全身免疫炎症指数对冠心病发生发展的预测价值

The Predictive Value of Systemic Immune Inflammatory Index for the Occurrence and Development of Coronary Heart Disease

摘要: 冠心病(Coronary Artery Disease, CAD)是全世界范围内发病率和死亡率均居首位的心血管疾病。近年来，冠心病的疾病负担在全球范围内显著上升，严重影响着人类的健康。冠心病其本质是一种炎症性疾病，许多炎症标志物被报道与冠心病有关。据国内外相关研究，免疫反应在冠心病的发生发展过程中也发挥着必不可少的作用。全身免疫炎症指数(Systemic Immune Inflammation Index, SII)能反映机体炎症及免疫状态的一个新型炎症指标，多项研究表明其可能与冠心病的发生、发展及预后密切相关。本文旨在从SII在预测冠心病发生发展中的价值，以及其在引发冠心病中的作用机制着手，为SII在未来冠心病的预防和治疗中提供理论支持。

Abstract: Coronary Artery Disease (CAD) is the cardiovascular disease with the highest incidence rate and mortality in the world. In recent years, the disease burden of coronary heart disease has significantly increased globally, seriously affecting human health. Coronary heart disease is essentially an inflammatory disease, and many inflammatory markers have been reported to be associated with coronary heart disease. According to relevant research at home and abroad, immune response also plays an essential role in the occurrence and development of coronary heart disease. The Systemic Immune Inflammation Index (SII) is a novel inflammatory indicator that reflects the inflammatory and immune status of the body. Multiple studies have shown that it may be closely related to the occurrence, development, and prognosis of coronary heart disease. This article aims to provide theoretical support for the future prevention and treatment of coronary heart disease by starting from the value of SII in predicting the occurrence and development of coronary heart disease, as well as its mechanism of action in triggering coronary heart disease.

1. 引言

冠心病是一种缺血性心血管疾病，是常见的慢性病之一，其发病率和死亡率均在众多疾病中位居前列[1]。该疾病通常是由冠状动脉发生粥样硬化或功能性改变，导致冠脉管腔狭窄甚至闭塞，引起心肌细胞缺血坏死。冠心病通常发生在老年人群中，但近年来，随着对冠心病研究的深入，发现其发病率逐年上升且有年轻化趋势，对人类健康构成严重威胁，并给全球带来沉重的经济负担。冠心病作为一种慢性炎症性疾病，炎症反应在冠状动脉粥样硬化的发生、发展中发挥着独特的作用，因此，以炎症反应为切入点开展冠心病的相关研究具有至关重要的意义。研究已证实，多种炎症反应物质及免疫状态与冠心病的严重程度和预后密切相关。因此，探索一个能够反映炎症和免疫状态的简易临床指标，对CAD的早期诊断和预后评估具有重要意义。Hu [2]等研究者在2014年首次提出系统免疫炎症指数SII，这一新型炎症指标融合了淋巴细胞、中性粒细胞及血小板的计数，全面且有效地反映出机体的炎症状态及全身免疫状况。目前国内外就SII和冠心病的关系的相关研究较少，本文旨在综述SII在CAD的发生发展相关的临床研究以及其在冠心病发病机制中的作用，为SII在CAD诊治中的应用提供一定的理论依据。

2. SII的发现及计算

临床上，目前用来检测冠状动脉病变程度的方法，主要为冠状动脉造影或冠脉CT血管成像。它们均具有一定侵入性及放射性，且不易操作。因此，寻找一种快速、无创性的方法评估冠心病患者疾病发生发展程度的方法，意义重大。炎症生物标志物一直是冠心病患者冠状动脉狭窄程度及不良心血管事件预后的深入研究的方向。据最新研究，秋水仙碱和卡那单抗能够降低心血管事件的发生率[3]，使炎症反应在心血管事件中的作用重新引起广泛关注。研究证实多种炎症反应物质和炎症细胞与CAD的严重程度和预后有着密切关系[4] [5]。一些实验室参数，如血小板与淋巴细胞比率(NLR)，血小板与淋巴细胞比率(PLR)和(单核细胞与淋巴细胞比率) (MLR)，已被证实可以作为识别早期CAD发生和预测不良心血管事件的有效工具[6]。然而，这些指标未能充分考虑机体炎症反应和全身免疫状态，存在一定局限性。因此，Ｈｕ等人[2]将淋巴细胞、中性粒细胞和血小板三者联系起来，提出SII的概念。SII作为一种全新的炎症生物学指标，能够综合考虑炎症和免疫水平，为评估宿主的炎症状态与免疫状态之间的平衡提供了新的视角。其计算公式为：SII = (P × N)/L，其中P代表血小板计数、N代表中性粒细胞计数、L代表淋巴细胞计数。SII最初在肿瘤学背景下讨论，反映肝癌切除术后患者的预测价值[2]。近些年来，在冠心病的临床研究领域也取得了显著进展。

3. SII对冠心病的研究进展

CAD是一种临床上常见的慢性炎症性疾病，不同的CAD患者的冠状动脉狭窄程度各异[7]。因此，对冠心病患者冠状动脉狭窄程度的有效评估是延缓冠心病进展和改善患者预后的关键策略。多项研究显示，SII与冠心病患者冠状动脉病变程度存在一定相关性。国内闵轩等人进行了一项回顾性研究，该研究纳入了6046例CAD患者。根据Gensini评分三分位数将患者分为：低值组(<11分，2011例)、中值组(11~38分，2018例)高值组(>38分，2017例)，研究结果显示SII与Gensini评分之间存在显著的独立正相关性，表明SII可作为评估冠状动脉狭窄严重程度的一个独立危险因素[8]。在Ye [9]等的研究中，通过对395例接受冠脉造影的患者进行研究，当SII的截断值设定为439.44 × 109/L时，预测CHD严重程度的能力最强。此外，研究者根据 Gensini评分将CHD患者分为轻度和重度冠状动脉狭窄组，并分析了非CHD、轻度和重度动脉粥样硬化组患者的SII的水平。发现当SII的截断值为652.83 × 109/L时，预测冠状动脉严重狭窄的能力最高。表明SII可以作为一种炎症生物标志物，有效预测CHD的发生及其冠状动脉的严重程度。Candemir等人[10]的一项研究共纳入了669例接受冠状动脉造影的患者，根据SYNTAX评分结果将患者分为低危、中危、高危组，研究发现高危组患者往往具有较高的SII水平。这一研究表明，SII可能是一个用于评估冠心病患者的冠脉病变严重程度的有效临床指标。血流储备分数(FFR)可确定冠状动脉内病变的血流动力学严重程度。一项研究[11]共纳入了207例接受FFR测量的CAD患者，分别计算NLR、PLR和SII水平。结果表明，当SII的临界值为620 × 109/L时，其能够预测血流动力学上的显著狭窄，灵敏度和特异度分别为78.4%和64.0%。表明SII是可以独立预测通过FFR检测到的功能性冠状动脉狭窄，且预测能力优于NLR和PLR。随着研究的不断深入，发现SII不仅与冠状动脉狭窄的严重程度紧密联系，同时它也是一项用来预测CAD患者死亡率以及主要不良心血管事件(MACE)的关键指标[12]。一项回顾性研究，通过对5602例接受经皮冠状动脉介入术(PCI)术后的CAD患者进行分析，发现较高的SII也与主要不良心血管事件(MACE)密切相关。该研究证实，SII是一个易于测量且实用的指标，可用于识别PCI术后高危的CAD患者[13]。一项研究纳入了711例接受PCI的CAD患者[14]，随访3年全因死亡率和主要心脑血管不良事件(MACCE)，K-M曲线分析显示SII评分较高的患者生存率较低，这也预测了住院和长期(3年)结局(死亡率高和MACEE事件发生风险高)。此外，在多变量分析中，SII显示出对住院死亡率的独立预测能力，表明其可能是预测接受PCI的CAD患者不良心血管事件的一个潜在指标。由此可见，高SII水平与CAD的发生、冠状动脉重度狭窄及PCI术后患者不良预后相关。

4. SII导致冠状动脉粥样硬化的机制

动脉粥样硬化(aherosclerosis, AS)的本质是由多种因素共同引起的动脉管壁的炎症反应，是冠心病的主要病理基础[15]，易发于血流不稳定的动脉弯曲和分支开口处。大量证据表明，AS一直伴随着炎症反应，免疫机制与代谢因素相互作用，从而启动和激活AS病变[16]。AS的发生发展伴随着多种炎症细胞的聚集，其中出现频率最高的是中性粒细胞、血小板和淋巴细胞[17]。中性粒细胞、淋巴细胞和血小板三者共同组成了SII，通过探讨三种免疫细胞分别导致AS的机制，间接阐明SII与AS密切相关的机制，以下是中性粒细胞、淋巴细胞和血小板导致AS的可能机制。

4.1. 中性粒细胞导致AS的机制

中性粒细胞是最丰富的循环免疫细胞，在人体遭受细菌入侵时发挥着至关重要的作用。在正常情况下，中性粒细胞吞噬坏死细胞，减少坏死细胞吸引更多的免疫细胞，与此同时产生分解素和保护素，促进坏死组织的分解和正常组织的修复[18]。随着不断的深入研究，中性粒细胞贯穿AS病变的全过程，包括AS斑块形成期、进展期，破裂期及破裂后血栓形成期[19]。活化的中性粒细胞向细胞外释放一种物质，即中性粒细胞胞外陷阱网(neutrophil extracellular traps, NETs)，在AS斑块的全过程中发挥着奇特的作用[20]。NETs中的抗菌肽LL-37通过诱导内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)和细胞间黏附分子1 (ICAM-1)，吸引巨噬细胞聚集，并促进巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)转化为泡沫细胞的形成，加速AS的形成[21] [22]。NETs能够激活病变中的类浆树突状细胞(pDCs)，引发I型干扰素(IFN-I)大量合成和释放，IFN-I可能通过以下机制促进动脉粥样硬化：① 增强炎症反应：IFN-I一方面激活CD4 + T细胞产生干扰素-γ (IFN-γ)，通过TNF配体诱导的凋亡途径杀伤血管平滑肌细胞，降低斑块稳定性[23]。② 促进细胞聚集：IFN-I另一方面又可增强内皮细胞与巨噬细胞的粘附，促进中性粒细胞和巨噬细胞向病变部位聚集，加速AS斑块进展[24]。NETs激活斑块内的pDCs，导致IFN-I的大量释放。IFN-I通过多种途径加剧炎症反应，增加斑块负荷，同时减少胶原蛋白的沉积，从而恶化斑块内环境，导致动脉粥样硬化斑块的不稳定性，最终导致斑块破裂[25]。动脉粥样硬化易损斑块破裂后，会暴露内皮下成分，引发血小板的活化和聚集。活化的血小板释放趋化因子异聚体，进一步刺激中性粒细胞释放更多的NETs [26]。这些NETs能够进一步活化血小板，形成一个恶性循环，导致血小板聚集加剧，血栓形成。总之，从早期内皮细胞功能障碍到AS的形成和斑块破裂，中性粒细胞在整个过程中发挥着重要作用。

4.2. 淋巴细胞导致AS的机制

研究表明，AS是一种与自身免疫因素相关的慢性炎症性疾病。淋巴细胞计数的增加或减少都与AS的发生发展相关联[27] [28]。揭示免疫系统在AS中的发挥着关键作用[29]。淋巴细胞主要分为T淋巴细胞与B淋巴细胞，T细胞在细胞免疫中起着独特作用，其种类繁多，主要包含CD4 + T细胞、CD8 + T细胞、自然杀伤(NK) T细胞和辅助T细胞等，它们通过分泌促炎细胞因子或抗炎细胞因子，调控AS的发生发展[30]。CD4 + T细胞作为人体免疫系统的关键组成部分，通过接收共刺激信号和细胞因子分化为不同的T细胞亚群，转化后形成的T细胞亚群再以分泌细胞因子和趋化因子激活和募集靶细胞的方式促炎或抗炎[31]，加速或抑制AS进展。在AS斑块中，Th1细胞是最核心的CD4+T细胞亚群，能够分泌干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等促炎细胞因子。IFN-γ可通过以下机制促进AS进展：① 促进Th1细胞汇聚：IFN-γ可以上调趋化因子(CXC)表达，CXC与Th1细胞表面受体(CXCR3)相结合，从而促使Th1细胞向斑块部位募集并定位。促进Th1细胞募集和定位至斑块部位[32]。② 降低斑块稳定性：抑制血管平滑肌细胞增殖，降解细胞外基质，并诱导巨噬细胞和血管细胞释放基质金属蛋白酶(MMP)，从而增加斑块破裂形成血栓的可能性，使斑块破裂的风险大大提高[33]。③ 促进泡沫细胞形成：上调乙酰辅酶A和乙酰转移酶1的表达，同时下调ATP结合盒转运蛋白A1表达，导致细胞内胆固醇堆积，引发慢性炎症反应，这一机制可能会导致斑块破裂和血栓形成，进一步推动AS的进展[34] [35]。CD8 + T细胞是先天免疫和适应性免疫防御体系的核心细胞，发现其在动脉粥样硬化中一方面发挥促进作用，CD8 + T细胞释放穿孔素与颗粒酶，诱导巨噬细胞、血管平滑肌及内皮细胞凋亡，促使AS斑块坏死核心扩大、纤维帽受损，加剧斑块不稳定性[36]。此外，CD8 + T细胞可以分泌细胞因子TNF-α和IFN-γ，加速炎症反应，发挥促动脉粥样硬化作用[37]。另一方面发挥抗AS的作用，CD8+T细胞可通过减少巨噬细胞和Th1细胞的含量，使动脉粥样硬化斑块中活化树突状细胞数量下降，抑制巨噬细胞的免疫活性，并抑制CD4 + T细胞转化为Th17细胞，发挥抗动脉粥样硬化的作用[38]。各B细胞亚群对AS的发生发展作用不同。其中的B1细胞和边缘区B细胞具有减少动脉粥样硬化发生发展的风险，然而，滤泡B细胞可以加速动脉粥样硬化的形成[39]。

4.3. 血小板导致AS的机制

血小板参与血栓形成，血液凝固，维持血管完整性及血管内皮修复等生理及病理过程。血小板活化后可增加表面膜受体的表达，通过脱颗粒，将多种活性物质释放到血液中，参与动脉粥样硬化斑块的形成和加快易损斑块的破裂[40] [41]。血小板活化后，其膜表面表达P-选择素及共刺激分子CD40L增加，介导血小板、白细胞与内皮细胞之间的相互作用，促进炎症反应，加速AS的形成[42] [43]。血小板表面的P-选择素与白细胞的P选择素糖蛋白配体1 (PSGL-1)结合后形成血小板–白细胞聚集体小体(platelet-leukocyte aggregates, PLA)。新形成的PLA可增加白细胞和内皮细胞表面黏附分子的表达，增强白细胞的迁移能力；另外，活化的血小板释放趋化因子和细胞因子，诱导单核细胞趋化至血管壁炎症区域，并分化为巨噬细胞，加速AS的形成[44]。此外，膜表面的CD40L诱导内皮细胞分泌白介素-8 (IL-8)、单核细胞趋化因子-1 (MCP-1)，增加黏附分子的表达，从而增强白细胞、血小板对内皮细胞的黏附。同时，CD40L还促进PLA的形成，加速白细胞活化并通过MCP-1募集至血管壁，加速AS的进程[45]。进一步促进AS的发展。总之，血小板在炎症、免疫和血栓形成之间起到了桥梁作用。

5. 结论与展望

目前，对SII的研究已从最开始的肿瘤领域延伸到心血管领域，并且在心血管领域彰显出了独特的价值。SII可作为一项独立的生物标志物，在冠心病及其严重冠状动脉狭窄检测及预后方面，SII展现出更为出色的预测效能。然而，现阶段关于SII与冠心病方面的研究数量有效。因此有必要在冠心病领域开展大规模、多中心研究，对多种炎症标志物展开更为全面的比较，并从多个途径进行评估。在现有基于危险因素评估冠心病的基础上，进一步开展更多关于全身免疫炎症指数与冠心病关联性的研究，探寻SII预测冠心病早期发病的依据，拓展SII在冠心病治疗中的应用价值。与此同时，还需关注SII在某一类心血管疾病中的动态变化情况，实施动态监测或许能够更为全面地反映疾病状态。

基金项目

山东省自然科学基金(ZR2024MH098)；山东省中医药科技项目重点项目(Z-2022081)。

NOTES

^*通讯作者。