1. 引言
急性视网膜坏死综合征(Acute Retinal Necrosis Syndrome, ARN)是一种由病毒感染引起的急性坏死性视网膜疾病[1]，多数由水痘–带状疱疹病毒(Varicella-Zoster Virus, VZV)和单纯疱疹病毒感染引起，少数也可由巨细胞病毒及EB病毒引起，可影响任何年龄、任何性别的免疫功能正常或免疫抑制患者。未经治疗的ARN患者对侧眼受累发生率可高达75%，积极治疗后累及对侧眼约5%~10% [1]。尽早明确诊断、及时给予治疗是控制病情进展、改善患者预后的关键[2]。本文将对近些年ARN的诊断及治疗进展进行总结，为该病临床诊疗提供参考。
2. ARN的临床表现
ARN通常发病隐匿，早期症状可能包括畏光、眼部充血、疼痛以及眼前黑影飘动，随后患眼视力可在短期内急剧下降；若并发动脉炎性视神经病变，则可能造成中心视力损害。前节表现主要为睫状充血、角膜后羊脂状沉着物、前房细胞、房水闪辉等，偶可见前房积脓。眼底典型表现为：玻璃体炎症、多灶性融合性视网膜炎及视网膜血管炎(多为视网膜小动脉炎) [3]。视神经炎和晚期视网膜脱离也是这种疾病的常见特征[3] [4]。
3. ARN的诊断
3.1. 1994年美国葡萄膜炎协会制订ARN诊断标准
(1) 周边视网膜出现1个或多个坏死病灶，病灶边界清楚；(2) 若不进行抗病毒治疗，病情进展迅速；(3) 疾病呈环状进展；(4) 闭塞性视网膜血管病变伴有动脉受累；(5) 玻璃体和前房出现显著的炎症反应[5] [6]。
3.2. 2015年日本ARN研究组提出了两类确定性标准
病毒确诊的ARN：存在早期眼部表现前房细胞或羊脂样角质沉淀物、周边视网膜黄白色病变(早期呈颗粒状或斑片状，然后逐渐融合)以及存在以下5种临床病程中的任何1种(① 视网膜病变沿圆周方向快速扩展，② 出现视网膜裂孔或视网膜脱离，③ 视网膜血管阻塞，④ 视神经萎缩，⑤ 对抗病毒药物有效)以及阳性病毒学检测结果[7]。
病毒未确诊的ARN：存在前房细胞或羊脂样角质沉淀物、周边视网膜黄白色病变(早期呈颗粒状或斑片状，然后逐渐融合)的以及以下4种早期眼部表现中的2种(① 视网膜动脉炎，② 视神经乳头充血，③ 炎性玻璃体混浊，④ 眼压升高)；存在以上5种临床病程中的任意2种；病毒学检测结果为阴性；或未进行病毒学检测[7]。
3.3. 实验室检查
聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction, PCR)是一种高度敏感且快速的方法，可从疑似ARN患者的房水和玻璃体液样本中检测病毒DNA，并且其诊断效用已得到广泛的认可。事实上，PCR检测对传染性葡萄膜炎的阳性预测值接近99%，阴性预测值接近68% [8] [9]。因此，PCR对于ARN的早期诊断及治疗具有重要意义。
3.4. 影像学检查
ARN的影像学检查主要包括扫描激光眼底检查(SLO)、眼底荧光素造影(FFA)、眼部B超、光学相干断层成像(OCT)。
SLO在ARN各个阶段都是必不可少的，在诊断和持续监测中都发挥着至关重要的作用。眼底可见周边网膜黄白色病灶，随病变进展可累及后极部。闭塞性视网膜血管炎多为视网膜小动脉炎，表现为周边网膜血管闭塞。若疾病进展未得到及时控制，后期可出现视网膜裂孔甚至孔源性网脱等并发症。超广角成像能够提供更广阔的后段视野，从而暴露出更多的周围病变[10]。
FFA可用于提供眼底检查期间可能看不到的细节，但由于玻璃体炎症，其用途可能受到限制。它可以观察闭塞性动脉炎和毛细血管无灌注区域。脉络膜血管受累时，可以看到与缺血引起的炎症变化相一致的早期低荧光和晚期渗漏区域[11]。
眼部B超有助于监测视网膜脱离的发生，特别是在由于玻璃体炎导致眼底朦胧不清时。
OCT在ARN早期可表现为网膜增厚、黄斑区有无神经上皮层脱离。
4. ARN的治疗
4.1. 药物治疗
(1) 抗病毒药物
① 阿昔洛韦。静脉给予阿昔洛韦是最初唯一的主线治疗。阿昔洛韦是一种结构类似于嘌呤核苷的无环化合物，病毒自身表达的胸苷激酶(TK)首先将阿昔洛韦转化为单磷酸形式。随后，宿主细胞的激酶(如鸟苷酸激酶和核苷二磷酸激酶)逐步将单磷酸阿昔洛韦转化为活性形式即三磷酸阿昔洛韦(ACV-TP)，该产物在感染细胞内大量蓄积，三磷酸阿昔洛韦与病毒DNA聚合酶结合，竞争性抑制其活性，阻碍病毒基因组复制[12]。因此，阿昔洛韦对疱疹感染细胞具有高度特异性，对未感染细胞没有毒性。阿昔洛韦可以口服或静脉注射。口服阿昔洛韦的生物利用度较低，一般以静脉给药作为起始治疗，口服给药作为维持治疗。
② 伐昔洛韦：伐昔洛韦是一种口服前体药物，经过肠道和/或肝脏首过代谢转化为阿昔洛韦，其生物利用度为54%，高于阿昔洛韦[13]。Baltinas等[14]研究发现口服伐昔洛韦的疗效与静脉应用阿昔洛韦疗效无明显差异，两种治疗方法的预后视力和ARN并发视网膜脱离的发生率也没有显著差异。在使用这两种药物过程中应密切监测患者肾功能。
③ 泛昔洛韦。与伐昔洛韦一样，泛昔洛韦也是一种口服前体药物，在肝脏中转化为喷昔洛韦三磷脂。喷昔洛韦通过竞争性抑制病毒DNA聚合酶，阻碍病毒DNA合成。泛昔洛韦和阿昔洛韦，无论是常规静脉注射还是口服前体药物形式，都已被证明可以在常规剂量下在玻璃体中达到治疗浓度。其生物利用度为77% [15]。其对肾功能损害较小，可用于肾功能损害患者。
④ 更昔洛韦。更昔洛韦是一种病毒DNA聚合酶抑制剂，对巨细胞病毒和单纯疱疹病毒有效，可通过静脉注射、口服或玻璃体内注射给药[13]。其口服生物利用度不足10%，一般采用静脉及玻璃体内注射给药。全身应用更昔洛韦时注意其骨髓抑制和继发性血细胞减少症等严重副作用[11]。
⑤ 膦甲酸钠。膦甲酸钠是无机焦磷酸盐的有机类似物，该药物通过特异性作用于病毒DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点，选择性抑制病毒复制，同时对人体细胞的DNA聚合酶活性无明显影响，并且可有效治疗阿昔洛韦耐药性单纯疱疹病毒菌株，因此膦甲酸钠更适合于对阿昔洛韦或更昔洛韦不敏感的ARN患者[16]。膦甲酸钠的给药途径为静脉内或玻璃体内注射，然而，它的使用可能会导致肾毒性和神经毒性等副作用，并且玻璃体内给药还可能增加眼内炎的风险。因此玻璃体腔内注射膦甲酸钠一般作为辅助局部治疗，与全身抗病毒治疗联合使用，不单独使用[17]。
Debiec等[18]的研究表明玻璃体内注射和全身抗病毒治疗联合治疗ARN可有效改善视力并限制视网膜炎进展。该研究并量化出每增加一个受累的视网膜象限，RD发生的风险就会增加2.2倍。
(2) 糖皮质激素
目前对于糖皮质激素治疗ARN尚存在争议。其能够减轻ARN所致的炎症反应、抑制免疫应答，但单独使用会加速病毒复制从而加速视网膜炎的进展，因此必须在应用足量抗病毒药物的前提下联合使用[17]。口服类固醇需在抗病毒治疗开始后24~48小时加用。最常见的方法是使用0.5 mg/kg/天的泼尼松负荷剂量[19]。
(3) 抗血小板聚集药物
阿司匹林、华法林等抗凝药物可以改善视网膜缺血程度、降低视网膜血管栓塞发生率，但此类药物的应用尚存在争议，目前不常用。
(4) 抗血管内皮生长因子(VEGF)药物
有研究表明，玻璃体腔注射抗VEGF药物可有效减轻ARN继发的黄斑水肿，但相关研究较少，还需进一步探究[20]。
4.2. 视网膜激光光凝
视网膜脱离是ARN严重并发症之一，预防性视网膜激光光凝能够减少该并发症的发生，但目前的研究结果尚有争议。Chen等人[21]的研究结果表明，预防性视网膜激光光凝与抗病毒药物和类固醇联合使用时有效。然而Risseeuw等人[22]的研究发现接受预防性激光治疗的眼睛与未接受预防性激光治疗的眼睛的RD发病率不存在显著差异。有学者认为预防性视网膜激光光凝的成本较低且用后不良反应较少，可根据患者病情及医师经验酌情使用。
4.3. 手术治疗
手术治疗即玻璃体切割术，有学者认为早期玻璃体切割能够清除玻璃体内炎症介质、解除玻璃体对视网膜的牵引，减少RD的发生[11]。对于已继发RD的患者行可玻璃体切割伴气体或硅油填充，以促进网膜复位，提高患者预后。
综上所述，ARN起病急，发展迅速，应及早通过临床表现及相关辅助检查明确诊断，或高度怀疑ARN但实验室检查结果未明确时及时且足量地给予抗病毒药物治疗，同时根据病情进展及患者自身对治疗的反应给予相应对症治疗，以控制疾病进展，减少并发症的发生，提高患者预后视力及生活质量。
NOTES
*通讯作者。