摘要: 目的：评估妊娠早期甲状腺功能与妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)发生的关系。方法：本研究为回顾性研究。研究对象为206例GDM患者，另招募125例糖耐量正常的妊娠孕妇做为对照组。均为在呼和浩特地区居住1年以上且此次妊娠为单胎的妊娠孕妇。两组受试者均在妊娠早期采血检测，比较空腹血糖、促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和FT3:FT4比值。采用ROC曲线分析TSH、FT4和FT3作为GDM指标和诊断预测因素的敏感性和特异性。结果：与对照组相比，GDM患者TSH和FT3浓度明显较高，FT4的浓度较低，FT3:FT4比值较高(所有
P < 0.05)。TSH临界浓度 ≥ 2.532 mUI/L可以预测GDM，敏感性为43.7%，特异性为89.4%。FT3的临界浓度 ≥ 4.873 pg/mL可以预测GDM，敏感性为44.6%，特异性为86.4%。FT4的临界浓度 ≥ 3.203 ng/dL可以排除GDM，敏感性为53.4%，特异性为61.9%。结论：结果表明，妊娠早期高TSH浓度和FT3浓度可能表明GDM发生的风险增加。
Abstract: Objective: To evaluate the relationship between thyroid function in early pregnancy and Gestational diabetes (GDM). Methods: This study was a retrospective study. The research subjects were 206 patients with GDM, and 125 pregnant women with normal glucose tolerance were recruited as the control group. All of them were pregnant women who had lived in Hohhot for more than one year and this pregnancy was a singleton pregnancy. Both groups of subjects were tested for fasting blood glucose, thyroid stimulating hormone (TSH), free thyroxine (FT4), free triiodothyronine (FT3), and FT3: FT4 ratio during early pregnancy. ROC curve analysis was used to evaluate the sensitivity and specificity of TSH, FT4, and FT3 as GDM indicators and diagnostic predictive factors. Results: Compared with the control group, GDM patients had significantly higher TSH and FT3 concentrations, lower FT4 concentrations, and a higher FT3:FT4 ratio (all P < 0.05). The critical concentration of TSH ≥ 2.532 mUI/L can predict GDM, with a sensitivity of 43.7% and specificity of 89.4%. The critical concentration of FT3 ≥ 4.873 pg/mL can predict GDM, with a sensitivity of 44.6% and specificity of 86.4%. The critical concentration of FT4 ≥ 3.203 ng/dL could exclude GDM, with a sensitivity of 53.4% and specificity of 61.9%. Conclusion: The results indicated that high TSH and FT3 concentrations in early pregnancy might indicate an increased risk of GDM.
1. 引言
甲状腺疾病和糖尿病可以在病理生理方面联系起来[1]。这些关系具有与胰岛素需求和胰岛素敏感性相关的意义和各自的后果。未被察觉的甲状腺功能异常可能会损害血糖控制。甲状腺激素与控制食欲和能量消耗的基本机制之间已经建立了联系，最终它与胰岛素敏感性的变化有关。甲状腺功能障碍在糖尿病患者中较为常见[2] [3]。糖尿病人群中甲状腺疾病的发病率为13.4%，1型糖尿病女性最高(31%)，2型糖尿病男性最低(6.9%) [1]。根据最新的数据，2019年全球妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)的患病率为15.8%，即2040万活产婴儿受到影响[4]。甲状腺功能障碍和GDM都可能与流产、高血压疾病(妊娠期高血压、子痫前期)、胎盘早剥、早产、剖腹产和出生创伤等母体并发症有关[5]。与GDM和甲状腺功能障碍相关的围产期和新生儿疾病包括：巨大儿、肩难产、呼吸窘迫综合征、新生儿低血糖、红细胞增多症、高胆红素血症、儿童神经发育受损和出生体重低[6]。因而，这项研究的目的是确定妊娠早期甲状腺功能的相关指标是否与GDM具有相关性。
2. 材料和方法
2.1. 临床资料
本研究为回顾性研究。研究对象为206例在呼和浩特妇幼保健院进行生产的孕妇。入选标准：(1) 18至40岁的孕妇；(2) 妊娠早期通过2小时75克口服葡萄糖耐量试验诊断为GDM；(3) 受孕前甲状腺功能正常；(4) 单胎妊娠。排除标准为：(1) 孕前糖尿病或首次产检确诊为糖尿病者；(2) 孕期患有甲状腺疾病或首次产检时发现甲状腺肿大或结节者；(3) 多囊卵巢综合征患者、行辅助生殖者；(4) 有妊娠相关性疾病者；(5) 其他自身免疫性疾病者；(6) 既往有重度慢性疾病史、高血压、肝病、过敏性疾病、恶性肿瘤、急性感染者；(7) 不能配合本研究者。另外选取125例糖耐量正常的妊娠孕妇做为对照组。所有患者或其家属均签署知情同意书。医院伦理委员会审查通过。
2.2. 临床资料收集
收集研究对象血清促甲状腺激素(Thyroid stimulating hormone, TSH)、游离三碘甲腺原氨酸(Free triiodothyronine, FT3)、游离甲状腺素(Free thyroxine, FT4)浓度，以及甲状腺过氧化物酶(Thyroid peroxidase, TPO)抗体、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TgAb) FT3:FT4比值、空腹血糖和体重指数。根据公认的体重与身高之比计算研究对象的体重指数。TSH浓度采用电化学发光法测定，我院暂无妊娠期特异性TSH参考范围，TSH参考区间为0.27~4.2 mIU/L，按照ATA关于妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南，TSH > 4.0 mIU/L可以作为诊断妊娠期甲减的TSH值切点。FT4和FT3浓度采用电化学发光法确定，FT4参考区间为0.93~1.70 ng/dL，FT3参考区间为2~4 pg/mL。通过电化学发光法测定TPO抗体/TGAb抗体。FT3:FT4比值是通过将FT3的血浆浓度除以FT4得出的。甲状腺激素和甲状腺抗体的批间变异系数分别小于5%和13%。根据TSH范围，两组受试者均包括：甲状腺功能正常、亚临床甲状腺功能减退症、甲状腺功能减退症和孤立性母体低甲状腺素血症患者。关于甲状腺自身免疫状态，如果TPO抗体浓度 > 35 IU/mL，TGAb抗体浓度 > 115 IU/mL，则认为女性抗体阳性。所有患者均接受了甲状腺超声检查，评估了甲状腺形状、大小、结构、血流和结节的存在。所有亚临床甲状腺功能减退和抗TPO阳性的孕妇以及甲状腺功能减退孕妇都开始接受左旋甲状腺素治疗。她们的甲状腺激素一直监测到怀孕结束。
2.3. 统计学方法
采用统计学软件SPSS 20.0对数据进行分析，计数资料采用百分数表示，组间比较采用卡方检验；计量资料采用均数 ± 标准差表示，组间比较采用t检验。采用受试者工作特征(Receiver operating characteristic, ROC)曲线分析，给出了敏感性和特异性水平，以评估TSH指标作为GDM的预测指标。P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 两组受试者一般特征
表1列出了两组受试者的一般特征。两组受试者年龄和体重指数无统计学差异。关于受孕方法，两组受试者中自然怀孕均占主导地位，而且对照组高于GDM组(P < 0.05)。在TSH平均浓度的比较分析中，与对照组相比，GDM患者TSH浓度较高(P < 0.05)。GDM组的平均FT4浓度较低，而对照组较高，有统计学差异。关于FT3的平均浓度，GDM组患者FT3平均浓度高于对照组(P < 0.05)。GDM患者FT3:FT4比值高于对照组(P < 0.05)。两组受试者TPOAb和TGAb抗体阳性率无统计学差异。
3.2. ROC曲线分析
使用ROC曲线分析，评估了TSH、FT4和FT3作为GDM指标和诊断预测因素的敏感性和特异性。用于预测GDM的TSH曲线下面积(Area under curve, AUC)为0.714 (AUC = 0.71, SE = 0.023, 95% CI: 0.668~0.795)。TSH的临界浓度 ≥ 2.532 mUI/L可以预测GDM，敏感性为43.7%，特异性为89.4%。FT4
Table 1. Comparison of general characteristics between two groups of subjects
表1. 两组受试者一般特征比较
|
GDM组(n = 206) |
对照组(n = 125) |
P值 |
年龄(岁) |
33.3 ± 4.4 |
32.9 ± 3.3 |
0.258 |
体重指数(kg/m2) |
23.7 ± 2.5 |
22.9 ± 2.8 |
0.435 |
受孕方法，n (%) |
|
|
|
自然怀孕 |
116 (56.3% |
96 (76.8%) |
<0.001 |
人类辅助生殖技术 |
90 (43.7%) |
29 (23.2%) |
|
空腹血糖(mmol/L) |
7.4 ± 0.8 |
4.8 ± 0.5 |
<0.001 |
餐后1 h血糖(mmol/L) |
10.7 ± 1.6 |
7.1 ± 0.9 |
<0.001 |
餐后2 h血糖(mmol/L) |
8.4 ± 0.9 |
6.0 ± 0.7 |
<0.001 |
TSH (uIU/mL) |
2.6 ± 0.3 |
1.8 ± 0.3 |
0.026 |
FT4 (ng/dL) |
2.2 ± 0.3 |
1.5 ± 0.2 |
0.031 |
FT3 (pg/mL) |
4.1 ± 0.5 |
3.2 ± 0.4 |
0.040 |
FT3/FT4 |
0.4 ± 0.0 |
0.2 ± 0.0 |
<0.001 |
TPO抗体，n (%) |
|
|
0.372 |
阳性 |
29 |
16 |
|
阴性 |
128 |
109 |
|
TGAb抗体 |
|
|
0.119 |
阳性 |
53 |
35 |
|
阴性 |
153 |
90 |
|
采血时的孕龄(w) |
11.5 ± 1.6 |
12.2 ± 2.5 |
0.118 |
的AUC为0.620 (SE = 0.021, 95% CI: 0.545~0.675)。FT3的AUC是0.536 (SE = 0.023, 95% CI: 0.513~0.753)。FT3的临界浓度 ≥ 4.873 pg/mL可以预测GDM，敏感性为44.6%，特异性为86.4%。FT4的临界浓度 ≥ 3.203 ng/dL可以排除GDM，敏感性为53.4%，特异性为61.9%。
4. 讨论
本研究将有助于了解甲状腺功能和碳水化合物代谢之间的关系。我们的研究结果证实，早期平行筛查GDM和甲状腺功能紊乱对于避免妊娠过程中的并发症至关重要。
众所周知，甲状腺激素在葡萄糖代谢中起着重要作用。因此，甲状腺功能紊乱被认为在GDM的病因中起作用。妊娠早期甲状腺功能异常可能会影响母体葡萄糖稳态。这一过程涉及多种机制：胰岛素半衰期的缩短；内源性甲状腺激素的产生增加了肝细胞膜上高血糖因子-2的浓度。在甲状腺功能亢进状态下，胰岛素的半衰期减半。胰岛素原水平通过降低C肽/胰岛素原比率而增加。肠道葡萄糖吸收、内源性葡萄糖产生和脂肪分解也增加，儿茶酚胺、胰高血糖素和生长激素水平也增加，导致碳水化合物耐受性受损和胰岛素抵抗[7] [8]。甲状腺功能减退与葡萄糖吸收和外周葡萄糖同化延迟以及肝脏葡萄糖生成减少有关。这导致外周葡萄糖利用率降低和胰岛素抵抗[8]。血清FT3与FT4比值(FT3/FT4比值)可能反映了甲状腺外T4到T3转化活性的程度。健康成年人的FT3/FT4比值是恒定的。高或低FT3/FT4比值可能会影响甲状腺激素的外周活性[9]。
外周脱碘酶活性已被证明与母体体重有关——母体体重越高，活性越大。这与FT4向活性FT3的转化增加有关，FT3诱导内源性葡萄糖的产生。怀孕期间体重增加或肥胖会导致外周脱碘酶活性增加。这改变了游离甲状腺激素FT3:FT4的比例，有利于FT3。甲状腺激素水平的变化是葡萄糖稳态异常的基础，因为它们与内源性葡萄糖产生和胰岛素抵抗有关[10]。目前的病例对照研究表明，患有GDM的女性TSH较高，FT3浓度和FT3:FT4比值较高。在本研究中，孤立性母体低甲状腺素血症发生率也较高。众所周知，其特点是TSH正常，FT4浓度低。孤立性母体低甲状腺素血症的原因包括碘缺乏、怀孕期间甲状腺激素代谢的变化、肥胖以及环境和血管生成因子。研究表明，孤立性母体低甲状腺素血症可能与早产、胎盘早剥、妊娠期糖尿病和儿童神经认知发育受损的风险增加有关[11]。GDM组TPO抗体阳性患者比例也较高，但无统计学差异。
GDM组需要甲状腺素替代治疗的女性比例较高。我们的研究结果证实了先前前瞻性研究的结果，这些研究报告了患有显性或亚临床甲状腺功能减退症以及孤立性母体低甲状腺素血症的女性GDM发病率的增加[12]-[14]。可以说TSH、FT4和FT3浓度与碳水化合物代谢之间存在联系，尽管没有一项已进行的研究能够确定甲状腺激素水平变化是否会导致碳水化合物紊乱。
本研究清楚地表明，GDM患者经常出现甲状腺激素状态异常。这就提出了一个问题，即需要对所有孕妇的GDM和甲状腺功能紊乱进行早期普遍筛查。据此在孕早期预测出可能发生GDM的高危人群，及时给予早期干预措施如营养疗法、合理运动等来降低GDM的发生率，从而降低母婴不良妊娠结局的发生风险。妊娠早期对碳水化合物和甲状腺功能进行早期平行筛查将有助于早期诊断GDM和/或甲状腺功能紊乱。需要进一步的研究和分析来确定这两种疾病中哪一种是主要的。上述回顾性研究结果表明，高TSH和FT3浓度可能表明GDM发生的风险增加。因此预测GDM，还需要深入的临床研究，构建一个合理的筛查模型暴露妊娠前的潜在风险，在妊娠前及早期进行干预，从而实现GDM的早期筛查、早期诊断、早期干预和早期治疗，减少妊娠不良结局的风险。
基金项目
呼和浩特市卫生健康领域科技项目(2023063)。