关于子宫内膜异位症发病机制的研究进展

Progress of Research on the Pathogenesis of Endometriosis

摘要: 子宫内膜异位症(Endometriosis, EMS)是一种以子宫内膜组织异位生长为特征的复杂疾病，其机制涉及异位内膜的存活、侵袭及免疫微环境失衡。经典理论(经血逆流、良性转移)难以解释腹膜外病灶，而体腔化生及胚胎休止理论则从苗勒管发育异常角度提供补充。近年研究聚焦于免疫微环境失调，中性粒细胞、巨噬细胞及NK细胞功能异常通过炎症反应、血管生成及神经敏化促进疾病进展；干细胞理论指出子宫内膜或骨髓来源的干细胞经逆流或循环系统迁移至异位部位，分化为病变组织，为深部及腹膜外病灶提供新解释。内分泌失衡与表观遗传调控协同驱动异位内膜增殖。MicroRNAs通过靶向PTEN等基因调节血管生成，而肠道菌群失调可能经免疫及雌激素轴加剧病理进程。铁死亡在清除异位细胞与诱导纤维化间呈现双向作用，环境因素(二噁英、生活方式)亦参与调控。EMS的发病机制呈现出多因素交互的病理网络，未来需整合分子机制与临床转化，继续探索新型病理生理机制及治疗策略。

Abstract: Endometriosis (EMS) is a complex disease characterized by ectopic growth of endometrial tissue, and its mechanism involves survival, invasion and imbalance of the immune microenvironment of the ectopic endometrium. Classical theories (retrograde menstrual flow, benign metastasis) are difficult to explain the extraperitoneal foci, while somatic chemotaxis and embryonic resting theories provide complementary perspectives in terms of abnormal mullerian duct development. Recent studies have focused on dysregulation of the immune microenvironment, with abnormalities in neutrophil, macrophage, and NK cell function contributing to disease progression through inflammatory responses, angiogenesis, and neural sensitization. Stem cell theory suggests that endometrial or bone marrow-derived stem cells migrate via the retrograde flow or circulatory system to ectopic sites, where they can differentiate into diseased tissues, providing new explanations for deep and extraperitoneal lesions. Endocrine imbalance and epigenetic regulation synergistically drive ectopic endothelial proliferation. microRNAs regulate angiogenesis by targeting genes such as PTEN, and intestinal dysbiosis may exacerbate the pathologic process via the immune and estrogenic axes. The pathogenesis of EMS is characterized by a multifactorial pathological network, and the integration of molecular mechanisms and clinical translation is needed to explore novel pathophysiological mechanisms and therapeutic strategies.

1. EMS可能的机制

1.1. 经血逆流理论

由Sampson于1925年首次提出。该理论认为月经血通过输卵管逆流进入盆腔，导致子宫内膜细胞在异常位置生长。Sampson通过在经期进行子宫切除术，证实了月经组织有时会沿输卵管逆行，尤其在子宫发生病变时更为显著[1]。Thomas等人回顾了许多女性和狒狒的研究数据，支持了月经逆行导致EMS的形成机制[2]。尽管逆行月经理论在解释盆腔内浅表性子宫内膜异位症方面得到广泛认可，但它难以充分阐释远离盆腔的异位病灶，如深部浸润性子宫内膜异位症或腹腔外病变。

1.2. 良性转移理论

Sampson在1927年提出了EMS的良性转移理论，假设子宫内膜组织能通过淋巴或血管系统扩散至如肺部或淋巴结等远处部位。研究发现在经期切除的子宫中，子宫壁静脉和静脉窦血液内存在子宫内膜组织碎片，且这些血管中有子宫内膜组织的多发栓塞或转移样生长。进一步对经期切除的子宫进行连续切片研究，显示月经血携带的子宫内膜组织碎片可能进入静脉循环在远离原发病灶的位置发生转移性生长；同时，这些碎片也可能从任何来源逃逸至腹腔，从而导致腹膜子宫内膜异位症[3]。这一理论能解释远距离病灶的形成，但具体机制尚不完全明确，需进一步证据支持。

1.3. 免疫失调

免疫失调是EMS的主要机制之一，涉及细胞增殖和浸润。研究指出中性粒细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、肥大细胞等多种免疫细胞均参与其中[4]。这一理论通过解释免疫系统在疾病中的作用，为EMS的治疗提供了新的视角，但具体的免疫机制需进一步深入研究。

1.3.1. 中性粒细胞

中性粒细胞作为免疫防御的第一道防线，其中人中性粒细胞肽1-3 (HNP 1-3)属于防御素家族，在先天免疫中起重要作用，并参与各种炎症反应；而EMS的发生与细胞介导的免疫功能异常有关，且可能伴随自身免疫现象[5]。在EMS的早期，中性粒细胞和巨噬细胞的浸润可能与异位组织的存活和新生血管生成有关[6]。Masashi等人通过建立小鼠模型检测中性粒细胞耗竭对EMS病变的影响，发现早期减少中性粒细胞能显著降低EMS病变数量和总重量，并且能够防止病变形成，表明了中性粒细胞在EMS初始发展阶段起至关重要[4]。

1.3.2. 巨噬细胞及肥大细胞

巨噬细胞通过向T细胞提呈抗原并释放细胞因子激活其他细胞从而启动炎症过程，对EMS病变的粘附、增殖、新生血管形成及神经支配起关键作用[7]。巨噬细胞还参与神经致敏，导致EMS患者疼痛；Rachel通过小鼠模型证实，巨噬细胞存在于盆腔及EMS的病变中，并在中枢神经系统痛觉过敏的建立中起关键作用[8]。肥大细胞是能与感觉神经相互作用介导疼痛的一种免疫细胞；毛心齐等人综述了它通过炎症、血管生成、神经生长及外周和中枢神经敏化等途径，参与EMS疼痛机制[9]。

1.3.3. 自然杀伤细胞(NK细胞)

NK细胞与其他免疫细胞共同作用于子宫内膜异位组织，NK细胞在EMS患者的外周血及腹腔液中被抑制，使其活性降低。这解释了子宫内膜组织如何在免疫系统作用下持续种植并存在于盆腹腔中，也暗示NK细胞功能障碍是其发病机制的一部分[10] [11]。但目前大多数研究发现NK细胞的数量在正常女性与EMS患者中并无显著差异[12]。

1.4. 体腔化生

Robert于1924年首次提出EMS可能起源于腔上皮的假设[13]。哺乳动物的雌性生殖道由起源于腔上皮苗勒管发育而来，在发育过程中苗勒管从由均匀上皮和周围间充质组成的简单管子，分化为输卵管、子宫、子宫颈和阴道等几个不同器官[14]。因此，对于接受睾丸局部、完全切除术和长期高剂量雌激素治疗的老年男性前列腺癌患者发生EMS [15]以及子宫和阴道上部先天性发育不全而没有功能子宫内膜的Rokitansky-KusterHauser综合征患者来说，体腔化生理论提供了最合理的解释[16]。

1.5. 胚胎休止理论

该理论与化生理论相似，认为苗勒管残余的胚胎细胞在特定刺激下能分化为子宫内膜，从而引起子宫内膜异位症的发生[17]。该理论提出在青春期前处于休眠状态的胚胎细胞，但在特定刺激下会发展为子宫内膜异位症病变[18]。有学者对不同胎龄的女性胎儿进行尸检，发现4例胎儿的子宫内膜结构位于子宫腔外，且出现在女性子宫内膜异位症的常见部位[19]。由于Wolffian导管也含有胚胎细胞，因此这一胚胎休止理论同样能解释男性患者发生EMS的现象。例如，一位前列腺癌男性患者在接受根治手术并长期服用雌激素治疗11年后，被诊断为“EMS”[20]。

1.6. 子宫内膜干细胞募集理论

干细胞在胚胎发育后保持未分化状态，通过自我更新或不对称分裂产生相同的子细胞，并在细胞衰亡和组织受损时起到补充和再生作用，对维持器官和组织的结构及功能至关重要[21]。子宫内膜的再生依赖于上皮再生、血管生成和基质细胞增殖。研究证实子宫内膜干细胞主要存在于基底层，并在特定激素变化下产生祖细胞，这些祖细胞在特定微环境中可分化为上皮、间充质和血管干细胞[22]。上皮干细胞位于基底层及功能层，高增殖特性使其能再生脱落的子宫内膜细胞；间充质干细胞类似骨髓间充质干细胞，位于基底和功能血管周围，产生功能肌基质[21]；血管干细胞则具有成体干细胞特性，参与组织重建[23]。这些干细胞群可通过月经逆流、淋巴和血管运输、直接迁移和侵袭或多种方式结合，导致子宫内膜异位病灶形成[17]。有研究者通过建立模型发现子宫内膜干细胞或祖细胞可月经逆行植入异位器官组织表面。并且位于功能层的干细胞或祖细胞经期后可能留在子宫腔，再次植入异位内膜[21]，为子宫内膜异位症提供了额外植入机制。干细胞所致EMS发生的第二种机制是在女性生殖器官发育分化过程中，异常细胞迁移与Wnt和Hox基因异常表达有关[24]。子宫内膜干细胞可能在月经期被动进入血管淋巴间隙及循环系统，移动至异位组织并粘附形成病灶。这些机制既符合月经逆行理论，又能解释深部子宫内膜异位症和腹腔外异位病灶[25]。至今，已提出多种子宫内膜异位症发病机制，但无一能完全解释所有类型。对子宫内膜干细胞的研究证实了其导致病变发生的潜在可能。

1.7. 骨髓干细胞理论

骨髓作为子宫内膜细胞的外源来源[22]。Hugh博士2004年的研究发现，骨髓移植患者的子宫内膜样本中含有来自骨髓供体的子宫内膜上皮和基质细胞[26]。同时在Lacz转基因小鼠的骨髓移植实验中进一步证明了非子宫来源的干细胞能在异位子宫移植中生成子宫内膜细胞[27]。这一发现提示异位干细胞移植可能是EMS的一种新发病机制，尤其能解释腹膜外子宫内膜异位症的发生，但具体作用机理尚需深入研究。

1.8. 内分泌系统失调

EMS是一种依赖激素的慢性炎性疾病，其发病机制中内分泌系统起着关键作用。雌激素与孕激素在育龄期女性的正常子宫内膜中的信号传导机制受严格调控，以维持正常月经周期，并支持胚胎着床及妊娠发育[28]。然而，激素平衡的失控、激素所依赖的信号传导机制的破坏或异常炎症会导致雌激素依赖优势和孕激素抵抗，从而导致EMS的发生。

HIF-1α作为一种重要的调控因子，参与肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，同时HIF-1α的表达对子宫内膜细胞的增殖和迁移至关重要。因此雌激素通过抑制HIF-1α的表达，增强了子宫内膜异位细胞的侵袭性和迁移能力，从而导致EMS的发生[29]。E₂通过ESR₁和ESR₂两种受体发挥作用，其中ESR₂异常升高显著增加了COX-2表达、PGE₂合成以及巨噬细胞生成，而这些常见的炎症因子及细胞，会促进EMS的炎症和病变侵袭[30] [31]。

孕激素主要通过PGR两种配体(PR-A、PR-B)的表达调节子宫内膜的生长和功能，从而作为病变组织的植入及正常妊娠所需内膜环境的基础[32]。文献表明PR-B表达的减弱或缺失，使PGR在子宫内膜异位病变中的表达异常，而PGR表达异常被认为是孕激素抵抗的一个原因[33]。孕激素抵抗可能导致异位病变增殖和子宫内膜非容受性。孕激素耐药机制的明确使逆转孕激素耐药性成为热点，例如重建PGR表达，为EMS患者提供一种新角度的治疗方案。随着雌激素及孕激素对子宫内膜异位症影响的深入研究，未来对于该病的治疗可着重于两种激素的平衡，这将是一种更经济、相较于腹腔镜手术而言创伤更小的治疗方法。

1.9. 表观遗传失调

表观遗传学描述的是在DNA序列保持不变的情况下，可遗传基因的表达发生的变化。目前的研究集中在子宫内膜异位症相关的DNA甲基修饰和组蛋白乙酰化修饰等方面。

DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，能够调控基因的表达。Wu等人研究发现HOXA10基因在患有EMS的女性的子宫内膜中表现出异常的高甲基化，高甲基化通常会抑制基因的表达，这可能导致HOXA10在子宫内膜中的表达下调。HOXA10基因在子宫内膜的正常表达对于胚胎着床至关重要，而在EMS患者中，HOXA10的异常表达与子宫内膜的异位病变和不孕症的发生密切相关[34]。而在2007年的研究中证实了DNMT1、DNMT3A和DNMT3B基因在EMS患者的异位子宫内膜中过度表达[35]，三种基因的异常表达使得DNA异常甲基化发生。这两项研究均表明EMS是一种表观遗传失调疾病。

目前关于EMS中组蛋白乙酰化修饰的研究主要集中在HDAC方面，有研究首次证明子宫内膜异位细胞中HDAC1和HDAC2的表达水平明显高于子宫内膜基质细胞，且其表达受雌孕激素的调节；但在EMS患者中，这种激素调控功能缺失[36]。HNF4A是一种能够上调ARID1A的表达的转录因子，而HDAC2通过去乙酰化作用抑制HNF4A的表达。ARID1A是与肿瘤抑制相关的基因，它的表达能够抑制子宫内膜异位症的发生。当沉默HDAC2时，HNF4A得以上调，进而激活ARID1A，抑制子宫内膜异位症细胞的增殖和侵袭，促进细胞的凋亡。这一过程在小鼠模型中得到了验证，HDAC2沉默不仅减少了子宫内膜异位症组织的面积和重量，还抑制了细胞的增殖，促进细胞凋亡，进一步减轻了EMS的病理表现[37]。这项研究为EMS的治疗提供了新的潜在靶点，并为进一步的临床应用提供了新的理论依据。

1.10. Micro-RNAs

Micro-RNAs是一种非编码的RNA分子，可调节基因转录后的表达。EMS患者的血清外泌体miRNA表达存在显著差异。具体而言PTEN作为miRNA-26-5p的重要靶基因通过PI3K/AKT信号通路发挥抗血管生成作用，由于miRNA-26-5p在EMS患者中的低表达降低了PTEN的表达，使得PTEN抗血管生成作用降低，这促进了子宫内膜异位病变的持续生长和植入[38]。此外MiRNA-23a及miRNA-23b在EMS患者中的低表达，导致E₂合成增加，从而使子宫内膜增殖期向分泌期转变的周期延长，表现为孕激素抵抗[39]；同时在研究中证实miR-215-5p的下调可能导致CXCL2趋化因子表达上升，从而引发局部炎症反应、腹腔免疫微环境变化，促进异位内膜的生长和移位。血清外泌体miRNA为研究EMS的分子机制及其潜在的临床应用提供了新的方向，尤其在早期诊断和治疗监测方面具有重要价值。

1.11. 肠道菌群

研究发现肠道菌群失调可能通过多个途径影响EMS的发生与发展。肠道菌群的失衡可能通过雌激素、免疫炎症等机制促进EMS的发生。例如，肠道菌群中的大肠埃希菌可能通过影响免疫调节作用，在逆行经血中污染导致腹腔液中的脂多糖增加，进一步通过TLR4信号通路引发盆腔的促炎反应，促进子宫内膜异位病灶的形成。其次，肠道菌群的变化可能影响肠道上皮细胞的抗菌反应，增加某些免疫细胞如Th17的比例，从而影响肠道菌群的组成和功能。此外肠道菌群失调还可能通过促进间充质干细胞的增殖和分化，为EMS病变提供了新的机制线索[40]。但由于当前研究的局限性目前还无法确定肠道菌群是否是EMS发病的促进因素或仅仅作为疾病进展的一个标志；仍缺乏明确的因果关系证据证明肠道菌群失衡在其发病机制中的核心地位， 需要进一步的研究来证实肠道微生物在预测预后或评估疾病进展中的作用，以及益生菌等药物作为手术治疗的辅助治疗的潜力。

1.12. 铁死亡

EMS常伴随局部的铁超载环境，铁超载导致活性氧(ROS)和自由基的积累，进而诱导铁死亡[41]。铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡方式，能够在EMS的病灶中发生，造成子宫内膜细胞的损伤。研究表明，在EMS的异位病灶中，局部出血和炎症反应使得该区域充满高浓度的铁和氧化应激，促进铁死亡的发生[42]。而在Yang等人的研究中表明铁死亡在EMS中的作用是双向的。一方面，铁死亡诱导剂可以促进异位内膜间质细胞的死亡，可能成为治疗EMS的潜在药物。另一方面，经铁死亡的内膜间质细胞可以释放炎症细胞因子，激活下游信号通路，促进周围组织的增殖和血管生成[43]。铁在EMS的发病机制中扮演着复杂的角色。铁过载和铁死亡不仅伴随着EMS的发生发展；铁死亡诱导剂的使用也可能是治疗EMS的潜在方法。但是，铁死亡后激活的一系列下游炎症途径更需要进一步的关注和研究，这些途径进促进了病变部位的血管生成和局部纤维化。因此，在未来研究针对EMS的铁死亡相关药物的过程中，需要考虑铁死亡在异位内膜组织中引起的一系列下游反应，并在未来进一步解决这些问题。

1.13. 外部环境因素

环境因素对子宫内膜异位症的发展风险有重要影响。目前在某些情况下观察到了外部因素对女性机体的重大变化，如激素失调或免疫系统异常，但还缺乏充分的科学证据来支持这种联系。

1.13.1. 生活方式

生活方式中导致机体正常功能失调的主要因素有：饮食习惯、运动锻炼的缺乏及心理情绪障碍等。

研究表明，大豆中的植物雌激素可能与内膜异位风险增加有关，而高脂饮食与子EMS的关键特征(氧化应激和炎症)相关。相反，鱼油中的omega-3脂肪酸能减少炎症性前列腺素产生，可能减轻EMS疼痛；抗氧化维生素C、D和E可能有助于缓解其症状；低FODMAP饮食可能减轻常伴子宫内膜异位症的肠易激综合症的症状[44]。Camila在文献中指出，定期体育锻炼可增加抗炎抗氧化细胞因子的系统水平，通过降低雌激素水平发挥作用，对患EMS人群具保护作用，尤其对于26岁前开始、每周至少锻炼两小时的女性[45]。而在Amber博士的综述表明EMS患者抑郁和焦虑症状更多，且腹痛与情绪症状存在同时性和时间关系，这强调了心理社会因素在该疾病管理和治疗中的重要性。

1.13.2. 化学物质接触

二噁英和多氯联苯(PCBs)是一类持久性有机污染物，其中2,3,7,8-四氯二苯并二噁英(TCDD)的毒性最强，被认为已知最强环境污染物之一，可致癌并与多种疾病相关，包括影响生殖功能导致不孕。研究表明，灵长类动物长期暴露于TCDD后子宫内膜异位症发生率增加，可能因二噁英影响表观遗传修饰、与芳香烃受体(AHR)结合干扰正常的细胞功能，包括与雌激素受体(ER)交互，从而影响内分泌系统[46]。实验证明患有深度浸润性子宫内膜异位症的患者体内脂肪组织中二噁英和多氯联苯总浓度更高[13]。尽管许多研究显示二者可能联系，但流行病学调查结果仍不完全一致，仍需进一步研究。

2. 结论

EMS作为一种慢性炎症性疾病，显著降低全球女性生活质量，其症状与情绪困扰常伴随诊断及治疗挑战。该病机制复杂，涉及免疫异常、激素失衡、基因表观调控、及干细胞迁移等多因素交互作用；同时肠道菌群失调和铁代谢异常等新兴机制进一步丰富了疾病的病理模型。但尚无单一理论能够全面解释子宫内膜异位症的所有病理特征。未来的研究需整合免疫、内分泌、遗传、干细胞及环境等多学科数据，构建系统性的病理模型。这种综合性的研究框架不仅有助于更深入地理解疾病的起源和进展，还将为开发精准诊断工具和个性化治疗方案提供理论依据，最终改善患者的预后和生活质量。

基金项目

项目名称：腹腔镜手术与超声引导穿刺硬化治疗卵巢子宫内膜异位囊肿的疗效比较。

项目编号：2023SLSFGG-051。

NOTES

^*通讯作者。