葡萄糖目标范围内时间与糖尿病并发症关系的研究进展

Research Progress on the Relationship between Time within the Target Range of Glucose and Diabetes-Related Complications

摘要: 随着持续血糖监测(Continue Glucose Monitoring, CGM)技术的广泛应用，葡萄糖目标范围内时间(Time in Range, TIR)成为评估糖尿病患者血糖控制水平的重要指标。TIR反映糖尿病患者的平均血糖水平和血糖波动等控制情况，与糖尿病并发症发生发展密切相关，对于糖尿病并发症的预防、早期发现和干预具有重要意义。本文就近年来关于TIR与糖尿病相关并发症的研究进展进行综述，以期为糖尿病并发症的临床管理提供新视角和理论依据。

Abstract: Time in range (TIR) of glucose has become an important indicator for evaluating the blood glucose control level of diabetic patients, with the wide application of continuous glucose monitoring (CGM) technology. TIR not only reflects the average blood glucose level of patients but also reveals the fluctuation of blood glucose, which is of great significance for the prevention, early detection and intervention of diabetic complications. This article reviews the recent research progress on TIR and its association with diabetes-related complications, aiming to provide new perspectives and a theoretical basis for the clinical management of diabetes-related complications.

1. 引言

糖尿病(Diabetes mellitus, DM)是一种常见的慢性代谢性疾病，2024年版《中国糖尿病防治指南》更新的流行病学数据中显示[1]，目前我国18岁及以上人群的糖尿病患病率已高达11.9%。糖尿病具有复杂的病理生理机制，其引发的并发症更是严重影响患者的生活质量，甚至导致残疾和死亡。糖化血红蛋白(Glycated Hemoglobin, HbA1c)作为一种评估血糖控制的传统指标，曾经作为金标准在评估患者长期血糖控制中发挥了重要作用，但其无法全面反映血糖波动、隐匿性低血糖及餐后高血糖等问题[2] [3]，限制其在临床实践中的应用。近年来，随着持续葡萄糖监测(Continue Glucose Monitoring, CGM)技术的快速发展，葡萄糖目标范围内时间(Time in Range, TIR)作为一种新兴的血糖管理指标，能够更全面、动态地反映患者的血糖控制情况，与糖尿病并发症发生发展有密切关系。本文就TIR与糖尿病各类并发症之间相关性研究进展做一综述。

2. 葡萄糖目标范围内时间(TIR)

2.1. TIR的定义和计算方法

TIR有狭义及广义之分。狭义的TIR指的是24 h内葡萄糖在目标范围内(通常为3.9~10.0 mol/L)的时间或其所占的百分比。广义的TIR还包括葡萄糖高于目标范围时间(Time above Range, TAR)和葡萄糖低于目标范围时间(Time below Range, TBR)。需要强调的是，TIR的目标范围设定应根据患者情况而个体化。例如，2019年糖尿病先进技术与治疗大会(ATTD)发布的国际共识(以下简称《共识》)提出，对于1型或2型糖尿病患者群，TIR目标范围设定为3.9~10.0 mmol/L，而对于一些特殊群体，如妊娠合并糖尿病人群，其血糖控制更加严格，故其TIR目标范围设定为3.5~7.8 mmol/L [2]。

TIR可以通过CGM系统[4]或每日7次以上的自我血糖监测数据来计算。CGM系统通过葡萄糖感应器连续监测皮下组织间液的葡萄糖浓度，提供24小时连续的血糖信息，从而计算出TIR，具体而言，TIR的计算公式为：各时间点测得血糖在目标范围内(3.9~10.0 mmol/L)的次数/总监测次数 × 100%。此外，动态葡萄糖图谱(Ambulatory Glucose Profile, AGP)作为解读CGM图谱结果的标准化报告形式，有助于临床医生更好地分析患者的血糖变化。

2.2. TIR与糖化血红蛋白(HbA1c)的关系

HbA1c作为血糖控制和疗效评估的金标准，能够反映患者既往2~3个月的平均血糖水平。然而，HbA1c是一个回顾性指标，不能反映短期血糖的变化、即时单个时间点的血糖以及日内和日间血糖变化的幅度、频率和波动。此外，HbA1c还受遗传、贫血、肝肾功能等因素的影响，有时不能完全反映血糖的真实水平[2] [3]。

TIR与HbA1c存在密切的线性关系，TIR每升高10%，HbA1c降低0.5%~0.8%。TIR能够显示患者全面的血糖信息，通过TAR (高于目标范围时间)和TBR (低于目标范围时间)能够了解患者血糖的变异程度。TIR与HbA1c的联合应用为临床干预和控制患者的整体血糖水平以及患者血糖水平的变化提供了依据[5] [6]。

3. TIR与糖尿病并发症的关系

3.1. TIR与糖尿病微血管病变

3.1.1. TIR与糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy)的相关性

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，严重者可导致视力丧失，严重危害人们的视力健康。其病理机制是长期高血糖导致的氧化应激、炎症反应和血管内皮损伤，TIR降低(即血糖波动增加)会促进炎症因子分泌，加剧视网膜微血管通透性改变和新生血管形成，进而促进DR进展[7]。近年来，许多学者对TIR与糖尿病视网膜病变的关系进行了研究。一项基于糖尿病控制与并发症试验(DCCT)数据的深入分析研究[8]表明，TIR与DR风险密切相关，通过分析1440例患者的7点血糖监测数据，发现TIR每降低10个百分点，DR发生或进展的风险增加64%。此外，一项前瞻性队列研究[9]通过持续葡萄糖监测(CGM)计算TIR，并随访7.7年，结果显示，基线TIR ≤ 50%的患者DR发生风险比TIR > 85%组增加46% (HR = 1.46)，且TIR每降低10%，DR发生风险增加7%。同样的，Lu等[10]的结果也表明TIR与DR严重程度呈显著负相关。但目前相关研究主要基于观察性研究，后续需更多随机对照试验验证其临床阈值。因此，TIR作为血糖管理的重要指标，在临床中提高TIR水平有助于预防和延缓DR的发生。

3.1.2. 糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease)

糖尿病肾病(DKD)是糖尿病的重要微血管并发症之一，病变可累及全肾(包括肾小球、肾小管、肾间质及肾血管等)，是导致继发性终末期肾病的主要原因。多项研究结果显示TIR与DKD风险呈显著负相关。例如，一项针对214名T2DM患者的队列研究[11]显示，TIR是T2DM患者发生DKD的影响因素；随着TIR下降，T2DM患者DKD发生率明显增加；与TIR > 85%的患者相比，TIR ≤ 40%的患者患DKD的风险增加了4.7倍(P = 0.032)。另一项研究[12]也提示较低TIR与DKD发病风险增加有关。但以上研究为回顾性研究，无法跟踪TIR与DKD发生、发展的因果关系。除此之外，TIR与尿蛋白水平也密切相关。一项研究[13]纳入80例T2DM患者，发现TIR是维持尿白蛋白正常的独立保护因素(调整后P = 0.004)，而时间高于范围(TAR)则显著增加微白蛋白尿风险(OR = 1.057)。另一项研究[14]发现，TIR水平降低与微量尿蛋白和临床尿蛋白风险增加有关(P < 0.05)。值得注意的是，TIR与DKD不同阶段的关联存在差异。一系列研究表明，TIR与T2DM中白蛋白尿的发展或进展之间存在相关性。Yoo JH等人[15]证明，即使在调整各种混杂因素(包括心血管因素)后，由CGM得出的TIR也与白蛋白尿的风险显著相关，TIR每增加10%，白蛋白尿的风险减少6%。同样，研究[16]发现TIR在调整HbA1c后，明显与白蛋白尿的存在相关。提示TIR对早期肾损伤具有保护作用。目前，TIR与肾功能衰竭(eGFR < 30 mL/min/1.73m²)的关系直接证据有限，一项回顾性队列研究[17]发现TIR和CV，与不良肾脏结局风险之间的关联。因此，在临床实践中，良好平稳的血糖控制可改善T2DM患者尿白蛋白水平，降低糖尿病肾病(DKD)发生风险。但目前多数研究多聚焦于TIR与蛋白尿的关系，对于TIR与估算肾小球滤过率(eGFR)的关联研究不够深入。目前现有证据来自观察性研究，缺乏大规模随机对照试验(RCT)验证因果关系。

3.2. TIR与糖尿病大血管病变

糖尿病大血管病变主要包括心脑血管病变和周围血管病变，其病理改变是在糖尿病基础上发生的动脉粥样硬化、内膜增厚、粥样斑块，最终形成血栓，导致管腔狭窄甚至闭塞，是糖尿病患者死亡的主要原因。研究表明，短期和长期的血糖波动可通过氧化应激、炎症反应和内皮功能障碍等机制，加速动脉粥样硬化进程，TIR反映血糖波动，与大血管病变的发生风险密切相关。

3.2.1. TIR与冠心病

TIR与冠心病的关联已得到多项研究支持。一项研究表明[18]，在控制混杂因素后，TIR与2型糖尿病的冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征的严重程度显着且独立相关。当TIR水平降低时，冠状动脉疾病的严重程度会加剧。Lu等的研究[19]回顾性分析2215例2型糖尿病患者的颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)与TIR水平的关系，CIMT是亚临床动脉粥样硬化的有效标志物，其对心血管事件的独立预测作用已被众多研究证实。结果表明颈动脉内膜中层增厚患者与颈动脉内膜中层厚度正常患者相比，其TIR水平显著降低，且TIR每增加10%，颈动脉内膜异常增厚的风险降低6.4%。此外，TIR还与心血管死亡和全因死亡显著相关[20]，在2型糖尿病患者中，TIR越低，全因死亡和心血管疾病死亡风险越高。在一项有关重症患者ICU死亡率研究中[21]，通过对9028名ICU患者(53.2%患有糖尿病)进行多中心回顾性研究，结果发现TIR > 80%与ICU死亡率降低相关，提示优化血糖控制范围在急性大血管应激状态下具有保护作用，凸显了TIR在急性大血管应激重症患者中的预后价值。因此，在临床实践中，提高TIR水平、探索基于TIR的个体化治疗策略有助于降低糖尿病心血管病变的风险。

3.2.2. TIR与脑卒中

目前，多项研究表明，TIR降低可能增加缺血性脑卒中风险。一项回顾性研究发现[22]，更好的TIR与DM患者中风发生率的降低存在独立关联。与TIR ≤ 46%的患者相比，TIR随四分位数增加，中风风险显著降低：TIR为46%~65%的调整后优势比(ORs)为0.80，TIR为65%~81%的ORs为0.64，TIR大于81%的ORs为0.59 (所有P < 0.001)。另一项关于TIR与急性缺血性脑卒中合并糖尿病患者早期神经功能恶化(END)的研究发现[23]，TIR可能是急性缺血性中风合并糖尿病患者END的重要影响因素，这可以部分预测END。采取措施减少GV和延长TIR以预防END具有临床意义。提示TIR可能影响卒中后预后。但目前关于TIR与脑卒中的研究较少，未来需开展多中心前瞻性队列研究，分层分析缺血性与出血性脑卒中的风险差异，并探索TIR与脑卒中特异性生物标志物(如纤维蛋白原、D-二聚体)的关联。

3.3. TIR与糖尿病神经病变

糖尿病神经病变是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组临床综合征，其病因和发病机制尚未完全阐明，其中以糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy)最为常见，其发生与长期血糖控制情况密切相关。Mayeda [24]等的研究发现，TIR每降低10%，DPN的发生风险增加25%。Li [25]等研究发现，TIR水平越高，周围神经的传导速度越快、动作电位幅度越大，较高的TIR与更好的外周神经功能独立相关。TIR与DPN患者的疼痛评分呈负相关，TIR越低，疼痛风险和严重程度越高[26]。这些研究提示CGM衍生的TIR未来可能成为筛查DPN的一项指标之一。此外，TIR还与自主神经病变(DAN)相关，一项横断面研究[27]纳入349例2型糖尿病患者，发现TIR四分位数越高，心脏自主神经病变(CAN)的患病率和严重程度显著降低，TIR每增加10%，DAN风险下降约15%，表明TIR可作为评估自主神经损伤的敏感指标。因此，在临床实践中，重视糖尿病TIR管理有望显著改善患者神经功能和生活质量。

3.4. TIR与糖尿病足

糖尿病足是糖尿病最严重的并发症之一，具有高致残率和致死率的不良预后，其发生与长期高血糖导致的神经病变、血管病变及感染密切相关。目前直接关于TIR与糖尿病足相关性的研究较少。国内多项回顾性研究揭示了TIR在糖尿病足溃疡(DFU)管理中的重要性。一项针对接受足趾或足部截肢的DFU患者的分析表明[28]，住院期间TIR较低的患者面临更高的6个月再截肢率、术后感染风险、更长的住院时间以及更差的伤口愈合情况，强调了TIR作为短期血糖控制关键指标的价值。另一项涉及303例DFU患者的研究[29]确认了TIR与截肢率及全因死亡率之间的负向关联。对于接受手术治疗的DFU患者，TIR低于50%与术后伤口愈合不良显著相关，尤其是对于那些基线HbA1c已控制在7.5%以下的患者，二次手术率显著增加[30]。此外，针对Wagner 3~4级严重DFO患者的围手术期CGM监测显示，低TIR与大截肢风险正相关，而高TBR(血糖低于目标范围时间)则显著上升[31]。其他研究[32]还发现，TIR的增加直接降低了糖尿病足的患病风险，每提升10%的TIR，糖尿病足风险即减少13.1%。此外，也有研究TIR水平与糖尿病创面愈合的相关性，研究[33]表明TIR水平与T2DM创面难愈发病风险呈负相关，TIR可能是评估T2DM患者创面难愈发生风险的重要指标之一。这些研究提示，糖尿病足与TIR水平有显著的相关性，通过制定严格的血糖目标提高TIR水平，有利于促进糖尿病足创面的愈合，并减少住院时间和经济负担。进一步分析发现上述相关研究多为回顾性研究，且仅短时间(住院前3天或围手术期)评估的TIR，未纳入糖尿病组患者管理全程时间范围内的血糖管理情况，部分时间TIR与相关预后结局的相关结果有待进一步验证。因此，以创面愈合为导向探索糖尿病足患者全程TIR控制情况的临床研究才能进一步为临床医生准确评估病情，调整管理策略促进糖尿病足创面愈合。

4. 结论与展望

葡萄糖在目标范围内时间(TIR)目前作为一种指南推荐的新的血糖管理指标，与糖尿病并发症显著相关。通过提高TIR水平，有助于降低糖尿病并发症的发生风险，提高患者的生活质量。上述相关研究更多来源于回顾性观察性研究，此类研究易受混杂因素(如患者依从性、共病管理)干扰，且无法确立TIR与并发症的因果关系。并且当前国际共识推荐的TIR目标(3.9~10.0 mmol/L)主要基于一般糖尿病人群数据，但特殊群体(如老年人、肾功能不全者)的低血糖风险可能被低估，进而升高相关并发症风险。因此未来需要更多的大样本、多中心临床研究来进一步验证TIR在糖尿病管理中的应用价值，并探索更加便捷、经济的TIR监测方法。但更为重要的是，临床医生应根据患者的具体情况制定个体化的TIR控制目标，并通过综合管理措施来提高患者的TIR水平，达到改善特定糖尿病患者群体(相关并发症或合并相关基础疾病)的临床结局。

NOTES

^*通讯作者。