1. 引言
脑积水是动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH)术后的常见并发症之一，可发生于aSAH后急性期(aSAH后0~3 d)、亚急性期(aSAH后4~13 d)或晚期(aSAH后 ≥ 14 d)，发生率约6%~37% [1] [2]。必须进行永久性分流术的脑积水被称为分流依赖性脑积水(shunt-dependent hydrocephalus, SDH)，发生率为10%~20%，且发病多隐匿，临床表现不典型，如果诊断及治疗出现延误，将严重影响患者的预后。目前，临床上关于影响aSAH术后发生SDH的危险因素的研究众多，但对围术期相关脑脊液引流方式的选择没有明确的建议[1]-[5]。手术后，临时的腰椎穿刺、腰大池引流、脑室外引流均是常见的脑脊液引流方式，然而尽管施行了上述脑脊液引流，需要永久脑脊液分流的患者仍较多，而具体脑脊液引流方式常单纯依靠医师个人判断来决定。因此本研究分析术后脑脊液分流方式及发生SDH相关危险因素，以期指导临床相关诊疗，现报道如下。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
回顾性分析青岛大学附属医院神经外科自2015年1月至2020年9月行开颅动脉瘤夹闭的176例aSAH患者的临床资料。纳入标准：(1) 颅脑CT发现明确的SAH；(2) 颅脑CTA或DSA提示存在SAH责任动脉瘤；(3) 在SAH 28 d内行开颅动脉瘤夹闭手术治疗[6]。排除标准：(1) 手术后28 d内放弃治疗自动出院或死亡；(2) 合并其他出血性血管疾病(动静脉畸形、海绵状血管畸形、烟雾病等)；(3) 未复查或失访。
2.2. SDH的诊断
SDH的诊断标准如下：(1) 有认知或意识障碍、步态不稳、尿失禁、颅内高压等临床表现；(2) 动态头颅CT提示有脑室系统进行性扩大，两侧侧脑室前角间最大径与同一层面的颅腔最大径之比(Evan’s指数) > 0.3，伴或不伴有脑室旁间质水肿；(3) 基于临床综合判断需行永久性脑室腹腔分流术。
2.3. 观察指标
收集患者的病例资料：年龄、性别、饮酒史、吸烟史，是否患高血压、糖尿病，动脉瘤部位(前、后循环)、动脉瘤是否多发，入院CT是否高改良Fisher分级、是否合并脑室内出血，入院时GCS评分、Hunt-Hess分级、发病至手术时间、术后脑脊液引流方式(将术后14 d内行1~2次腰椎穿刺术为对照组，其余3个水平分别为14 d内未行脑脊液引流、>2次腰椎穿刺或行腰大池引流、脑室外引流组)及术后14 d内脑脊液常规、生化结果等数据[7] [8]。
同时应用门诊及电话随访对患者术后结局进行观察，即是否出现SDH、出现SDH后行分流手术与aSAH的间隔时间以及预后情况。根据患者是否发生SDH分为2组，发生SDH组和未发生SDH组。预后情况以经典GOS评分进行评估，以GOS 1~3分记为不良预后，GOS 4~5分记为预后良好。
2.4. 统计学分析
应用SPSS26.0软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料以均数 ± 标准差(Mean ± SD)表示，采用两独立样本t检验；计数资料以例数(%)表示，采用χ2检验或Fisher精确检验。影响SDH发生的因素采用单因素分析和多因素Logistic回归分析。对脑室外引流、发生SDH与否和不良预后的关系进行了相关分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
本组176例aSAH患者中，发生SDH组24例，未发生SDH组152例。2组患者的性别、高血压、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史、动脉瘤部位、动脉瘤多发、手术时机、出血14 d内末次脑脊液红细胞数、总蛋白方面比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)，然而SDH组在年龄、Hunt-Hess分级、入院GCS评分、改良Fisher分级、脑室内出血、术后脑脊液引流方式与未发生SDH组相比具有显著差异(P < 0.05，表1)。
Table 1. Univariate analysis of SDH in patients with aSAH
表1. aSAH患者术后并发SDH的单因素分析
变量 |
发生SDH组 |
未发生SDH组 |
χ2 |
P |
性别 |
|
|
0.447 |
0.504 |
男 |
7 (4.0) |
55 (31.3) |
|
|
女 |
17 (9.7) |
97 (55.1) |
|
|
年龄 |
|
|
7.382 |
0.007 |
>65岁 |
11 (6.3) |
31 (17.6) |
|
|
≤65岁 |
13 (7.4) |
121 (68.8) |
|
|
高血压 |
|
|
1.092 |
0.296 |
是 |
13 (7.4) |
65 (36.9) |
|
|
否 |
11 (6.3) |
87 (49.4) |
|
|
糖尿病 |
|
|
0.000 |
1.000 |
是 |
2 (1.1) |
11 (6.3) |
|
|
否 |
22 (12.5) |
141 (80.1) |
|
|
吸烟史 |
|
|
0.000 |
1.000 |
有 |
4 (2.3) |
24 (13.6) |
|
|
无 |
20 (11.4) |
128 (72.7) |
|
|
饮酒史 |
|
|
0.000 |
1.000 |
有 |
2 (1.1) |
13 (7.4) |
|
|
无 |
22 (12.5) |
139 (79.0) |
|
|
动脉瘤部位 |
|
|
0.376 |
0.540 |
前循环 |
22 (12.5) |
147 (83.5) |
|
|
后循环 |
2 (1.1) |
5 (2.8) |
|
|
动脉瘤个数 |
|
|
0.017 |
0.897 |
单发 |
22 (12.5) |
144 (81.8) |
|
|
多发 |
2 (1.1) |
8 (4.5) |
|
|
Hunt&Hess分级 |
|
|
22.758 |
<0.001 |
I~II级 |
7 (4.0) |
117 (66.5) |
|
|
III~V级 |
17 (9.7) |
35 (19.9) |
|
|
入院GCS评分 |
|
|
8.856 |
0.003 |
3~8分 |
5 (2.8) |
5 (2.8) |
|
|
9~15分 |
19 (10.8) |
147 (83.5) |
|
|
改良fisher分级 |
|
|
24.665 |
<0.001 |
I~II级 |
8 (4.5) |
123 (69.9) |
|
|
III~V级 |
16 (9.1) |
29 (16.5) |
|
|
脑室内出血 |
|
|
30.764 |
<0.001 |
有 |
18 (10.2) |
31 (17.6) |
|
|
无 |
6 (3.4) |
121 (68.8) |
|
|
是否再出血 |
|
|
|
0.019 |
是 |
3 (1.7) |
2 (1.1) |
|
|
否 |
21 (11.9) |
150 (85.2) |
|
|
手术时机 |
|
|
2.220 |
0.330 |
≤72 h |
14 (8.0) |
66 (37.5) |
|
|
72 h~14 d |
9 (5.1) |
70 (40.0) |
|
|
≥14 d |
1 (0.6) |
16 (9.1) |
|
|
末次腰穿RBC |
|
|
1.580 |
0.209 |
<2000 |
4 (4.4) |
31 (34.4) |
|
|
≥2000 |
12 (13.3) |
43 (47.8) |
|
|
末次腰穿TP |
|
|
1.971 |
0.160 |
<1700 |
6 (14.6) |
10 (11.2) |
|
|
≥1700 |
13 (6.7) |
60 (67.4) |
|
|
脑脊液引流方式 |
|
|
6.307 |
0.043 |
无 |
8 (4.5) |
66 (37.5) |
|
|
腰穿或腰大池引流 |
8 (4.5) |
66 (37.5) |
|
|
脑室外引流 |
8 (4.5) |
20 (11.4) |
|
|
将上述P < 0.05的变量去除可能存在多重共线性的因素后纳入多因素Logistic回归分析，结果显示：高龄(>65岁)、低GCS评分(3~8分)、动脉瘤再出血、脑脊液引流方式(脑室外引流)是aSAH患者发生SDH的独立危险因素(P < 0.05，表2)。
Table 2. Logistic regression analysis of SDH in patients with aSAH
表2. aSAH患者发生SDH的Logistic回归分析
变量 |
标准误 |
偏回归系数 |
Wald值 |
OR值(95%Cl ) |
P |
高龄(>65岁) |
0.537 |
−1.590 |
8.764 |
4.901 (1.711~14.040) |
0.003 |
低GCS评分(3~8分) |
0.805 |
−2.483 |
9.517 |
27.695 (3.112~246.486) |
0.003 |
动脉瘤再出血 |
1.115 |
−3.321 |
8.867 |
11.978 (2.473~58.012) |
0.006 |
脑脊液引流方式 |
|
|
|
|
0.046 |
行1~2次腰椎穿刺 |
- |
- |
- |
- |
- |
无 |
0.760 |
−0.231 |
0.092 |
1.260 (0.284~5.581) |
>0.05 |
连续腰穿/腰大池引流 |
0.692 |
−1.196 |
1.946 |
3.308 (0.648~16.892) |
>0.05 |
脑室外引流 |
0.660 |
−1.808 |
5.708 |
6.098 (1.277~29.132) |
0.017 |
随访(57.7 ± 18.4)个月，发生SDH组的预后不良率高于无SDH组(P < 0.001，表3)。
aSAH患者术后出现SDH并行手术的时间间隔为19~674 d，中位时间为56 d。24例SDH行分流患者，术后10周，20人已出现SDH并行分流手术治疗。术后13周，22人已出现SDH并行分流手术治疗，仅有1例患者于术后6个月后(674 d)行脑室–腹腔分流术(图1)。
Table 3. Univariate analysis of poor prognosis in patients with aSAH
表3. aSAH患者预后不良的单因素分析
预后情况 |
发生SDH组 |
未发生SDH组 |
脑室外引流 |
无脑室外引流 |
不良 |
13 |
20 |
10 |
23 |
良好 |
11 |
132 |
18 |
125 |
χ2值 |
20.268 |
6.29 |
P值 |
<0.001 |
<0.05 |
Figure 1. Interval between SDH shunt surgery after aSAH surgery (week)
图1. aSAH术后SDH行分流手术间隔时间(周)
4. 讨论
SDH是aSAH后的严重并发症，会对患者的神经系统功能造成损害并导致最终功能的退化。但目前对aSAH后SDH的发病机制尚不完全明确。目前普遍认为aSAH导致的急性或慢性炎症反应及随后的纤维化反应阻碍了脑脊液在蛛网膜颗粒和静脉窦途径的吸收[9]。Kanat等[10]认为急性期血块及其相应分解产物直接阻塞了脑脊液流出道[9]，即蛛网膜颗粒，导致了脑脊液高分泌状态；随后的蛋白沉积、纤维蛋白网形成导致软脑膜、蛛网膜纤维化才是SDH真正的原因。也有文献表明，脉络膜血管痉挛、由胶质细胞和金属蛋白酶主导的血脑屏障的破坏也对SDH最终形成起着重要作用[10]-[13]。由此考虑，围手术期对脑脊液中血块及产物的及时清除可能会降低SDH的发生，本研究的主要目标也是如此。研究结果提示：高龄、入院低GCS评分、动脉瘤再出血、术后脑室外引流为SDH发生的独立危险因素。
4.1. 高龄
Wilson等[5]的Meta分析中指出在高龄的SAH患者中，SDH的发生率显著增加，其中在60~69岁和70岁及以上的发病率分别为19.5%和30.5%。本研究以65岁为分界线，Logistic回归示高龄(OR = 4.901, 95%Cl: 1.711~14.040)为发生SDH的危险因素。高龄组发病率为26.2% (11/42)，≤65岁组为9.7% (13/134)。目前被广泛接受的解释原因可能是高龄患者有更高的可能患有合并症，肺炎、高血压等会增加SDH的发生。同时，高龄患者对脑缺血及脑室系统损伤的耐受性也较差。从病程方面来讲，脑萎缩、蛛网膜下腔间隙增宽可能使出血更易弥散[14]，增加纤维蛋白网的覆盖面积。脑搏动减弱、既往的功能障碍导致对血块及分解产物清除能力下降也是可能原因。
4.2. 再出血
本研究提示：合并动脉瘤再次破裂出血的病人有更高的SDH发生率(OR = 11.978, 2.473~58.012)。既往研究[5]考虑可能与再出血对首次出血已造成的蛛网膜纤维化、脑脊液回流受阻加重有关。也可能与再次出血SAH更加弥散、神经系统功能受损、更低的入院GCS评分有关。
4.3. 入院低GCS评分
入院时临床情况较差(低GCS评分、高H&H分级)的病人有着更高的SDH发生率。更为显著的神经功能缺损可能与急性脑积水、其他并发症的发生相关，从而导致SDH的发生。本研究受限于样本量，同时考虑到高H&H分级、高改良Fisher分级与低GCS评分的较高相关性，logistic回归仅纳入低GCS评分(3~8分)，(OR = 27.695, 3.112~246.486)，OR值较既往研究较高，可能与未纳入其他可能存在共线性的因素有关。
4.4. 脑脊液引流方式
脑脊液引流是aSAH患者围手术期管理的重要一环。普遍接受的观点是行脑脊液引流可能会降低SDH的发生率，其可能通过早期清除脑室内血块及分解产物，降低脑脊液蛋白水平从而减轻纤维蛋白网的形成。本研究中将腰大池引流及脑室外引流量均控制在150~250 ml/d，根据病情变化及压力适当调整[15]。已有研究证实，在术后不同时间段脑室外引流组的脑脊液蛋白、红细胞、炎性因子等均低于其他引流方式组[8]，持续脑脊液引流可降低SDH风险。但本研究结果显示：术中行脑室外引流组发生SDH的概率显著高于行1~2次腰椎穿刺(OR = 6.098, P < 0.05)及无脑脊液引流组，与既往研究不符。结合资料分析，本研究行脑室外引流组共28人，其中高龄患者8人，合并高血压13人，合并脑室内出血12人，高Hunt&Hess评分13人，高改良Fisher分级18人。本次研究中脑室外引流大多为动脉瘤夹闭术中同时行paine氏点穿刺后留置脑室外引流，施行患者合并SDH危险因素者比例较高，且未纳入行血管内介入治疗病例，与既往研究对治疗方式的选择有所不同。术中是否行脑室外引流多基于临床及术中情况综合考虑，其中以高改良Fisher分级与脑室外引流相关性最高。本结论仍有待扩大样本量的更高级别证据证实。
另外，本研究对不同脑脊液引流方式发生SDH概率进行了分析：未行脑脊液引流组(8/74, 10.8%)，术后14天内行1~2次腰椎穿刺组(3/45, 6.7%)，行多次腰穿或行腰大池引流组(5/29, 17.2%)，脑室外引流组(8/28, 28.6%)。术后14天未行脑脊液引流发生SDH率较行1~2次腰椎穿刺术组更高(OR = 1.26, P = 0.761)，但尚不具备统计学意义。临床中aSAH术后未行脑脊液引流原因众多，如家属拒绝、早期遇血泡样动脉瘤未直接夹闭等。本研究未提示术后常规行脑脊液引流对SDH的发生有保护作用，但同时考虑到腰椎穿刺可减轻SAH对患者刺激及术后反应方面，建议术后适当行腰椎穿刺释放血性脑脊液仍具备一定现实意义。同时也可能与术中轻柔显微操作减少出血、已充分游离蛛网膜间隙清除陈旧血块有关。结合本中心经验，对高H&H分级或入院低GCS患者予以适当术后脑脊液引流，可取得满意疗效。考虑本研究受样本量限制，仍待后续更高级别证据证实。
4.5. 随访与预后
本研究发现SDH组预后差于无SDH组(P < 0.05)，考虑可能与SDH对神经系统的部分不可逆损害及发生SDH患者可能伴发其他预后不良影响因素有关[16]。同时，脑室外引流也是预后不良的影响因素(P < 0.05)，行脑室外引流共24人，预后不良10人，其中GOS 1分6人，GOS 3分4人。可能也与伴发其他预后不良影响因素有关。本研究同时对行动脉瘤夹闭手术后行SDH分流术手术间隔进行了研究，24名SDH行分流患者，术后13周，22人已出现SDH并行分流手术治疗，仅有1人于术后6月后(674天)行脑室腹腔分流术，该患者因长期卧床延误了治疗。aSAH术后90%以上SDH患者于术后3月内即出现相关症状及影像学特征，考虑aSAH后SDH可能与急性期血块及其分解产物阻塞以及亚急性期纤维蛋白网形成阻碍脑脊液循环有关，与既往研究相符。提示aSAH术后仍应注重定期随访，尤其是术后3月内随访，及时发现可能的SDH患者、尽早纠正相关神经功能障碍，可能与较好预后相关。
综上所述，高龄、入院低GCS评分、动脉瘤再出血、术后脑室外引流为SDH发生的独立危险因素。术后3月内随访是及时发现aSAH术后SDH的重要因素。本研究数据表明，术后行1~2次腰椎穿刺术可能在减少SDH方面使患者获益，但尚不具备统计学差异，考虑可能与本研究样本量较少有关。待更大样本量、更高级别证据证实。
基金项目
国家自然科学基金(81870914)。
声 明
本研究参与研究者均已获取知情同意，相关权力和利益得到充分保护，符合医学伦理委员会要求。
NOTES
*通讯作者。