1. 引言
糖尿病作为全球范围内高发的代谢性疾病，严重威胁人类健康。近年来，随着生活水平提升和生活方式的改变，糖尿病的发病率呈显著上升趋势。国际糖尿病联盟数据显示，我国糖尿病患者已超1.4亿，其中II型糖尿病占比超90%，且各年龄段人群II型糖尿病患病率自1980年以来持续攀升[1]。糖尿病发病机制复杂，涉及遗传、环境、免疫及神经内分泌等因素。内分泌系统作为维持机体代谢稳态的关键调节网络，在糖尿病发病进程中扮演核心角色。深入探究内分泌调控机制与糖尿病发病的分子关联，对揭示疾病本质、开发新型治疗方案至关重要。
从细胞与分子层面看，糖尿病发病与胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能障碍密切相关。I型糖尿病主要源于自身免疫反应介导的胰岛β细胞损伤，导致胰岛素绝对缺乏；II型糖尿病则以胰岛素抵抗为起始，伴随胰岛β细胞功能进行性衰退，胰岛素分泌相对不足[2]。在这一过程中，内分泌信号通路的异常激活或抑制，胰岛素信号通路、胰高血糖素信号通路及脂肪细胞因子信号通路等，干扰血糖稳态维持，导致疾病的发生。此外，NF-κB等转录因子，可调控多种炎症基因的表达。在糖尿病状态下，NF-κB被激活，促进炎症因子的转录和释放，进一步加重炎症反应和胰岛素抵抗。
神经内分泌免疫的失衡也在糖尿病发病中起关键作用。神经系统可以通过神经递质的释放来调节内分泌腺的激素分泌，其水平异常与糖尿病的发生发展及并发症密切相关[3]。去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质在调节血糖代谢、胰岛素分泌及胰岛细胞功能中发挥重要作用。高脂饮食可触发神经递质激增，直接影响肝脏脂肪酸释放，导致胰岛素抵抗和代谢紊乱，最终引发糖尿病。此外，神经递质失衡还参与糖尿病认知损害的病理过程，影响患者生活质量。
本文将围绕内分泌调控机制，从胰岛素分泌与作用、胰岛β细胞功能、神经内分泌免疫网络及基因调控等层面，系统剖析糖尿病发病的分子机制，并基于西医视角，阐述现有治疗方法的作用靶点与调控原理，旨在为糖尿病的精准诊疗提供理论依据。
2. 糖尿病发病机制的分子基础
2.1. I型糖尿病的自身免疫机制
I型糖尿病是一种自身免疫性疾病，免疫系统错误地攻击并破坏胰岛β细胞，导致胰岛素分泌绝对不足。NOD小鼠作为研究I型糖尿病的经典动物模型，展现出与人类I型糖尿病相似的病理特征[4]。在NOD小鼠模型中，T细胞介导的免疫反应是β细胞破坏的关键环节。CD4+ T细胞向THI型分化，大量分泌促炎因子，如INF-γ。这些促炎因子通过Fas/FasL通路诱导β细胞凋亡，使胰岛β细胞数量急剧减少。研究表明，NOD小鼠体内THI型细胞因子水平显著升高，伴随β细胞凋亡增加，血糖水平随之升高。
B细胞在I型糖尿病的自身免疫过程中也发挥重要作用。B细胞作为抗原递呈细胞，通过呈递自身抗原，激活T细胞，加速免疫攻击[5]。在I型糖尿病患者血液中，可检测到针对GAD65等自身抗原的特异性抗体，这些抗体与B细胞呈递的抗原相互作用，进一步加剧β细胞的损伤。陈思维等[6]研究显示，B细胞缺陷的NOD小鼠，其糖尿病发病率显著降低，提示B细胞在I型糖尿病发病中的关键作用。
2.2. II型糖尿病的胰岛素抵抗与β细胞功能障碍
II型糖尿病的发病主要与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍相关。胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的敏感性降低，胰岛素不能有效发挥作用[7]。在胰岛素信号通路中，胰岛素首先与胰岛素受体结合，激活受体酪氨酸激酶活性，使胰岛素受体底物(IRS)的酪氨酸位点磷酸化。随后，磷酸化的IRS激活下游的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B (Akt)通路，促进葡萄糖转运体GLUT4转位至细胞膜，从而摄取葡萄糖。然而，在II型糖尿病患者中，IRS蛋白丝氨酸磷酸化增加，抑制PI3K/Akt通路的激活，导致GLUT4转位障碍，葡萄糖摄取减少。李慧等[8]研究表明，肥胖的II型糖尿病患者脂肪组织中IRS-1的丝氨酸磷酸化水平显著升高，与胰岛素抵抗程度呈正相关。
长期的胰岛素抵抗使胰岛β细胞长期处于高负荷状态，导致β细胞功能逐渐衰退。高血糖环境是诱导β细胞凋亡的重要因素。长期高血糖通过线粒体途径激活Caspase-3，引发β细胞凋亡。高血糖还可诱导氧化应激，产生大量活性氧(ROS)，损伤β细胞的DNA、蛋白质和脂质，进一步加速β细胞凋亡。吴玉婷[9]等研究显示，在高糖培养的胰岛β细胞中，Caspase-3活性显著升高，β细胞凋亡率增加。
PAX4是胰岛β细胞发育过程中的关键基因。PAX4基因的突变或表达异常会影响胰岛β细胞的分化和成熟，使胰岛β细胞数量减少，胰岛素分泌能力下降，增加糖尿病的发病风险。葡萄糖转运蛋白2 (GLUT2)基因的突变或调控异常会影响胰岛β细胞对葡萄糖的摄取和感知。当GLUT2功能异常时，胰岛β细胞无法准确感知血糖水平的变化，从而不能及时调整胰岛素的分泌量，导致血糖调控失衡。
2.3. 神经递质假说与糖尿病认知损害
糖尿病患者常伴随认知功能损害，神经递质失衡在其中起重要作用。胆碱能系统是与认知功能密切相关的神经递质系统。在糖尿病大鼠模型中，海马区作为学习和记忆的关键脑区，其胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性下降，导致乙酰胆碱(ACh)合成减少；同时，乙酰胆碱酯酶(AChE)活性升高，加速ACh的水解，使ACh水平降低[10]。这种胆碱能系统失衡导致神经传递异常，进而损害认知功能。给予糖尿病小鼠胆碱酯酶抑制剂，抑制AChE活性，可改善其认知功能[11]。
谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)作为中枢神经系统中重要的兴奋性和抑制性神经递质，其代谢紊乱也参与糖尿病认知损害。糖尿病状态下，谷氨酸代谢异常，过度激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，引发兴奋性毒性，导致神经元损伤。GABA水平降低，削弱其对神经元的保护作用，进一步加重神经损伤。金政等通过研究[12]发现，糖尿病小鼠海马区谷氨酸水平升高，GABA水平降低，伴随神经元凋亡增加和认知功能下降。
2.4. 肠道菌群与糖尿病发生的相关性
肠道菌群通过代谢产物、炎症调控及肠–脑轴交互等多途径参与糖尿病的发生发展。短链脂肪酸(SCFAs)通过激活肠道受体促进GLP-1分泌，改善胰岛素敏感性，脱硫弧菌等有害菌产生的硫化氢则会抑制GLP-1并损伤β细胞功能；菌群失调导致肠道屏障破坏，脂多糖(LPS)入血触发慢性炎症，加剧胰岛素抵抗。降低血糖指标(如HbA1c)的关键策略包括膳食干预、补充益生菌及益生元以增强屏障功能、抑制炎症，或通过粪菌移植重建健康菌群。临床研究显示，菌群定向干预可显著改善血糖，例如联合益生菌与二甲双胍治疗使HbA1c下降更明显，菌群移植后患者胰岛素用量减少且糖化白蛋白降低34%。未来需深入解析特定菌株作用机制，并开发基于菌群特征的个性化治疗方案以优化糖尿病管理。
3. 西医治疗方法的分子机制与实验依据
3.1. 药物治疗
3.1.1. 双胍类药物(以二甲双胍为例)
二甲双胍作为双胍类药物的代表，可抑制肝脏糖异生，激活AMPK通路促进肌肉葡萄糖摄取，同时减少肠道葡萄糖吸收，广泛应用于II型糖尿病的治疗。在肝脏中，二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链复合物I，降低细胞内ATP水平，激活AMPK。激活的AMPK磷酸化下游靶点，抑制糖异生关键酶的活性，如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)，从而减少肝脏葡萄糖输出。沈文清等[13]的研究表明，二甲双胍可显著降低肝脏糖异生速率，减少内源性葡萄糖生成。
在肌肉组织中，二甲双胍激活AMPK通路，促进葡萄糖转运体GLUT4转位至细胞膜，增加肌肉对葡萄糖的摄取。LogieL等[14]通过AMPK敲除小鼠模型证实，二甲双胍的降糖效果依赖AMPK活性。在该研究中，给予野生型小鼠二甲双胍后，其血糖水平显著降低，肌肉葡萄糖摄取增加；而AMPK敲除小鼠在给予二甲双胍后，血糖降低和葡萄糖摄取增加的效应消失，表明AMPK在二甲双胍作用机制中的关键作用。此外，二甲双胍还可通过抑制肠道葡萄糖转运体SGLT1，减少肠道葡萄糖吸收。
3.1.2. GLP-1受体激动剂(如利拉鲁肽)
GLP-1受体激动剂是一类新型降糖药物，以利拉鲁肽为代表。其作用机制主要是增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，并延缓胃排空。利拉鲁肽与胰岛β细胞表面的GLP-1受体结合，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平升高，进而激活蛋白激酶A (PKA)。PKA通过多种途径促进胰岛素分泌，包括增强电压门控钙通道活性，增加钙离子内流，以及调节胰岛素分泌相关基因的表达。同时，利拉鲁肽抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，减少肝脏葡萄糖输出。GLP-1受体激动剂可显著降低II型糖尿病患者的血糖水平，改善血糖控制。
临床研究进一步证实了利拉鲁肽的治疗效果。孟桂莲[15]开展的研究表明，利拉鲁肽可显著降低心血管事件风险。该研究纳入了80名II型糖尿病且伴有心血管疾病或心血管疾病高风险的患者，随机分为利拉鲁肽组和安慰剂组，随访3.5~5年。结果显示，利拉鲁肽组主要心血管事件的发生率显著低于安慰剂组，表明利拉鲁肽不仅能有效控制血糖，还具有心血管保护作用。
3.1.3. SGLT2抑制剂(以达格列净为例)
钠–葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂达格列净通过特异性抑制肾脏近端小管SGLT2蛋白，这种渗透性利尿作用在降低血糖的同时减少血容量负荷。分子机制研究显示，达格列净可通过激活骨骼肌AMPK通路促进脂肪酸氧化并减少内脏脂肪堆积，同时在心肌细胞中抑制mPTP开放以减少氧化应激诱导的凋亡，并通过提高一氧化氮生物利用度改善内皮功能。DECLARE-TIMI58试验证实其可使2型糖尿病患者心血管死亡风险降低17%、心力衰竭住院风险下降27%，这种获益可能与其通过酮体代谢提高心肌效率、抑制TGF-β/Smad通路减轻心肌纤维化及降低IL-6等炎症因子水平有关。王一丹等联合用药[16]的研究表明，达格列净与二甲双胍联用可使HbA1c额外降低0.5%~0.7%且不增加低血糖风险，两者分别通过减少血糖负荷和激活AMPK通路形成互补效应。尽管该类药物存在泌尿生殖系统感染风险，但近年研究提示其在非糖尿病代谢性疾病中可能具有潜在应用价值。
3.1.4. Tzield注射液
Tzield是一种抗CD3单克隆抗体，主要通过与T细胞表面的CD3抗原结合，调节免疫系统的功能。通过靶向CD3分子，选择性抑制过度活化的自身反应性T细胞，扩增调节性T细胞，重塑CD4⁺/CD8⁺ T细胞平衡，减轻胰岛炎症和β细胞破坏，最终延缓1型糖尿病的进展[17]。
3.2. 饮食与运动疗法
饮食与运动疗法是糖尿病治疗的基础，通过改善生活方式，调节血糖代谢。低碳水化合物饮食可减少血糖波动，改善胰岛素敏感性。低碳水化合物饮食可显著降低II型糖尿病患者的糖化血红蛋白水平，改善血糖控制。低碳水化合物饮食通过减少碳水化合物的摄入，降低餐后血糖峰值，减少胰岛素分泌需求，从而减轻胰岛β细胞负担。长期坚持低碳水化合物饮食还可增加脂肪氧化供能，减少脂肪堆积，改善胰岛素抵抗。
有氧运动在糖尿病治疗中也具有重要作用，可激活PPARγ通路，促进脂肪代谢，增强骨骼肌GLUT4表达。Booth等[18]研究表明，长期有氧运动可显著提高2型糖尿病患者的胰岛素敏感性，改善血糖控制。在有氧运动过程中，肌肉收缩激活AMPK，进而激活PPAR通路。PPARγ调节脂肪代谢相关基因的表达，促进脂肪酸氧化，减少脂肪堆积。有氧运动还可增加骨骼肌GLUT4的表达，提高肌肉对葡萄糖的摄取和利用能力。研究显示，有氧运动后，骨骼肌GLUT4蛋白表达水平显著升高，葡萄糖摄取增加。
4. 总结
糖尿病作为一种复杂的代谢性疾病，其发病机制涉及多个层面的分子事件。I型糖尿病主要由自身免疫反应介导的胰岛β细胞破坏所致，II型糖尿病则以胰岛素抵抗和β细胞功能障碍为核心特征。西医治疗糖尿病的方法多样，药物治疗如二甲双胍和GLP-1受体激动剂，通过调节糖代谢相关信号通路，降低血糖水平，改善胰岛素敏感性；饮食与运动疗法则从生活方式干预的角度，调节血糖代谢，减轻胰岛β细胞负担。这些治疗方法均有坚实的分子机制和实验依据支撑。未来，糖尿病研究可进一步探索神经递质与内分泌系统的交互作用，以及肠道菌群、脂肪细胞因子等其他因素在糖尿病发病中的作用，为开发新型治疗策略提供理论依据。同时，结合基因编码、纳米技术等前沿技术，有望实现糖尿病的精准治疗，提高患者的生活质量。
NOTES
*通讯作者。