变应性鼻炎的免疫治疗及进展

Progress on Immunotherapy for Allergic Rhinitis

摘要: 免疫治疗是针对变应性鼻炎病因的一种治疗方式，包括特异性免疫治疗和非特异性免疫治疗。特异性免疫治疗是唯一可以阻止疾病进展，降低变应性鼻炎继发为哮喘风险的方法，包括皮下免疫治疗、舌下免疫治疗和淋巴结内免疫治疗等方式；非特异性免疫治疗包括单克隆抗体生物制剂、Toll样受体激动剂等方式。本文就上述治疗及进展进行阐述。

Abstract: Immunotherapy is a form of treatment that targets the cause of allergic rhinitis, including both allergen-specific and non-specific immunotherapy. Allergen-specific immunotherapy is the only way to stop the progression of the disease and reduce the risk of allergic rhinitis becoming asthma. Allergen-specific immunotherapy includes subcutaneous immunotherapy, sublingual immunotherapy, and intralymphatic immunotherapy; non-specific immunotherapy includes biological agents of monoclonal antibodies and toll-like receptors agonists. This article describes the above immunotherapy and progress.

1. 引言

变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是指特应性个体接触过敏原后，主要通过免疫球蛋白E(IgE)的作用，引起的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病[1]。AR的典型症状为阵发性打喷嚏、流清涕、鼻痒和鼻塞；可伴有眼部症状，包括眼痒、流泪、眼红和灼热感等。全球范围内10%~40%的人口受AR的影响，其中伴有哮喘患者约15%~18% [2]，严重影响了患者的日常生活，睡眠、工作、心理及社交等。AR的治疗原则是“四位一体，防治结合”，包括环境控制、药物治疗、免疫治疗和健康教育。免疫治疗包括特异性免疫治疗(allergen-specific immunotherapy, AIT)和非特异性免疫治疗，其中AIT是唯一可以阻止疾病进展，降低AR继发哮喘风险的方法[1]。本文就AR免疫治疗及进展进行综述。

2. 特异性免疫治疗

AIT即脱敏治疗，指给与患者逐步增加剂量的过敏原提取物(治疗性疫苗)，诱导机体免疫耐受，使患者再次接触相应过敏原时症状明显减轻，甚或不产生临床症状[1]，世界卫生组织推荐其为：“可以改变过敏性疾病的自然进程，唯一可针对病因治疗过敏性疾病并产生长期疗效的手段[1]”，主要包括皮下免疫(SCIT)、舌下免疫(SLIT)、淋巴结内免疫(ILIT)及表皮免疫(EPIT)等方式。

2.1. 皮下免疫治疗

1911年，Noon [3]首次使用皮下注射花粉变应原制剂的方式治疗AR，并认为此方式能有效控制AR症状。1954年，Frankland首次进行了花粉变应原制剂的对照试验，证实了SCIT的有效性[4]。之后国内外大量研究证实了SCIT的有效性、安全性以及远期效果，认为其疗效优于其他几种AIT，是AR治疗的金标准。SCIT的疗程分为剂量累加阶段和剂量维持阶段，根据剂量累加阶段的不同，分为常规免疫和加速免疫，加速免疫包括集群免疫(Cluster immunotherapy, CIT)、冲击免疫(Rush immunotherapy, RIT) [5]。常规免疫治疗的剂量累加阶段为8~15周，一般每次治疗注射1针，每周治疗1次；剂量维持阶段，每4~8周注射1次，为维持剂量。其总疗程一般为3~5年，因治疗过程漫长，严重影响治疗意愿，许多患者因各种原因中断治疗，SCIT的总依从率仅为77%，最低可至23%，多数低于75% [6]，因此影响疗效。为了缩短疗程、提高患者依从性，开始尝试CIT和RIT。CIT的剂量累加阶段缩短至7周，每周治疗1次，每次治疗注射2针以上，随后进入维持阶段。RIT的剂量累加阶段仅需7天，根据患者情况每1~3小时注射1针，甚至可每15~60分钟注射1针[7]。CIT可能的机制是调节Th1/Th2的失衡，减少嗜酸性粒细胞的活化，从而改善症状；RIT可能的机制是快速和有效的诱导Th1应答，增加IL-10的产生，从而促进IgG增加，进而控制患者症状[8]。尽管SCIT的三种方式，可能的免疫治疗机制有所不同，但共同机制是平衡辅助T细胞(Th)和调节T细胞(Tregs)，诱导外周T细胞耐受，减少IL-4、IL-5、IL-13等促炎因子产生，增加IL-10等抑炎因子生成，使得IgE转化为IgG，从而改善症状[7]。研究显示，常规免疫、CIT和RIT的总有效率分别为66.67%、64.29%和89.29%，提示常规与CIT疗效相当，RIT疗效优于二者[5]。常规免疫的全身不良反应(adverse reactions, AE) 4.4%~9.76%，局部AE 1.31%~27.3%；CIT的全身AE 1.5%~9.84%，局部AE 5.1%~25.1%，RIT的全身AE 14.86%~27% [9]-[12]。综合考虑疗效和安全性，RIT大大缩减了疗程，但增加了全身AE发生率，而CIT缩短治疗周期的同时，保持了良好的安全性，更多患者选择CIT。研究显示，AIT可以减少单一变应原发展为多重变应原以及AR继发哮喘的可能。AIT患者同非AIT患者相较，哮喘发生率降低20.3%~27%，新致敏原发生率降低33.2% [13] [14]。

2.2. 淋巴结内免疫治疗

在T细胞和B细胞的分化发育过程中，T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)基因片段发生重新排列和组合，产生数量巨大、能识别特异性抗原的TCR和BCR，抗原呈递细胞将抗原呈递给大约107个T细胞和B细胞才能诱发免疫应答。变应原制剂为非颗粒抗原，SCIT将变应原制剂注射到皮下，注射剂量中仅有1/千至1/10万能够引流至淋巴结，这会影响免疫应答效果[15]。动物试验表明，直接将变应原制剂注射入淋巴结可以高效诱导CD8 T细胞反应，较SCIT增强106倍[16]。将等量99mTc标记的人免疫球蛋白直接注入小鼠的腹股沟淋巴结和腹股沟区皮下，1.5小时后检测两组的腹股沟淋巴结内抗原剂量，淋巴结组是皮下组的100倍，17小时后约10倍[17]。在人体淋巴结内和皮下注射放射性示踪蛋白有类似的结果[15]。并且淋巴结中几乎没有肥大细胞和嗜碱性粒细胞，因此ILIT引起潜在AE发生率更低[18-19]。此外，小鼠中淋巴内免疫诱导Th1依赖性IgG亚类应答比SCIT高10倍以上，同时增强IL-2、IL-4、IL-10和IFN-γ的分泌，总体上产生更强的Th1、Th2和Tregs反应，而所需的变应原剂量仅为皮下注射剂量的1/100，不仅减少变应原注射次数和剂量，而且提高了AIT的疗效和安全性[17]。由于淋巴结的感觉神经少，ILIT注射时，仅能感受刺入皮肤的感觉，因此，淋巴结内注射的疼痛与皮下注射的疼痛相当。且由于皮下淋巴结的皮质旁区是低回声，超声检查很容易定位，几分钟便能完成注射，这可以提高患者的依从性[20]。

Senti [20] 2000年首次进行ILIT临床试验，观察ILIT对蜜蜂毒过敏的疗效和安全性。第一组12名患者，注射3次，分别间隔14天，均未发生AE；第二组67名患者分两组，随机接受不同剂量的4次注射，均分别间隔28天，39名至少发生1次AE，考虑其中37名的AE与所用变应原制剂有关，其中轻度29例，中重度12例，不同剂量组发生AE的概率相似。上述79名患者，53人再次接受蜜蜂叮咬，与治疗前相比，III和IV级全身过敏反应减少69.8%。Senti [18]另将165名草花粉AR患者随机分为两组，SCIT组54例患者，32例完成3年的治疗，依从性59.25%；ILIT组58例患者，均接受了完整的治疗，即2个月、3次注射，依从性100%。在治疗的前4个月，SCIT组出现轻度AE 33.3% (18/54例)，重度AE 3.7% (2例/54例)；ILIT组轻度AE 10.3% (6/58例)。治疗前、治疗4个月、1年、3年后使用草花粉对所有患者进行鼻腔激发试验，治疗前，两组对草花粉的敏感浓度相似；治疗4个月后ILIT组引起鼻症状所需的花粉浓度增加约10倍，最大花粉耐受浓度明显升高，而SCIT组持续治疗1年后才明显升高；治疗3年后，两组最大花粉耐受浓度相似，表明ILIT诱导免疫耐受早于SCIT，两组免疫耐受持久性效果相当。2组不同时期的症状评分改善无显著差异。19年后，追踪随访上述患者[21]，无症状或鼻、眼部症状减轻者ILIT组76% (19/25例)，SCIT组79% (23/29例)，提示ILIT长期疗效与SCIT相当。在一项随机双盲ILIT试验中[22]，给猫毛过敏者分别淋巴结注射猫过敏原制剂和明矾盐水。实验组3次注射后，患者即可耐受猫皮屑提取物的鼻腔刺激，与小鼠试验结果相符[18]，实验组和对照组均未发生AE。治疗结束2个月后，猫过敏制剂组的鼻腔耐受性增加74倍，约是安慰剂组的25倍。同时实验组的猫皮屑特异性IgG4水平提高了5.66倍，可能与刺激Tregs反应有关。Hylander [19] [23]分别进行了一次ILIT与SCIT、两次ILIT与安慰剂的临床试验，ILIT组均未发生AE，SCIT组局部AE为71.43% (5/7例)。ILIT组视觉模拟量表评分改善较安慰剂改善显著。ILIT组治疗3个月后血清中特异性IgE水平下降趋势与SCIT组治疗3年后相似；治疗3个月后，ILIT组症状评分改善(5.5 ± 1.40分)与SCIT组改善(6.1 ± 0.30分)相当。

据报道，Witten [24]等人进行的草花粉AR患者ILIT治疗间隔周期为2周，结果显示患者症状和药物评分无明显改善。依据于免疫学，4周的间隔时间形成的T细胞和B细胞具有更高的亲和力，能更好地促进抗原特异性免疫反应的发生发展，因此国外ILIT开展至今，更多采用间隔4周进行淋巴结注射，多选择腹股沟淋巴结内[18] [19] [23] [25]。考虑到腹股沟淋巴结较为隐私，结合AR主要由颈部淋巴结途径引流变应原，颈部淋巴结与变应性鼻炎的可能免疫耐受机制关系更为密切。2019年关凯等[26]-[28]开始采用颈部淋巴结内注射，沿用了国外间隔4周3次注射的治疗周期，结果显示颈部淋巴结内免疫注射总疗效为75%，AE发生率2.78%~16.67%，同期SCIT的AE发生率为19.63%；ILIT组完成率96%，SCIT组完成率76%；治疗1年后ILIT组与SCIT组总症状评分(total system score, TSS)改善差异无统计学意义[ILIT组(18.0 ± 8.6)分，SCIT组(18.1 ± 8.8)分]，但3年的远期效果显示，ICLIT组的TSS评分较治疗前改善(10.3 ± 11.2)分，低于SCIT组的改善值(21.9 ± 11.0)分，差异有统计学意义。综上ILIT短期疗效与SCIT相当，长期疗效低于SCIT，注射次数少，治疗周期短，可以减轻患者经济压力，有效提高患者依从性。

2.3. 舌下免疫治疗

由于SCIT需要到医疗机构进行注射，有些患者因此拖延或中断治疗。1986年Scadding等人首次进行了为期3个月的尘螨舌下含服制剂临床观察[29]，20人参与，18例完成，13例患者因症状改善积极参与治疗，9例患者治疗后鼻吸气峰流量明显增加，鼻腔激发试验提示6例患者对过敏原的耐受力增强。SLIT主要通过舌下含服达到免疫治疗的作用，具体机制是过敏原与口腔上皮细胞结合后穿过黏膜，由树突状细胞(DC)捕获，24小时内DC携带处理加工后的过敏原到达引流淋巴结，激活抗体IgG和IgA，阻止IgE-过敏原复合体与B细胞和DC结合，触发免疫耐受机制，从而改善过敏症状[30] [31]。更多学者进行临床试验证实了SLIT的有效性[32]，并得出SLIT的最佳治疗周期是3~4年。SLIT的长期疗效也得到了证实[32] [33]，观察SLIT治疗结束后患者的变化，证实即使SLIT治疗结束，仍能继续下调过敏反应，减轻患者症状。1998年SLIT被提及是SCIT可能的替代治疗方案，2009年世界卫生组织、世界过敏组织正式接受SLIT [34]。在SLIT的临床试验中，明确证实对单一致敏原和多致敏原患者[35]同样有效，不仅针对于AR患者，对于过敏性哮喘患者[36]也能有很好的疗效。由于SLIT在院外进行，众多学者进行了SLIT安全性的研究[31] [37]-[39]，SLIT的临床试验中未报道过严重AE，与SCIT相较，SLIT的AE体现在局部，如局部瘙痒、红肿，一经发现，及时应用抗过敏药物，即可处理。舌下免疫制剂主要有片剂、滴剂两种形式[30]。治疗期间，患者可自行在家用药，患者前6周每天用药并逐渐增加剂量浓度，第7周到达剂量维持期，相较于片剂，滴剂的临床用量更难掌控，通过测量剩余的用量来监测患者规律用药[39]。结合国内一些二者的临床随机对照试验显示[40] [41]，SLIT总体疗效低于SCIT 3%~5%，安全性高于SCIT约10%~15%，且基本不会发生全身AE，同时患者自行在家用药，可以显著减少就医次数，因此患者更容易完成3年疗程。也有研究指出，SCIT的起效时间比SLIT早[42]，因此有SLIT患者因起效时间晚而放弃治疗。综上SLIT免疫制剂片剂、滴剂用量的不可控性，虽保证了安全性，但可能是SLIT疗效低于SCIT的重要原因，因此需要保证SLIT和制剂使用的规范性，并严格监测患者治疗期间的规律用药。

3. 非特异性免疫治疗

AR的发病机制研究一直在不断深入，治疗方法的研究也得到了有效的进展。其中非特异性免疫治疗的研究进展逐渐丰富了AR治疗体系，并开拓了全新的治疗道路。非特异性免疫治疗主要包括单克隆抗体生物制剂、Toll样受体激动剂等，接下来主要阐述单克隆抗体生物制剂。

单克隆抗体生物制剂从作用机制分为抗IgE抗体、抗IL-5抗体、抗IL-4/13抗体制剂。抗IgE抗体制剂奥马珠单抗(omalizumab)通过血清游离IgE水平的降低以及肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的IgE结合受体(Fcε RI)的表达减少来发挥作用，结合AR的发病机制[1] [43]，可以有效控制症状。研究显示[44]，Omalizumab联合SCIT治疗过敏性哮喘后鼻炎VAS评分和FEV1改善明显优于单独SCIT，同时降低AE发生率约9%。IL-5在过敏性疾病，尤其是哮喘患者体内调节气道高反应中起关键作用，引起2型炎症，引发过敏症状[45] [46]。抗IL-5抗体通过阻断IL-5的信号传导，抑制IL-5与嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面受体结合，阻止2型炎症的发生，从而减轻症状。抗IL-5抗体制剂主要有美泊利珠单抗、瑞利珠单抗和贝那利珠单抗。抗IL-4/13抗体度普利尤单抗(dupilumab)通过结合IL-4和IL-13共享的IL-4Rα亚基来抑制IL-4和IL-13传导信号，抑制Th2细胞介导的炎症反应，减少肥大细胞的激活和炎性介质的释放，减轻特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)的症状[47]。研究显示[48]，AD伴AR患者接受dupilumab治疗4周后症状显著下降。

非特异性免疫治疗除了单克隆抗体生物制剂，还包括Toll样受体(TLRs)激动剂，通过诱导气道免疫反应向Th1分化阻止变应性气道疾病的进展[49]，也可做为免疫佐剂联合AIT治疗，有效增强治疗效果[50]。非特异性免疫治疗制剂均未明确作为AR治疗的批准用药，但从作用机制上来看，并结合AR的发病机制[1]，均能有效抑制2型炎症的发展，从而改善AR患者的症状，因此需要更多临床研究来支持此项猜想并证实其疗效。

4. 讨论与展望

综上所述，上文总结了AR的几种AIT方式以及研究进展，SCIT、SLIT发展至今，明确证实了疗效和安全性。ILIT的研究及应用时间尚短，许多学者证明了有效性和安全性，但所涉及试验的样本量仍太小，且国内外未统一治疗标准及剂量、注射次数和部位、标准制剂等，因此仍需要进行大样本临床试验来明确，并进一步证实ILIT有效性及安全性。结合三种AIT方式，影响选择的因素有年龄、就医时间、资金等方面，如从年龄方面来选择，SCIT通常在5岁以上的患者中开展，SLIT可以放宽到3岁，具体需遵循药品说明书中的年龄规定[1]，虽然已有儿童ILIT的相关临床试验，鉴于ILIT的不成熟性，建议成年患者选择ILIT；SCIT适用于所有可行免疫治疗的AR患者，对出现严重不良反应、无法频繁至医院等不能进行SCIT的患者，可考虑SLIT；对时间和资金紧张等不能进行SCIT、SLIT的患者，可考虑ILIT。AR的发病机制仍需不断探索研究，寻找关键性因子，以便研究出能根除病因的治疗方法，以期改善AR患者症状、提高生活质量。

NOTES

^*通讯作者。