着色芽生菌病中宿主遗传易感性及免疫微环境调控机制的研究进展

Research Progress on Host Genetic Susceptibility and Immune Microenvironment Regulation Mechanisms in Chromoblastomycosis

摘要: 着色芽生菌病(Chromoblastomycosis, CBM)是由暗色真菌引起的慢性皮肤及皮下组织感染性疾病，因其高致残率和显著的疾病负担，被世界卫生组织列为被忽视的热带病之一。近年来，宿主遗传易感性及免疫微环境调控机制的研究逐渐成为CBM防治的重要方向。本文系统总结了CBM中宿主遗传易感性及免疫微环境调控机制的最新研究进展，探讨了当前研究的局限性，并展望了未来的研究方向和挑战。

Abstract: Chromoblastomycosis (CBM) is a chronic subcutaneous mycosis caused by dematiaceous fungi. Due to its high disability rate and significant disease burden, CBM has been listed as one of the neglected tropical diseases by the World Health Organization. In recent years, research on host genetic susceptibility and the regulation of the immune microenvironment has become an important direction for the prevention and treatment of CBM. This review systematically summarizes the latest research progress on host genetic susceptibility and the regulation of the immune microenvironment in CBM, discusses the limitations of current research, and looks forward to future research directions and challenges.

1. 引言

着色芽生菌病(Chromoblastomycosis, CBM)是一种由暗色真菌(如裴氏着色霉、卡氏枝孢瓶霉等)引起的慢性皮肤及皮下组织感染性疾病，主要通过皮肤创伤接种病原菌致病[1]。该病全球发病率虽低于常见感染性疾病，但因其高致残率和显著的疾病负担，被世界卫生组织列为“被忽视的热带病”之一(NTDs)。热带和亚热带地区的农业劳动人群是高发群体，且近年来发病率呈上升趋势。

相较于暗色丝孢霉病(PHM)，CBM几乎只发生于免疫功能正常的机体，且CBM致病暗色真菌谱更少，几乎都属于刺盾炱目(Chaetothyriales)包括Fonsecaea、Cladophialophora、Phialophora等属。目前其中Fonsecaea pedrosoi和Cladophialophora carrionii是全球范围内CBM的主要致病菌[2]。不同地区的着色芽生菌病由不同的优势菌种引起，这些真菌的致病性与其毒力因子密切相关，黑色素可通过抑制宿主的氧化杀伤机制和调节免疫反应增强其在宿主体内的生存能力，而细胞壁中的几丁质同样参与CBM的进展和慢性化，诱导慢性肉芽肿性炎症反应。然而，尽管CBM的致病菌谱和相关的基因分型不断增加，但这种物种的多样性似乎与临床和治疗并无显著关联[1]。

CBM的治疗面临着诸多挑战。首先，治疗周期通常较长，患者需要接受数月甚至数年的抗真菌治疗，且复发率较高。其次，目前对于该病的免疫研究仍存在许多空白。尽管已有一些研究揭示了真菌与宿主之间的相互作用机制，但这些研究大多是碎片化的，缺乏系统的解析。例如，对于宿主遗传因素如何影响CBM的易感性，以及免疫微环境在疾病发生发展中的具体调控机制，仍有许多问题尚未解决。因此，深入研究宿主遗传易感性及免疫微环境调控机制对于CBM的防治具有重要意义。一方面，揭示宿主遗传与免疫调控网络可以为药物靶点的开发提供理论依据。通过了解哪些遗传因素影响疾病的易感性，可以开发出针对这些遗传变异的个性化治疗方案。另一方面，理解免疫微环境的调控机制有助于为个性化治疗策略奠定基础。综上所述，本综述旨在系统总结CBM中宿主遗传易感性及免疫微环境调控机制的最新研究进展，探讨当前研究的局限性，并展望未来的研究方向和挑战。

2. 宿主遗传易感性研究进展

2.1. 模式识别受体(PRR)相关基因多态性

模式识别受体(Pattern Recognition Receptors, PRRs)是宿主免疫系统识别病原体的关键分子，其基因多态性直接影响CBM的易感性。PRRs能够识别病原体相关分子模式(Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs)以及损伤相关分子模式(Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs)，并启动免疫应答[3]。PRRs的主要类型包括Toll样受体(TLRs)、C型凝集素受体(CLRs)、RIG-I样受体(RLRs)和NOD样受体(NLRs) [4]。在CBM中，PRRs的遗传变异可能影响对硬壳小体(Medlar cell)的识别效率。若个体携带功能缺陷型等位基因(如CLEC7A Y238X突变)，其β-葡聚糖识别能力下降，导致Th1/Th17应答不足对裴氏着色霉的免疫清除能力显著降低，易发展为慢性感染[5]；Mincle作为协同受体，其信号通路异常可通过抑制IL-12分泌导致Th1分化受阻，形成Th2型免疫偏倚，削弱抗真菌免疫[6]。Dectin-2通过Syk-CARD9信号轴介导Th17细胞分化，促进IL-17A分泌，驱动早期中性粒细胞募集和真菌控制，而Mincle作为调节性受体限制过度炎症，同时由于真菌细胞壁成分主要被CLR识别，而未能有效识别TLR，从而导致缺乏TLR介导的MyD88信号，形成IL-10/TNF失衡的免疫抑制微环境，三者共同塑造宿主对病原真菌的免疫应答格局[7]。TLR-2/TLR-4作为Toll样受体也是PRRs的重要组成部分，该基因的突变则会导致趋化因子(CXCL1/CCL3)分泌减少及中性粒细胞迁移受损，显著增加脾/肝真菌负荷，揭示TLR信号在宿主抗感染免疫中的重要地位[8]。甘露糖受体(MRC1)高表达基因型则可增强几丁质-MR轴介导的免疫抑制信号。此外，宿主酸性哺乳动物几丁质酶(AMCase)的基因表达水平或活性差异也决定局部几丁质清除能力，影响感染进展。AMCase低活性个体可能因无法有效降解硬壳小体表面几丁质而更易发展为慢性感染[5]。

2.2. 基因功能验证与免疫应答失衡

宿主的某些基因突变会显著增加对CBM的易感性。胱天蛋白酶募集域蛋白9 (caspase recruitment domain-containing protein 9, CARD9)是一种存在于髓系细胞细胞质中的接头蛋白，对于诱导产生白细胞介素-17 (IL-17)的T辅助细胞(Th17细胞)至关重要，并且在抗真菌免疫中发挥重要作用。研究表明人类CARD9缺陷会导致对侵袭性真菌感染的选择性防御缺陷，这是由于吞噬细胞杀伤功能受损所致[9]。李若瑜教授团队首次报告了一例由Phialophora expanda引起的着色芽生菌病患者存在CARD9基因突变。通过一系列体内外研究，特别是比较转录组研究，发现CARD9缺陷导致TLR4/Mincle/Dectin通路激活受损，导致IL-6、TNF-α、IL-1β分泌显著降低(p < 0.05)，Th17/Th22细胞分化能力降低(IL-17A分泌减少75%，IL-22减少68%)，CARD9缺陷与着色芽生菌病之间存在直接联系，且不同真菌种类在CARD9缺陷宿主中引起的免疫反应存在差异[10]；后续研究发现IL-17信号通路缺陷也是着色芽生菌病遗传易感性的核心分子基础[11]。此外，人类白细胞抗原(HLA)分子介导的抗原呈递功能异常也是CBM遗传易感性的重要因素。巴西研究显示，CBM患者HLA-A29抗原频率显著高于健康对照组(28.1% vs 3.9%，校正p = 0.03)，携带者患病风险增加10倍，提示MHC-I类分子介导的CD8+ T细胞应答缺陷可能削弱宿主对暗色真菌的清除能力[12]。

3. 免疫微环境调控机制

3.1. 免疫识别机制与先天免疫的启动

3.1.1. 模式识别受体的真菌识别

PRRs在宿主对真菌感染的免疫反应中起着至关重要的作用。PRRs能够识别PAMPs，从而启动免疫反应。在CBM中，多种PRRs参与了对真菌的识别和免疫反应的调控。Dectin-1和Dectin-2是C型凝集素受体(C-type Lectin Receptors, CLRs)家族的重要成员，它们通过识别真菌细胞壁中的β-葡聚糖和α-甘露聚糖来启动免疫反应。Dectin-1主要识别β-葡聚糖，激活Syk-CARD9信号通路，促进IL-23的分泌，从而驱动Th17细胞的分化。Th17细胞通过分泌IL-17A等细胞因子，增强中性粒细胞的募集和活化，发挥抗真菌作用。然而，某些真菌如裴氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi)可以通过黑色素遮蔽β-葡聚糖，显著降低Dectin-1的识别能力，从而抑制Th17细胞的分化[6]。Dectin-2则主要识别α-甘露聚糖，通过Dectin-2/FcRγ/Card9信号轴驱动IL-6依赖性Th17分化。这种信号通路的激活对于早期抗真菌免疫至关重要。然而，Mincle受体可以通过未知机制抑制Dectin-2介导的Th17分化，导致Th2型免疫偏倚，这种CLR信号网络的失衡是着色芽生菌病慢性化的一个关键因素[13]。TLRs也是PRRs的重要组成部分，其中TLR2和TLR4在识别真菌成分中发挥重要作用。TLR2/TLR4缺陷小鼠显示出严重的真菌感染，这证实了这些受体在抗真菌免疫中的核心地位[6]。中性粒细胞通过TLR-2/TLR-4依赖性吞噬/活性氧(ROS)途径杀伤真菌分生孢子，而菌丝则通过TLR非依赖性中性粒细胞胞外陷阱(NETs)机制清除。这种差异识别机制为理解CBM的慢性化提供了新的视角[14]。

3.1.2. 抗原提呈细胞对先天免疫的启动

在CBM中，抗原提呈细胞(APCs)在启动先天免疫反应中发挥着关键作用，它们通过识别和处理真菌抗原，激活下游的免疫反应。树突状细胞(DCs)是专业的抗原提呈细胞，能够高效地捕捉、处理和呈递抗原。在CBM中，DCs通过其表面的PRRs识别真菌细胞壁中的PAMPs激活，激活后的DCs能够分泌多种细胞因子，如IL-6、IL-23等，这些细胞因子对于Th17细胞的分化至关重要。在感染初期，DCs从感染部位(如足垫)迁移到局部淋巴结，这一过程对于启动适应性免疫反应至关重要。Kimura等(2020)的研究表明，Fonsecaea pedrosoi感染后，DCs (CD11c+细胞)在足垫中的数量显著减少，而在局部淋巴结中的数量显著增加。这表明DCs能够有效地从感染部位迁移到淋巴结，并在那里成熟。成熟后的DCs通过上调MHC-II和共刺激分子(如CD86)的表达，增强其抗原呈递能力[15]。此外，DCs不仅在激活T细胞中发挥作用，还在调节免疫微环境中起着关键作用。在CBM中，DCs能够通过分泌细胞因子和趋化因子，调节中性粒细胞和巨噬细胞的募集和活化；DCs还能够通过调节Th1/Th2细胞的平衡，影响免疫反应的类型。朗格汉斯细胞(LCs)是皮肤和黏膜上皮中的树突状细胞，通过形态特异性机制调控宿主免疫应答。在CBM中，LCs能够高效吞噬分生孢子，并抑制其CD40/B7-2表达，阻断共刺激信号传递，导致T细胞活化阈值升高及Th1应答缺陷[16]。而未被吞噬的硬壳小体则通过上调B7-2驱动Th2极化，与慢性感染中抗体优势应答及肉芽肿形成相关。此外，LCs通过分泌IL-17A参与局部抗真菌免疫应答，其表达强度与病程慢性化正相关[17]。

3.2. 固有免疫与适应性免疫失衡

在着色芽生菌病中，固有免疫和适应性免疫的失衡是疾病慢性化和难以治疗的关键因素之一。这种免疫失衡不仅影响了宿主对真菌的清除能力，还可能导致疾病的持续和播散。

固有免疫细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞，在CBM的早期免疫反应中起着关键作用。中性粒细胞通过吞噬和释放活性氧(ROS)来杀伤真菌，而巨噬细胞则通过吞噬和消化真菌细胞来限制感染。然而，Fonsecaea pedrosoi等真菌能够诱导中性粒细胞过度激活，从而向PMN-MDSC表型转化，激活IL-6/STAT3信号轴，抑制CD4+ T细胞增殖，同时增强B细胞介导的非保护免疫，形成抑制性免疫微环境从而促进真菌的慢性感染[18]。研究显示Fonsecaea monophora通过差异激活TLR4/Dectin-1-MyD88/NF-κB通路调控宿主免疫反应，其中色素株通过黑色素介导的TNF-α抑制机制形成免疫逃逸[19]。而Fonsecaea monophora通过调控巨噬细胞极化影响宿主免疫应答，实验显示该真菌通过对THP-1细胞的调控，促进巨噬细胞经典(M1)极化并抑制旁路(M2)极化，M1极化巨噬细胞及其所分泌的抗炎细胞因子(CD80, IL-1β/TNF-α)可能参与真菌对宿主的免疫逃逸和疾病慢性化的进展，而M2极化巨噬细胞及其所分泌的抗炎细胞因子(CD206, IL-10/TGF-β)对防御Fonsecaea monophora的感染具有重要作用。因此促炎–抗炎平衡破坏，导致巨噬细胞不能快速杀伤和清除入侵的Fonsecaea monophora，造成持续性感染，病程迁延[20]。此外，真菌黑色素通过以下机制抑制中性粒细胞和巨噬细胞对病原真菌的识别和吞噬：(1) 覆盖β-葡聚糖等PAMPs分子，显著降低Dectin-1、TLR4等模式识别受体表达，抑制病原相关分子模式识别[21]；(2) 通过清除自由基和下调iNOS表达，抑制NO、ROS等氧化杀伤物质产生[22] [23]；(3) 抑制MHC-II类分子表达和M1型极化，诱导Th2型免疫偏移，从而下调巨噬细胞的杀伤能力[24]。适应性免疫反应在CBM的慢性化过程中也起着重要作用。研究表明，CBM患者的Th17细胞反应受损，而Th1细胞反应在感染后期逐渐占据主导地位[25]。研究发现CD4+ T细胞缺失显著加重小鼠斐氏着色霉感染，表现为脾肝真菌负荷升高、IFN-γ分泌减少及迟发超敏反应抑制，证实其通过Th1免疫主导宿主防御。Th17细胞通过分泌IL-17A等细胞因子，增强中性粒细胞的募集和活化，发挥抗真菌作用[26]。因此，Th17细胞的缺陷可能导致真菌清除障碍，进而促进慢性感染的发生。此外，Treg细胞在感染早期的耗竭虽然能够降低真菌负荷，但却阻碍了后期的真菌清除，导致临床症状延长。适应性免疫的失衡还体现在Th1/Th2细胞的极化状态上：CBM严重型患者呈现Th2/Treg极化特征，IL-10高表达伴随IFN-γ分泌不足，这种Th2/M2型免疫偏倚促进了真菌的慢性感染[27]。IL-10作为一种免疫抑制细胞因子，能够抑制Th1型免疫反应，从而削弱宿主的抗真菌能力。此外，真菌诱导的M2型巨噬细胞极化也能够通过分泌IL-10等细胞因子，抑制IFN-γ驱动的Th1分化，进一步加剧免疫失衡。而CD4+ T细胞缺失直接导致IFN-γ下降和真菌播散[8]，提示Th1应答缺陷是免疫逃逸的关键。此外，Treg细胞的动态调控异常[28]及B1细胞功能缺陷[29]也加剧免疫失衡。这种多层次免疫紊乱形成“慢性化陷阱”：固有免疫效应受限无法清除真菌，适应性免疫抑制性微环境则阻碍保护性Th1/Th17应答，最终导致病原体持续定植和组织纤维化。

3.3. 形成依赖性免疫逃逸

在着色芽生菌病中，病原真菌通过多种机制实现免疫逃逸，从而在宿主体内持续存在并引发慢性感染。这些机制涉及对宿主免疫系统的精细调控，包括巨噬细胞的极化、补体系统的激活以及细胞因子网络的重塑。巨噬细胞在CBM的免疫反应中起着关键作用。研究表明，硬壳小体(muriform cells)通过几丁质-MR信号诱导巨噬细胞向M2表型极化。M2型巨噬细胞上调精氨酸酶-1 (Arg1)并分泌IL-10，这些变化抑制了IFN-γ驱动的Th1分化。这种极化状态的巨噬细胞倾向于产生抗炎细胞因子，如IL-10，从而抑制炎症反应，为真菌的生存和增殖创造了有利的免疫微环境。此外，Dectin-1信号的抑制导致IL-23/IL-17轴缺陷。IL-23是Th17细胞分化和维持的关键细胞因子，而IL-17A在中性粒细胞的募集和活化中起重要作用。因此，Dectin-1信号的抑制不仅削弱了中性粒细胞的募集，还导致活性氧(ROS)生成减少和IL-17A水平下降，形成正反馈循环，进一步削弱了病原清除能力[30]。补体系统在CBM的免疫反应中也发挥着重要作用。真菌黑色素通过替代途径激活补体系统，产生C3b和C5a等效应分子。这些补体成分在调控宿主免疫微环境中具有双重作用：一方面，它们通过趋化因子招募吞噬细胞并促进抗原呈递；另一方面，它们通过抑制氧化杀伤和膜攻击复合体(MAC)的形成，促进真菌的免疫逃逸[31]。真菌的形态变化也是其免疫逃逸策略的一部分。例如，裴氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi)通过形态依赖性机制调控宿主免疫应答。菌丝态触发急性炎症反应，而硬壳小体通过黑素介导的免疫抑制和几丁质驱动的IL-10高表达，重塑免疫微环境向抗炎表型，导致炎症慢性化。此外，硬壳小体通过特定胞外酶谱(如酸性磷酸酶)和几丁质介导的IFN-γ抑制实现免疫逃逸[32] [33]。宿主的遗传背景也影响着CBM的免疫逃逸机制。例如，CARD9基因突变和IL-10多态性与真菌免疫逃逸策略协同作用，共同决定疾病进展。这些遗传因素可能影响巨噬细胞的极化状态和细胞因子的分泌，从而影响免疫反应的类型和强度。在慢性感染中，S100A8/9等损伤相关分子模式(DAMPs)持续激活TLR4/MyD88通路。这种持续的激活虽然能够促进炎症反应，但同时也抑制了杀菌功能，导致肉芽肿形成。这种慢性炎症状态不仅无法有效清除真菌，还可能导致组织损伤和功能障碍[30]。综上所述，着色芽生菌病中的免疫逃逸机制涉及巨噬细胞的极化、补体系统的激活、真菌形态的变化以及宿主遗传因素的综合作用。这些机制共同作用，导致免疫反应的失衡和慢性感染的发生。

4. 转化医学：从机制到临床的研究进展

4.1. 诊断标志物开发

近年来，随着对宿主遗传易感性和免疫微环境特征的深入研究，越来越多的潜在标志物被发现。宿主的某些基因多态性(如CARD9、CLEC7A、MRC1及AMCase相关基因的SNP)可作为高危个体的筛查标志物。此外，病灶中Th17/Treg比值、IL-17A/IL-10浓度梯度等免疫指标，已被证实与疾病的进展和治疗反应密切相关。这些标志物不仅可以用于早期诊断，还可以作为监测疾病进展和评估治疗效果的重要参数。

4.2. 免疫调节剂及靶向治疗策略

4.2.1. 现有免疫调节剂

局部应用TLR7激动剂咪喹莫特可通过激活固有/适应性免疫协同作用改善着色芽生菌病。其纠正了患者因TLR信号缺陷导致的Th1应答低下，诱导CD4+ T细胞浸润及促炎因子分泌，重塑抗真菌免疫微环境[34]。

4.2.2. 光动力疗法(PDT)的应用

光动力疗法(Photodynamic Therapy, PDT)是一种新兴的治疗策略，通过使用光敏剂和特定波长的光来产生活性氧(ROS)，从而杀灭病原体并调节宿主的免疫反应。近年来，5-氨基酮戊二酸光动力疗法(ALA-PDT)在着色芽生菌病的治疗中显示出显著的潜力。Wu等[35]的研究通过构建Fonsecaea monophora感染的小鼠足垫模型，系统评估了ALA-PDT的治疗机制及其对宿主免疫微环境的调控作用。研究发现，ALA-PDT显著减轻感染部位的肿胀，降低组织真菌负荷，并通过组织病理学证实其缓解慢性肉芽肿性炎症的效应。机制研究揭示，ALA-PDT通过上调巨噬细胞胶原结构受体的表达，增强巨噬细胞对病原体的识别与清除能力。同时，该疗法重塑免疫微环境，显著降低促炎因子TNF-α和GM-CSF，提升抗炎因子IL-4和IL-10，提示其通过调节Th1/Th2平衡实现免疫稳态。Liu [36]等研究显示了铜基纳米复合物COP1T-HA与抗菌光动力疗法(aPDT)的协同抗真菌机制。COP1T-HA通过破坏细胞膜结构促进光敏剂内吞并抑制黑色素合成，而aPDT通过ROS爆发诱导氧化损伤，两者协同作用显著增强了对Fonsecaea monophora的杀灭效果(抑制率 > 90%)。这一协同策略通过双重靶向真菌毒力因子(黑色素)和宿主免疫微环境(激活NLRP3炎症小体、增强Dectin-1识别)，弥补宿主的免疫应答缺陷，为着色芽生菌病的耐药及慢性化治疗提供了新思路。Chen等[37]通过单细胞测序分析了ALA-PDT对Fonsecaea monophora感染小鼠足垫模型中巨噬细胞的影响。研究发现，Fonsecaea monophora感染导致小鼠足垫皮肤中炎症细胞(主要是单核巨噬细胞)数量增加，补体激活和细胞趋化性增强，抗感染相关通路上调。ALA-PDT治疗后，炎症细胞数量减少，巨噬细胞上调抗原识别相关基因表达，增强吞噬和自噬相关生物功能。此外，研究还探讨了ALA-PDT对高迁移率族蛋白B1 (HMGB1)表达的影响，发现ALA-PDT可能通过减少HMGB1的释放，诱导巨噬细胞向M2型极化，从而减轻炎症反应并保护宿主免受过度炎症反应的损害。这些研究共同表明，PDT通过“直接杀灭–固有免疫激活–免疫微环境重塑”的三级级联机制，为解决着色芽生菌病的慢性化及宿主遗传异质性挑战提供了创新性干预策略，但需进一步验证其在特定遗传背景宿主中的免疫调节特异性及长期疗效。

4.3. 预后评估模型

多维度预后评估对于CBM的临床治疗具有重要意义：结合宿主遗传背景(如CARD9突变状态、HLA-A29携带情况)和免疫微环境特征(如髓系细胞亚群异质性、细胞因子网络失衡程度)，构建多维度预后评估模型，可指导临床分层治疗。

5. 未来研究方向与挑战

5.1. 当前研究局限性

尽管近年来在CBM的转化医学研究中取得了显著进展，但仍存在一些局限性。例如，现有遗传易感性研究多集中于巴西、东南亚等地区人群，欧洲及非洲人群的遗传特征与CBM易感性的关联尚需深入研究。此外，真菌–宿主代谢互作的分子细节仍不明确，需结合代谢组学和单细胞技术进一步解析。最后，宿主遗传因素与微生物组、代谢组、表观遗传修饰的交互作用，以及时空特异性免疫应答的动态变化，仍需系统性整合研究。

5.2. 精准免疫分型与个体化治疗

精准免疫分型与个体化治疗是未来CBM治疗的重要方向。基于患者免疫特征(如Th17/Treg比值、M1/M2极化状态)进行精准分层，开发靶向Th细胞亚群(如Th17激动剂、Treg抑制剂)和代谢通路的个体化治疗方案，是未来突破CBM治疗瓶颈的关键。此外，结合宿主遗传背景(如CARD9突变筛查)与免疫代谢特征(如Th17/Treg比例)可优化ALA-PDT的个体化应用，为着色芽生菌病的精准免疫干预奠定理论基础。

5.3. 多组学整合与临床转化

多组学整合是未来CBM研究的重要方向。通过空间转录组+单细胞测序构建动态免疫图谱，结合分层贝叶斯网络和图神经网络解析宿主–真菌互作分子网络；在代谢互作机制上，采用同位素示踪和基因编辑技术揭示几丁质代谢调控免疫逃逸的关键节点；精准免疫治疗则聚焦于开发7色流式分型系统及基于遗传背景的决策树模型，结合纳米递药和器官芯片技术优化个体化治疗方案。通过建立CBM-OMICS数据库、DeepCBM算法预测工具及虚拟临床试验平台，形成“机制解析–靶标验证–临床转化”的可操作性研究闭环，为解决该病慢性化难题提供系统研究框架。

6. 结论

宿主遗传易感性与免疫微环境调控机制是CBM发生发展的核心驱动力。从模式识别受体基因多态性到Th细胞亚群动态平衡，从真菌免疫逃逸策略到代谢微环境重塑，相关研究已初步揭示CBM慢性化的分子基础。未来需聚焦种族特异性遗传特征、多组学整合分析及精准免疫干预，为这种被忽视的热带病开发更有效的防治策略。