是否长期应用疗效仍有疑问。BAFF/APRIL靶向药能显著延缓eGFR下降，但主要为静脉给药，存在一定感染风险，目前临床多应用belimumab，需监测肝功能。B细胞靶向药物作用于广谱B细胞抑制，但疗效不一致，免疫抑制后感染风险高。IgAN主要激活补体旁路途径，补体靶向药物的治疗虽延长给药时间，但单药效果有限，需联合治疗，并要监测补体活性及肝功能。对于靶向药物的临床应用应慎之又慎，根据患者个体情况选择不同靶向治疗手段。

4. 新型药物

1. 钠–葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2抑制剂)：如恩格列净、达格列净、卡格列净最初用于降糖治疗，但近年研究证实其具有显著的肾脏保护作用，现已成为IgA肾病(尤其是蛋白尿性IgAN)的重要治疗选择之一。其通过抑制近端小管Na⁺-葡萄糖重吸收，增加远端小管Na⁺输送，激活管球反馈，使入球小动脉收缩，减轻肾小球高滤过。类似RAS抑制剂的作用，但机制互补，可联合使用增强疗效。同时抑制SGLT2可促使肾脏转向酮体利用，减轻肾小管缺氧和氧化应激。也可降低尿炎症因子(如MCP-1、TGF-β)，抑制肾小管间质纤维化及减少系膜基质扩张和足细胞损伤。Meta分析示：SGLT2抑制剂使IgAN患者蛋白尿平均降低25%~40%，eGFR下降斜率减缓[21]。2024年KDIGO指南推荐：蛋白尿 > 0.5 g/d的IgAN患者，在RAS抑制剂基础上可加用SGLT2抑制剂(2B级证据)；但eGFR < 25 mL/min的患者疗效可能存在不确定性。SGLT2抑制剂已成为IgAN管理的基石药物之一，尤其适用于蛋白尿患者。其机制独特、安全性良好，未来在IgAN治疗中的地位可能进一步提升。

2. 内皮素受体拮抗剂(ETA)：内皮素(Endothelin, ET)是一种强效的血管收缩肽，通过内皮素受体A (ETₐ)和B (ET₇)介导多种病理生理过程，包括肾小球高压、炎症和纤维化。近年来，选择性ETₐ受体拮抗剂(如阿曲生坦、斯帕生坦)在IgAN治疗中展现出潜力，尤其是针对难治性蛋白尿患者。其通过阻断ETₐ受体来抑制血管收缩，从而降低肾小球内压(减轻高滤过)，通过抑制TGF-β信号去减少系膜细胞增殖和纤维化，保护足细胞，减少蛋白尿。同时保留ET₇受体功能，维持ET₇介导的血管舒张(NO释放)和钠排泄，减少水肿风险。斯帕生坦是首个内皮素A和血管紧张素双受体拮抗剂，在IgAN为IgAN患者治疗中的效果与安全性研究显示斯帕生坦降低尿蛋白/肌酐比值的疗效优于厄贝沙坦[22]；提供了新的靶向治疗选择。但仍要警惕其引发的低血压，尤其与RAS抑制剂联用时。

3. 非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(ns-MRA)是新一代选择性盐皮质激素受体(MR)阻断剂，相比传统甾体类MRA (如螺内酯、依普利酮)，具有更强效的MR拮抗作用和更低的高钾血症及性激素副作用风险。通过阻断MR过度激活来抑制TGF-β/Smad3、NF-κB通路，减轻炎症和纤维化，保护足细胞，减少蛋白尿。也可协同RAS抑制剂抑制醛固酮逃逸现象，ns-MRA可进一步阻断MR信号[23]。但目前仅批准用于糖尿病肾病，IgAN适应症尚未获批。

5. 结论

目前，IgAN的治疗已从传统的免疫抑制转向精准靶向治疗。RAS抑制剂仍是治疗IgAN的基础，全身糖皮质激素的使用仍需权衡利弊，而补体抑制剂、B细胞靶向药物及黏膜免疫调节剂等新型疗法展现出良好前景。未来需更多Ⅲ期临床试验验证其长期疗效及安全性，临床实践中仍需加强对IgAN指南中推荐药物的落实和应用，以实现个体化治疗目标使更多IgAN患者受益。